由羧酸酰胺、羧酸二酰胺、二肽、三肽、多肽或肽酰胺制备胺的催化加氢的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备胺的方法，其包括下述步骤：a.使(i)通式(I)的羧酸酰胺、或(ii)通式(II)的羧酸二酰胺、或(iii)二肽、三肽或多肽、或(iv)具有羧基端酰胺官能团的肽酰胺与烷化剂反应，b.基于羧酸酰胺、羧酸二酰胺、二肽、三肽或多肽或肽酰胺，以1:10至1:100000的摩尔比，将加氢催化剂添加至反应混合物，c.使所述反应混合物与氢气的反应，其中建立0.1巴至200巴的氢压力，和其中建立0℃至250℃范围内的温度。
【专利说明】由錢酸醜胺、錢酸二醜胺、二化、H化、多化或化醜胺制备胺的 催化加氨
[0001] 本发明设及一种胺的制备方法，其包括下述步骤:a. (i)通式（I)的簇酸酷胺、或 (ii)通式（II)的簇酸二酷胺、或（iii)二肤、=肤或多肤、或（iv)具有簇基端酷胺官能团的 肤酷胺与烧化剂的反应，b.基于簇酸酷胺、簇酸二酷胺、二肤、=肤或多肤或肤酷胺，Wl: 10 至1:100 000的摩尔比，将加氨催化剂添加至所述反应混合物，C.所述反应混合物与氨气的 反应，其中建立0.1己至200己的氨压力，和其中建立(TC至250°C范围内的溫度。
[0002] 簇酸酷胺的还原是用于制备胺的最重要的方法之一。该典型方法基于通过复合氨 化物的还原，尽管需要化学计量的氨化物且选择性较低。用氨气的催化还原的研发至今仍 然是最大的挑战之一。运种氨化在文献中是已知的，尽管为了获得可使用的产率，大量 (15mol%和更多）催化剂、超高压和200°CW上的溫度是必须的（S.Nishimura,化IKlbook Of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis 2001，第406-411页， Wiley，N. Y.)。最近已经报道，在120-160°C下，通过双金属Pd-Re催化剂将叔和仲簇酸酷胺 氨化W得到胺(M. Stein,B.Breit ,Angew.Chem. 2013,125,2287-2290)。然而，尽管稍微溫和 的条件，但几乎不能容忍官能团，甚至締属的双键和芳族环也被完全氨化。
[0003] 因此，本发明的目的提供一种借助于氨气的簇酸酷胺催化加氨的改进方法，其没 有至今使用的直接加氨的缺点。相反地，应注意溫和的反应条件和对非常广泛种类的官能 团的大容忍。
[0004] 令人惊讶地，现在已经发现，可W在常规加氨催化剂存在下，在非常溫和条件下， 将0-烷基化簇酸酷胺氨化为胺。可W在非常溫和条件下，用烧化剂"原位"容易地且选择性 地将所述簇酸酷胺0-烷基化，随后可W将酷胺最终选择性地氨化为胺。在此，容忍非常广泛 种类的官能团；尤其是，保留腊基团、簇基和麟基团(phosphone)。
[0005] 所述技术目的是通过包括下述步骤的制备胺的方法来实现的：
[0006] a)下述或iv与烧化剂的反应；
[0007] i.通式(I)的簇酸酷胺
[0008：
[0009]其中，R选自由H、（C1-C24)-烷基、（C3-C20)-环烷基、（C2-C13)-杂环烷基、（Cs-Cm)-芳 基、（C3-C13)-杂芳基和下述氨基酸的酸基组成的组，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬 酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉氨酸;和 [00 10] R哺R2彼此独立地选自由H、（Ci-C24)-烷基、（C3-C8)-环烷基、（C2-C7)-杂环烷基、 (C6-C14)-芳基或(C3-C13)-杂芳基组成的组，其中基团R与Ri、R与护^及1?1与R 2彼此独立地形 成饱和或单不饱和或多不饱和的（C2-C18)-亚烷基或(C2-C18)-杂亚烷基桥，W致形成总计具 有3-20个环原子的脂族或芳族环，
[0011]或
[0012] ii.通式(II)的簇酸二酷胺
[0013]
[0014] 其中，R"'选自
由二价(C广C24)-烷基、二价(C3-C20)-环烷基、二价(C2-C13)-杂环烧 基、二价(C6-C14)-芳基、二价(C3-C13 )-杂芳基组成的组;和
[001引 R/和R"彼此独立地选自由H、（Ci-C24)-烷基、（C1-C24)-杂烷基、（C3-C8)-环烷基、 (C2-C7)-杂环烷基、（C6-C14)-芳基或(C3-C13)-杂芳基组成的组，其中基团R/与R"可W-起形 成饱和或单不饱和或多不饱和的（C2-C18)-亚烷基或(C2-C18)-杂亚烷基桥，W致形成总计具 有3-20个环原子的脂族或芳族环，或
[0016] iii.二肤、S肤或多肤，或
[0017] iv.具有簇基端酷胺官能团的肤酷胺；
[0018] b)将加氨催化剂添加至所述反应混合物，其中加氨催化剂与簇酸酷胺或簇酸二酷 胺或二肤、=肤或多肤或肤酷胺的摩尔比为1:10至1:100000，
[0019] C)所述反应混合物与氨气的反应，其中建立0.1己至200己的氨压力，和其中建立0 。(:至250°C范围内的溫度。
[0020] 在本发明的情况下，术语"胺"是指具有下述结构单元< 向所有化合 物，所述化合物具有何种其它官能团是不重要的。特别是，"胺"应理解为表示由酷胺官能团 加氨形成的反应产物：
[0021
[0022] 在本发明的情况下，术语"簇酸酷胺"是指通式(I)的化合物
[0023] 巧
[0024] 其中，R选自由H、（C广C24)-烷基、（C3-C20)-环烷基、（C2-C13)-杂环烷基、（Cs-Cm)-芳 基、（C3-C13)-杂芳基和下述氨基酸的酸基组成的组，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬 酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉氨酸;和
[002引 R哺R2彼此独立地选自由H、（Ci-C24)-烷基、（C3-C8)-环烷基、（C2-C7)-杂环烷基、 (C6-C14)-芳基或(C3-C13)-杂芳基组成的组，其中基团R与Ri、R与护^及1?1与R2彼此独立地形 成饱和或单不饱和或多不饱和的（C2-C18)-亚烷基或(C2-C18)-杂亚烷基桥，W致形成总计具 有3-20个环原子的脂族或芳族环。
[0026] R优选选自由H、（Ci-C24)-烷基、苯基和下述氨基酸的酸基组成的组，所述氨基酸选 自丙氨酸、精氨酸、天冬酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮 氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉氨酸； R特别优选选自H、甲基、乙基、正丙基、正下基、异下基、正戊基、正己基、环己基、正庚基、正 辛基、苯基、化晚基、糞基、-C2H4PO (OE t) 2、-C姐16-CH=C出、-COOE t、N-Bo C-氨甲基、N-Bo C-1 -氨乙基、N-Boc-I-氨基-2-甲基丙基、N-Boc-I-氨基-3-甲基下基、N-Boc-I-氨基-3-甲基硫 基丙基、N-Boc-I-氨基-2-苯乙基和N-Boc-化咯烷基。
[0027] Ri和R2优选选自由氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、正戊基、正己 基、正庚基、正辛基和苯基组成的组。
[00%]优选在基团R和Ri或Ri和R2之间形成环，其中所述环优选是脂族的且具有亚烷基丙 二-1,3-基、下二-1,4-基、戊二-1,5-基或己二-1,6-基，W致所述环总计含有4、5、6、7或8个 环原子。优选形成的环为化咯烧、赃晚、吗嘟、赃嗦、高赃晚和高赃嗦W及它们的衍生物。
[0029] 优选的簇酸酷胺可见于表1中。
[0030] 表1:优选的媛酸醜胺
[0031]
[0039]
[0040] 在本发明的情况下，术语"簇酸二酷胺"是指通式(II)的化合物，
[0041] 抑，
[0042] 其中，R"'选自由二价（C1-C24)-烷基、二价（C3-C20 )-环烷基、二价（C2-C13 )-杂环烧 基、二价(C6-C14)-芳基或二价(C3-C13)-杂芳基组成的组;和
[0043] R'和R"彼此独立地选自由H、（C广C24)-烷基、（C广C24)-杂烷基、（C3-C8)-环烷基、 (C2-C?)-杂环烷基、（Cs-Cm)-芳基或(C3-C13)-杂芳基组成的组，其中基团R/与R"可W-起形 成饱和或单不饱和或多不饱和的（C2-C18)-亚烷基或(C2-C18)-杂亚烷基桥，W致形成总计具 有3-20个环原子的脂族或芳族环。
[0044] R" M尤选选自二价(C广C24)-烷基，优选由亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚下基、正 亚戊基和正亚己基组成的组。
[0045] R/和R"优选独立地选自由氨、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、正戊 基、正己基、正庚基、正辛基、下二-1,4-基、戊二-1,5-基、己二-1,6-基和苯基组成的组。
[0046] 基团R/与R"之间的环优选是脂族的，且具有总计5、6或7个环原子。优选形成的环 为化咯烧、赃晚、吗嘟、赃嗦、高赃晚和高赃嗦W及它们的衍生物。
[0047] 优选的簇酸二酷胺为N，N，N/，沪-四甲基下二酸二酷胺、N，N，N/，沪-四甲基己二酸 二酷胺、N，N，N/，沪-四甲基辛二酸二酷胺、N，N，N/，沪-四甲基对苯二甲酸二酷胺和肌氨酸 酢。
[004引在本发明的情况下，术语"二肤、立肤或多肤"是指含有氨基酸之间肤键的化合物。
[0049] 本文中的二肤是指两个氨基酸ASi-AS2之间的化合物，S肤是指S个氨基酸ASi-AS2-AS 3之间的化合物，和多肤是指4至大于100个氨基酸之间的化合物。所述氨基酸AS\AS2 和AS3可W在各情况下彼此独立地选自由丙氨酸、精氨酸、天冬酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、 谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、 丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉氨酸组成的组，其中包括〇-和心对映异构体。在氨基酸 缩合过程中，一个氨基酸的簇基正式与另一个氨基酸的氨基反应，脱水，得到酷胺基团-C (=〇)-NH，新连接的幾基的碳与氮原子之间的酷胺键称为肤键。
[0050] 肤的一端上的自由氨基称为N末端，另一端的自由簇基称为C末端或簇基末端。所 述簇基末端优选是烧化的或甲娃烷基化的，优选用甲基或乙基、Me0CH2-、四氨化喃基 (THP)、曲 C0CH2-、t-Bu、締丙基、苯甲基（811)、口112邸-烧化或用16351-或1-8碰6251-巧8015) 甲娃烷基化;所述N末端优选具有保护基，其中所述保护基优选选自下述由BocXbzJmoc和 Al Ioc组成的组，其中Boc =叔下氧幾基，Cbz =节氧幾基Jmoc =巧基亚甲基氧幾基，Al Ioc =締丙基氧幾基。
[0化1] 二肤的实例可见于表2中。 蠻
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[0053]在本发明的情况下，术语"具有簇基端酷胺官能团的肤酷胺"是指在簇基末端具有 酷胺官能团-NRiR2的二肤、；肤或多肤，其中R哺R2彼此独立地选自H、（C广C24)-烷基、（C3- Cs)-环烷基、（C2-C7)-杂环烷基、（C6-Cl4)-芳基和(C3-Cl3 )-杂芳基。
[0054] (Ci-Cn)-烷基理解为表示具有1至n个碳原子的直链或枝化烷基。在枝化烷基的情 况下，支链可出现在任何期望的碳原子上。
[0055] 优选的（&-Cn)-烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、正戊 基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基和正十八烷基。所述(Ci-Cn)-烷基可W是取代的或未取代的;其优选是未取代的。
[0056] (Ci-Cn)-杂烷基理解为表示具有1至n个碳原子的直链或枝化烷基，其中1或2个碳 原子被选自N、0、P组的杂原子取代。在枝化杂烷基的情况下，支链可出现在任何期望的碳原 子上。所述(Cl-Cn)-杂烷基可W是取代的或未取代的；其优选是未取代的。
[0057] (C3-Cn)-环烷基是指总计3至n个碳原子的单环、二环或=环的脂族体系，其中每个 环可W是3、4、5、6或7元的。优选的是(C6-C12)-环烷基。特别优选的（C3-U)-环烷基为环丙 基、环下基、环戊基、环己基、环庚基和1-金刚烷基、9-巧基。所述(C3-Cn)-环烷基可W是取代 的或未取代的;其优选是未取代的。
[005引（C2-Cn)-杂环烷基是指总计2至n个碳原子的单环、二环或=环的脂族体系，其中每 个环可W是3、4、5、6或7元的，其中选自N、0和S组的杂原子的数量为1或2,且所述杂原子相 同或不同。优选的杂环烷基为2-四氨巧喃基、3-四氨巧喃基、1--化咯烷基、2-化咯烷基、3-化咯烷基、1-赃晚基、2-赃晚基、3-赃晚基、4-赃晚基、1-赃嗦基、2-赃嗦基、1-吗嘟基、2-吗 嘟基、3-吗嘟基、四氨化喃基-2、四氨化喃基-3、2,3-二氨苯并嚷吩基-2和2,3-二氨苯并嚷 吩基-3。所述(C2-Cn)-杂环烷基可W是取代的或未取代的;其优选是未取代的。
[0059] (Cs-Cn)-芳基是指具有6至n个碳原子的单环、二环和=环的芳族体系，其中每个环 在各情况下可W是5、6和7元的。优选的(Cs-Cn)-芳基为苯基、糞基、蔥基、菲基、联苯基。所述 (Cs-Cn)-芳基可W是取代的或未取代的；其优选是未取代的。
[0060] (C3-Cn)-杂芳基是指总计3至n个碳原子的单环、二环或=环的芳族体系，其中每个 环在各情况下可W是5、6或7元的，其中选自N、0和S组的杂原子的数量为1或2,且所述杂原 子相同或不同。优选的（C2-Cn)-杂芳基为2-巧喃基、3-巧喃基、2-化咯基、3-化咯基、2-咪挫 基、4-咪挫基、5-咪挫基、2-嚷吩基、3-嚷吩基、2-化晚基、3-化晚基、4-化晚基、2-吗I噪基、3-吗I噪基、4-吗I噪基、5-吗I噪基、6-吗I噪基、7-吗I噪基、3-化挫基、4-化挫基、5-化挫基、2-喀晚 基、4-喀晚基、5-喀晚基、6-喀晚基、叮晚基、哇嘟基、菲晚基、苯并嚷吩基。所述(C3-Cn)-杂芳 基可W是取代的或未取代的;其优选是未取代的。
[0061] 取代基选自由面素如F、Cl、Br、I和含杂原子的官能团组成的组，所述含杂原子的 官能团含有选自由N、0、P、S或Si组成的组的一个或多个原子，其中单取代和多取代是可能 的。含杂原子的官能团的实例为幾基、簇基、横酸醋基、麟酸醋基、径基、氨基、锭基，如
[0062] -OH，
[0063] -(打-Cs)-烷氧基，
[0064] -COOH，
[0065] -畑（{打-〔8}-酷基），
[0066] -畑（{:打-Cs}-酷氧基），
[0067] -N((打-C20)-烷基）（{:打-Cs}-酷基），
[006引-N( {C6-Cm}-芳基）（{:打-Cs}-酷基），
[0069] -N( {C6-Cm}-芳烷基）（{:打-Cs}-酷基），
[0070] -的{打-〔8}-酷基）2，
[0071] -畑3%
[0072] -畑（{打-〔2〇}-烷基）2%
[0073] -畑（似-〔14}-芳基）2%
[0074] -畑（似-〔14}-芳烷基）2%
[0075] -畑（{C广C20}-烷基）（{C6-C14}-芳基)+，
[0076] -N( {C6-Cm}-芳基）（{:打-C2〇}-烷基）％
[0077] -N( {C6-Cm}-芳基）2(促-C2〇}-烷基）％
[007引-O-(X=O)-O-IC广C20}-烷基，
[0079] -〇-c( =〇)-〇-{ C6-Cm}-芳基，
[0080] -0-C( =0)-0-{ Cs-Cm}-芳烷基，
[0081 ] -NH-(X=O)-O-{:打-C2〇}-烷基，
[0082] -NH-C( =0)-0-{ C6-Cm}-芳基，
[0083] -NH-C ( = 0) -0- {C6-C14}-芳烷基，
[0084] -O-(X=O)-NH-{:打-C2〇}-烷基，
[0085] -0-C(=0)-NH-{C6-Cm}-芳基，
[00 化]-O-C ( = 0) -NH- {C6-C14}-芳烷基，
[0087] -CN，
[008引-502-0-{打-〔20}-烷基，
[0089] -S〇2-〇-{ Cs-Cm }-芳基，
[0090] -s〇2-〇-{C6-Ci4}-芳烷基，
[0091] -5〇2-{打-〔2〇}-烷基，
[0092] -s〇2-{C6-Cm}-芳基，
[0093] -s〇2-{C6-Ci4}-芳烷基，
[0094] -s〇-{&-C2〇}-烷基，
[0095] -S0-{C6-Ci4}-芳基，
[0096] -s〇-{C6-Ci4}-芳烷基，
[0097] -51({打-〔2〇}-烷基）3，
[009引-51(似-〔14}-芳基）3，
[0099] -Si ({ Cs-Cm}-芳基）（{:打-C20}-烷基）2，
[0100] -Si( {C6-Cm}-芳基）2(促-C2〇}-烷基），
[0101] - {:打-C2〇}-全氣烷基，
[0102] 斗〇(〇-{打-〔2〇}-烷基）2，
[0103] 斗〇(〇-|〇6-打4}-芳基）2，
[01 04] -PO ( 0- {打-〔2〇 }-烷基）（0- { C6-C14}-芳基），
[0105] 斗〇({打-〔2〇}-烷基）2，
[0106] 斗〇(似-打4}-芳基）2，
[0107] -p〇( {打-〔2〇}-烷基）（{C6-C14}-芳基）。
[0108] 在本发明的情况下，（Ci-Cn)-烷氧基定义为具有I至n个碳原子的直链或枝化(Ci-Cn)-烷基，条件是其通过氧原子键合至具有该基团的分子。
[0109] 在本发明的情况下，（Ci-Cn)-酷基定义为总计具有1至n个碳原子的具有通式结构 R-(C = O)-的基团，其中R选自由H、（C广Cn-O-烷基、（C广Cn-O-締基、（Cs-Cn-I)-芳基、（C6-Cn-I)-杂芳基和(C2-Cn-1)-烘基组成的组。
[0110] 在本发明的情况下，（Ci-Cn)-酷氧基定义为总计具有1至n个碳原子的具有通式结 构R' - ( C = 0 ) 0-的基团，其中R'选自由H、（ C广Cn-I )-烷基、（C广Cn-I )-締基、（Cs-Cn-I )-芳基、 (Cs-Cn-I)-杂芳基和(C2-Cn-1)-烘基组成的组。
[0111] 在本发明的情况下，（C2-U)-締基定义为具有2至n个碳原子的直链或枝化（C2-Cn)-烷基，条件是其具有C-C双键。
[0112] 在本发明的情况下，（C2-U)-烘基定义为具有2至n个碳原子的直链或枝化（C2-Cn)-烷基，条件是其具有C-CS键。
[0113] 在本发明的情况下，（Cs-Cn)-芳烷基是指同时含有烷基和芳基且总计具有6至n个 碳原子的基团。所述芳烷基可通过任一个其碳原子键合至具有该基团的分子。（Cs-Cn)-芳烧 基也可被至少一个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由面素、（Ci-Cs)-烷基、 (C广Cs)-烷氧基、-畑2、-NO、-N02、NH (C广Cs)-烷基、-N ((C广Cs)-烷基）2、-OH、-C 的、-CnF2n+i (其 中n为2至5的整数），NH(Ci-Cs)-酷基、-N((打-Cs)-酷基）2、（Ci-Cs)-酷基、（C广Cs)-酷氧基、-S〇2- (C 广Cs)-烷基、-S〇2- ( Cs-Cm )-芳基、-SO-(打-Cs)-烷基、-SO- ( Cs-Cm )-芳基、-PO (O- {Cl-C20}-烷基）2、-PO(0- {Cs-Cu}-芳基）2、-PO (0- {C广C20}-烷基）（0- {Cs-Cu}-芳基）、-PO ({&-C20}-烷基)2、-PO ({C6-C14}-芳基)2、-PO (促-C20}-烷基）（{C6-C14}-芳基）组成的组。
[0114] 可使用的烧化剂是本领域技术人员预期用于该目的的所有化合物，优选选自由面 代烧控、横酸的醋、氣横酸的醋、=氣甲烧横酸的醋、氯甲酸的醋、氧鐵盐、二烷基硫酸醋和 重氮甲烧组成的组的烧化剂。选自由（Me3〇)BF4、巧t3〇)BF4、（MeO)2S〇2、化tO)2S〇2、ClCOOEt、 MeI和化I组成的组的烧化剂在本文是特别优选的。
[0115] 本领域技术人员可自由地选择烧化剂的量。然而，基于待还原的幾基，烧化剂优选 Wl :1至2:1的摩尔比使用。
[0116] 作为加氨催化剂，可W选择本领域技术人员预期用于该目的的所有加氨催化剂。 优选使用含有至少一种活性金属的那些加氨催化剂。优选活性金属为元素周期表的VII B 族和/或VIII B族之一，优选贵金属和Ni，特别优选Ru、化、PcUPt、Re和Ni。所述金属可(a)作 为其本身或作为氧化物形式或(b)作为金属络合物存在于所述加氨催化剂中。
[0117] 在(a)情况下，所述金属或金属氧化物可施加至载体或W颗粒形式使用。载体材料 没有限制，使用通常常规的载体如氧化侣、二氧化娃、氧化侣、氧化铁、氧化儀、二氧化错、碳 或加氨领域的本领域技术人员已知的类似载体。基于催化剂的总重量，选择载体上的金属 或金属氧化物的含量在1重量％到25重量％。优选选择载体上的金属或金属氧化物的含量 为1至5重量％。
[0118] 此类加氨催化剂的实例为 Pt/C、Pd/C、化/C、Ru/C、Pd/CaC〇3、Pd/Al2〇3、Ru/Al2〇3、 化/Al 2O3、Pd/Re/C、Pt/Re/C、Ru〇2。
[0119] 在(b)的情况下，所述金属也可W W金属络合物形式用作加氨催化剂。其实例为金 属化、Ir或Ru的金属络合物，例如威尔金森催化剂ClRh(P化3)3或[(化Pb)化(cod) ]BF4、[ Ir (PCy3(C 出日 N)(cod)]PF6、[Cl2Ru(PI?3)3巧P[(dppb)Ru(甲基丙締基）2]。
[0120] 优选地，所述加氨催化剂选自由 Pd/C、Pd/Al2〇3、Pd/CaC〇3、Pt/C、Ru/Al2〇3、Pd/Re/ C、Pt/Re/C和[(dppb)I?h(cod)化&组成的组。所述加氨催化剂特别优选选自由5%Pd/C、5% Pd/Al203、5%Pd/CaC03、5%Pt/C、5%Ru/Al203和[(dppb)化(cod)化F4组成的组。加氨催化剂 的数量可由本领域技术人员自由地选择，其中加氨催化剂与簇酸酷胺或簇酸二酷胺或二 肤、=肤或多肤或肤酷胺的摩尔比为1:10至1:100 000。进一步优选的是1:20至1:10000,特 别优选的是1:50至1:2000。
[0121] 原则上，本领域技术人员自由地选择其想要在根据本发明的方法中使用的溶剂。 由于原材料经常是液体形式，在运点上，无需使用溶剂也是可W的。然而，如果期望在根据 本发明的方法中使用溶剂，有利的是使用相应容易溶解所使用的反应组分和否则经证明对 根据本发明的反应呈惰性的那些溶剂。实例包括极性或非极性的溶剂，其中特别是控、氯化 控、酸、醋和醇。在此优选烧控、面代烧控、一元醇和多元醇、环状和非环的酸、和醋。
[01剖优选的溶剂为选自由己烧、庚烧、辛烧、二甲基二醇酸(DMGE)、1，4-二嗯烧、甲基叔 下基酸(MTBE )、四氨巧喃(THF)、乙酸乙醋、醋酸异丙醋、二下酸、碳酸二甲醋、碳酸二乙醋、 碳酸二丙醋、甲醇、乙醇、异丙醇、下醇、乙二醇、二氯甲烧和1,2-二氯乙烧组成的组的那些。 特别优选甲醇和乙醇。
[0123] 建立0.1己至200己、优选0.1己至100己和特别优选0.1己至60己的反应的氨压力。
[0124] 反应过程中建立的溫度可由本领域技术人员确定，且通常为(TC至250°C的范围 内。溫度应足够高，W使设想的反应在足够快速的时间内进行，但应尽可能低，W使加氨过 程中的副产品范围可保持尽可能低。优选建立(TC至120°C范围内的溫度。特别优选建立10 °C至100°C范围内的溫度，非常特别优选建立20°C至50°C范围内的溫度。
[0125] 加氨过程中优选的反应条件可见于表3中。
[01
^ ~O呈叫 To三~ i ~^~ a a ~i-pol~I 爸-3 ^ 公受诗 T-OSU S 3 3 PONI-PO 受-1.0 ^ 000?: 3。I S ^ 3 Pon-Po 09-3 ^ 000诗 S2 ^ ^ ^ ao 巧-Po 受二?0 ^ 養0从：1|资S (登I 3 ^ Psz-Po 09-3^ 00貧：Ss ^ ^ H Pos-Ps 琴1.03 蠢诗 lv?l 5 3 3 Ps-Ps~~養 I-S ^ 含 0。巧T-OS: I S 3 POOI-PS 含三.0 Pl 塞持3S:I 5 Pl 3 。。琴POI~' 0田三'0 遲 80诗Tlo岩 惦游 S剪 密 互 a另一-Po 00:.0 ^ i 种 i:I 5 til 3 Pod-Po OOIIrO Pl 000坤 s: I SS S a 。。0巧 Po~ 養一'3 ^ 000。。i: I S S 3 3?-Po 8 三?0 ^ 005:1-05:1 ^ S 3 。。：Os-Po 內 i-ro ^ 000,。1-0?:1 1 ^ S S3S i-roPl 0琴。35-1 ^ Pl 3 P OOI-P 公 I 養Z-S ^ 000从"1-0。I i S Sl a02-p2 議-S Pl 含0坤3巧 I ^ 3 3 POn-PO 003.。_-_H-01 _I
[0169]
[0170] 本发明的特定实施方式是一种制备胺的方法，其中所述烧化剂选自由面代烧控、 横酸的醋、氣横酸的醋、=氣甲烧横酸的醋、氯甲酸的醋、氧鐵盐、二烷基硫酸醋和重氮甲烧 组成的组。
[0171] 本发明的其他特定实施方式是一种制备胺的方法，其中所述加氨催化剂包含至少 一种活性金属。
[0172] 本发明的其他特定实施方式是一种制备胺的方法，其中所述活性金属为元素周期 表的第VII站矣和/或第VIII B族的金属。
[0173] 本发明的其他特定实施方式是一种制备胺的方法，其中，在步骤a之后，将碱添加 至反应混合物和其中选择1:1至1:3的碱与烧化剂的摩尔比。
[0174] 原则上，本领域技术人员自由地选择适合的碱性化合物。然而，优选使用经济有效 的无机或有机碱。
[0175] 所述碱可选自由下述组成的组（1):碱金属或碱±金属的碳酸盐、碳酸氨盐、憐酸 盐、憐酸一氨盐或憐酸二氨盐或醇盐；
[0176] 含氮的有机分子，例如选自由S乙胺、S正下胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧、1， 8-二氮杂双环[5.4.0]^碳-7-締、N，N-二甲基甘氨酸乙醋、化晚、四甲基脈、N，N，N/，沪-四甲基乙烧-1,2-二胺、六亚甲基四胺组成的组的那些；
[0177] 和负载在低聚物和聚合物上的胺，W及它们的衍生物。
[0178] 优选在相转移催化剂(PTC)存在下使用固体碱。相转移催化剂的实例为下述化合 物：
[0179] 二甲基(二(C14-C18)烷基)氯化锭，
[0180] 甲基S (Cs-Cio)烷基氯化锭，
[0181 ]苄基二甲基硬脂基氯化锭，
[0182] 二甲基(Cl2-Cl6)-烷基苄基氯化锭，
[0183] 二硬脂基二甲基氯化锭
[0184] (挪油烷基)双(2-径乙基，乙氧基化）甲基氯化锭（=PEG-2-挪油基甲基氯化锭）， [01化]十六烷基(2-径乙基)二甲基憐酸二氨锭，
[01化]二己基十四烷基氯化憐鐵，
[0187] S己基十四烷基憐鐵双(2,4,4-S甲基戊基)亚麟酸盐，
[018引 N，N-二(2-牛油酷胺基乙基)-N- (2-径乙基)-N-甲基甲基硫酸锭，
[0189] 二(油締基-簇乙基巧圣乙基甲基甲基硫酸锭，
[0190] 二(栋桐基-簇乙基)径乙基甲基甲基硫酸锭，
[0191] 双(大豆基-酷胺乙基)聚乙氧基甲基甲基硫酸锭，
[0192] 1-甲基-2-去甲牛油基(nortallow)-3-牛油-酷胺乙基-咪挫嘟鐵甲基硫酸盐，
[0193] 1-乙基-3-十屯締基咪挫嘟鐵甲基硫酸盐，
[0194] 1-甲基-2-降油締基(noroleyl)-3-油締基烷基酷胺乙基咪挫嘟鐵甲基硫酸盐。
[0195] 优选选自由拉？〇4、拉册〇4、Ca2C〇3、K2CO3、化2C〇3、NaOEt、化OMe、肥t3和化晚组成的组 (2)的那些碱，其中运些碱优选在相转移催化剂存在下使用。
[0196] 本领域技术人员可自由地选择碱的用量，其中1:1至1:3的碱与烧化剂的摩尔比是 优选的。特别优选1:1的摩尔比。
[0197] 本发明的特定实施方式是一种制备胺的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
[0198] 本发明的特定实施方式是一种制备胺的方法，其中所述溶剂选自由控、氯代控、 酸、醋和醇组成的组。
[0199] 本发明的其他特定实施方式是一种制备胺的方法，其中所述反应在没有溶剂的情 况下进行。
[0200] 本发明的其他特定实施方式是一种制备胺的方法，其中所述反应在没有溶剂的情 况下进行。
[0201] 在不存在水的情况下实施是有利的。因此，本发明进一步提供一种方法，其中使用 无水的簇酸酷胺或簇酸二酷胺或二肤、=肤或多肤或肤酷胺和无水的烧化剂W及任选存在 的无水溶剂。
[0202] 本发明进一步提供可通过包括下述步骤的方法获得的胺：
[0203] a.下述或iv与烧化剂的反应
[0204] i.通式(I)的簇酸酷胺
[0205]
[0206] 具甲，时&目田H、（C广C24)-烷基、（C3-C20)-环烷基、（C2-C13)-杂环烷基、（Cs-Cm)-芳 基、（C3-C13)-杂芳基和下述氨基酸的酸基组成的组，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬 酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉氨酸;和
[0207] R哺R2彼此独立地选自由H、（Ci-C24)-烷基、（C3-C8)-环烷基、（C2-C7)-杂环烷基、 (C6-C14)-芳基或(C3-C13)-杂芳基组成的组，其中基团R与Ri、R与护^及1?1与R2彼此独立地形 成饱和或单不饱和或多不饱和的（C2-C18)-亚烷基或(C2-C18)-杂亚烷基桥，W致形成总计具 有3-20个环原子的脂族或芳族环，或
[020引 ii.通式（II)的餘酸二斬胺
[0209]
[021 0] 其中，R" /选自由二价(C1-C24)-烷基、二价(C3-C20 )-环烷基、二价(C2-C13 )-杂环烧 基、二价(C6-C14)-芳基、二价(C3-C13)-杂芳基组成的组;和
[0別。R/和R"彼此独立地选自由H、（Ci-C24)-烷基、（C1-C24)-杂烷基、（C3-C8)-环烷基、 (C2-C7)-杂环烷基、（Cs-Cm)-芳基或(C3-C13)-杂芳基组成的组，其中基团R/与R"可W-起形 成饱和或单不饱和或多不饱和的（C2-C18)-亚烷基或(C2-C18)-杂亚烷基桥，W致形成总计具 有3-20个环原子的脂族或芳族环，或
[0212] iii.二肤、S肤或多肤，或
[0213] iv.具有簇基端酷胺官能团的肤酷胺
[0214] b.基于簇酸酷胺、簇酸二酷胺、二肤、=肤或多肤或肤酷胺，Wl:10至1:100 000的 摩尔比，将加氨催化剂添加至反应混合物，
[0215] C.所述反应混合物与氨气的反应，其中建立0.1己至200己的氨压力，和其中建立0 。(:至250°C范围内的溫度。
[0216] 特别优选的实施方式是一种包括下述步骤的方法：
[0217] a.下述i与烧化剂的反应
[021引i.通式（I)的簇酸酷胺
[0219]
[0220] 具甲，
K选目田H、（打-〔24)-烷基、（C3-C20)-环烷基、（C2-C13)-杂环烷基、（Cs-Cm)-芳 基、（C3-C13)-杂芳基和下述氨基酸的酸基组成的组，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬 酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酷胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、 蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉氨酸;和
[0扣。R哺R2彼此独立地选自由H、（Ci-C24)-烷基、（C3-C8)-环烷基、（C2-C7)-杂环烷基、 (C6-C14)-芳基或(C3-C13)-杂芳基组成的组，其中基团R与Ri、R与32^及1?1与R2彼此独立地形 成饱和或单不饱和或多不饱和的（C2-C18)-亚烷基或(C2-C18)-杂亚烷基桥，W致形成总计具 有3-20个环原子的脂族或芳族环，
[0222] b.基于所述簇酸酷胺，Wl: 10至1:100 000的摩尔比，将加氨催化剂添加至反应混 合物，
[0223] C.所述反应混合物与氨气的反应，其中建立0.1己至200己的氨压力，和其中建立0 。(:至250°C范围内的溫度。
[0224] 在根据本发明的方法中，所述步骤通常包括将所述簇酸酷胺或簇酸二酷胺或二 肤、=肤或多肤或肤酷胺和烧化剂留在高压蓋中，W-起反应。然后，将一定摩尔比的催化 剂与适合量的溶剂一起混合。然后，用氨气冲洗所述高压蓋若干次，并在适合的压力下将混 合物氨化。在氨压力已经降下之后，将反应混合物滤出，并通过本领域技术人员已知的方法 处理滤液。
[0225] 在根据本发明的方法的一个优选实施方式中，步骤通常包括将所述簇酸酷胺或簇 酸二酷胺或二肤、=肤或多肤或肤酷胺和烧化剂留在高压蓋中，W相互反应。然后，用适合 量的溶剂和碱进行混合。然后，W-定摩尔比添加催化剂，用氨气冲洗高压蓋若干次，并在 适合的压力下将混合物氨化。在氨压力已经降下之后，将反应混合物滤出，并通过本领域技 术人员已知的方法处理滤液。
[0226] 工作实施例
[0227] W下实施例用来说明本发明，而不是将其限制于此。
[0228] 帝渝佑Ih-/I
[0229：
[0Z30] 实施例1:
[0231] 将赃晚酬-2(5g，50mmol)与氯甲酸乙醋(6ml，60mmol)混合，并在50°C下在氣气下 揽拌4小时。然后在真空中进行浓缩，并将残余物吸收在无水乙醇中。在高压蓋中进料5% PtAX0.98g，0.5mo 1 % )，用氣气冲洗，并加入乙醇中的反应溶液。然后，注入40己的氨气，在 25°C下揽拌混合物，并恒定压力，直到氨吸收不再明显（5h)。在与催化剂分离后，在旋转蒸 发器上浓缩滤液，将残余物溶于20ml的水，并用二乙酸洗涂，用2N化OH溶液使水相变成碱 性，并酸化。用K2C03干燥有机相;在酸蒸发掉之后，得到几乎纯净的赃晚。
[0232] 产率可见于表4中。 脚引实施例2:
[0234] 将赃晚酬-2(5g，50mmol)与硫酸二甲醋（51111，5〇111111〇1)混合，并在80°(：下在氣气下 揽拌3小时，然后将产物吸收在IOml无水甲醇中。在高压蓋中进料5%Pt/C(0.98g， 0.5mol%)，用氣气冲洗，并加入甲醇中的反应溶液。然后，注入40己的氨气，在25°C下揽拌 混合物，并恒定压力，直到氨吸收不再明显（5h)。在与催化剂分离后，在旋转蒸发器上浓缩 滤液，将残余物溶于20ml的水，并用二乙酸洗涂，用2N化OH溶液使水相变成碱性，并酸化。 用K2C03干燥有机相;在酸蒸发掉之后，得到几乎纯净的赃晚。
[0235] 产率可见于表4中。 脚引实施例3:
[0237]在排除湿气且在水浴上冷却的情况下，将赃晚酬-2(5g，50mmol)与S乙基氧鐵四 氣棚酸盐（l〇.45g，55mmol)混合。然后，将水浴溫度逐渐加热至40°C，并在该溫度下进行揽 拌1小时。然后，在真空中抽出酸，并将残余物吸收在无水乙醇中。在高压蓋中进料5%Pt/C (0.98g，0.5mo 1 % )，用氣气冲洗，并加入乙醇中的反应混合物。然后，注入40己的氨气，在25 °C下揽拌混合物，并恒定压力，直到氨吸收不再明显(5h)。在与催化剂分离后，在旋转蒸发 器上浓缩滤液，将残余物溶于20ml的水，并用二乙酸洗涂，用2N化0田容液使水相变成碱性， 并酸化。用K2C03干燥有机相;在酸已经蒸发掉之后，得到几乎纯净的赃晚。
[023引产率可见于表4中。
[OZ39] 实施例4:
[0240] 在排除湿气且在水浴上冷却的情况下，将赃晚酬-2(5g，50mmol)与S乙基氧鐵四 氣棚酸盐（l〇.45g，55mmol)混合。然后，将水浴溫度逐渐加热至40°C，并在该溫度下进行揽 拌1小时。然后，在真空中抽出酸，并将残余物吸收在无水乙醇中。在高压蓋中进料5%Pt/C (0.98g，0.5mo 1 % )和K2CO3(6.9g，50mmo 1)，用氣气冲洗，并加入乙醇中的反应混合物。然后， 注入40己的氨气，在25°C下揽拌混合物，并恒定压力，直到氨吸收不再明显（5h)。在用 Celite过滤后，将滤液溶于25ml的2N盐酸，并用二乙酸洗涂，用2N化0田容液使水相变成碱 性，并酸化，用K2C03干燥有机相。在酸蒸发掉之后，得到几乎纯净的赃晚。
[0241] 产率可见于表4中。
[0242] 表4:赃晚酬-2至赃晚的反应。
[02431
12 实施例5: 2 将化咯烧酬-2(4.25g，50mmol)与氯甲酸乙醋(6ml，60mmol)混合，并在50°C下在氣 气下揽拌4小时。然后，将混合物在真空中浓缩，并将残余物吸收在无水乙醇中。在高压蓋中 进料5%Pt/C(0.98g，0.5mol % )，用氣气冲洗，并加入乙醇中的反应溶液。然后，注入40己的 氨气，并在25°C下揽拌混合物且恒定压力24小时。在与催化剂分离后，在旋转蒸发器上浓缩 滤液，将残余物溶于20ml的水，并用二乙酸洗涂，用2N化OH溶液使水相变成碱性，并酸化。 用K2C03干燥有机相;在酸已经蒸发掉之后，得到几乎纯净的化咯烧。产量1.85g(52%)。
[0246] 实施例6-9:
[0247] 将簇酸酷胺（IOmmol)与硫酸二甲醋（1ml，IOmmol)混合，并在80°C下在氣气下揽拌 3小时，然后将产物吸收在5ml无水甲醇中。在高压蓋中装入催化剂（Imol % )和5ml的2M甲醇 钢的甲醇溶液，用氣气冲洗，并加入甲醇中的反应溶液。然后，注入40己的氨气，在25°C下揽 拌混合物，并恒定压力，直到氨吸收不再明显（1-2h)。在用Celite过滤后，将滤液溶于IOml 的2N盐酸，并用二乙酸洗涂，用12ml的2N化細溶液使水相变成碱性，并酸化。用K2CO3干燥组 合的有机相，并与IOml的IM HCl的二乙酸溶液混合。将固体胺盐酸盐滤出，用二乙酸洗涂， 并在真空中干燥。
[0248] 使用的催化剂和产率可见于表5中。
[0249] 表 5
[noKnl
[0巧"实施例10-28:
[0252] 将簇酸酷胺（20mmol)在二氯甲烧（IOml)中的溶液与S乙基氧鐵四氣棚酸盐 (4.18g，22mmol)混合，并(A)在室溫下揽拌过夜，或者(B)在40°C的水浴上在氣气下揽拌3小 时。然后，将混合物在真空中浓缩，并将残余物吸收在20ml的无水乙醇中。在用冰浴冷却的 高压蓋中装入催化剂（Imol%)和IOml的2M甲醇钢的乙醇溶液进料，用氣气冲洗，并加入乙 醇中的反应溶液。然后，注入40己的氨气，在25°C下揽拌混合物，并恒定压力，直到氨吸收不 再明显（1 -1化）。在用Ce 1 i te过滤后，将滤液溶于1 Iml的2N盐酸，并用二乙酸洗涂，用14ml的 2N化0田容液使水相变成碱性，用二乙酸萃取所述胺，并用K2CO3干燥组合的有机相。在真空 中抽出溶剂后，得到几乎纯净的胺。
[0253] 使用的催化剂和产率可见于表6中。
[0巧4] 表6
[095A1
[0257]条件：[A]在室溫下揽拌整夜，[B]在40°C下揽拌化。
[0巧引 实施例29-32: 「rpwl
[0260]将N，N/-四甲基下二酸二酷胺(20mmol)在二氯甲烧(20ml)中的溶液与S乙基氧鐵 四氣棚酸盐(8.36g，44mmol)混合，并在40°C的水浴上在氣气下揽拌3小时。然后，将混合物 在真空中浓缩，并将残余物吸收在50ml的无水乙醇中。在用冰浴冷却的高压蓋中装入催化 剂（Imo 1 % )和20ml的2M甲醇钢的乙醇溶液，用氣气冲洗，并加入乙醇中的反应混合物。然 后，注入40己的氨气，在25°C下揽拌混合物，并恒定压力，直到氨吸收不再明显（1-1化）。在 用Celite过滤后，像实施例10-28-样处理滤液。
[0%1]使用的催化剂和N，N/-四甲基-1,4-下二胺的产率可见于表7中。
[0262]表7:N，N/-四甲基下二酸二酷胺至N，N/-四甲基-1,4-下二胺的转化
[0%3]
[0%6]将N-Boc-Ala-Pr〇-0Me(3. Og，IOmmol)在二氯甲烧（IOml)中的溶液与S乙基氧鐵 四氣棚酸盐(3.80g，20mmol)混合，并在室溫下在氣气下揽拌过夜。然后，将混合物在真空中 浓缩，并将残余物吸收在20ml的无水乙醇中。在高压蓋中装入5%Pt/C(0.78g，2mol%)、S 辛基甲基氯化锭(Aliquat 336，40mg，0.1 mmol)和K2CO3(2.76g，20mmol)，用氣气冲洗，并加 入乙醇中的反应混合物。然后，注入40己的氨气，并在25°C下揽拌混合物且恒定压力16小 时。在用Celite过滤后，将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过柱色谱法（1:1的乙酸乙醋/ 己烧）纯化。得到1.42g(55%)的（2/S，2S)-1-(2-乙氧幾基氨丙基）化咯烧-2-簇酸甲醋 (Rf0.25)〇[0%7] Ih NMR(CDCl3)S5.19(br.s，lH)，3.99-4.07(m，2H)，3.63(s，3H)，3.60(q，J = 6.4， lH)，3.23(dd，J = 8.6，J = 5.1，lH)，3.09(ddd，J = 8.3，J = 8.2，J = 3.9，lH)，2.60(dd，J = 12.4，J = 6.0，lH)，2.50(dd，J=11.7，J = 5.9，lH)，2.47(dt，J = 8.9，J = 7.5，lH)，2.00-2.05(m，lH)，1.81-1.86(m，2H)，1.72-1.78(m，lH)，1.17(t，J = 7.1，3H)，1.13(d，J = 6.6， 3H); 1化5174.80，156.28，66.50，60.38，60.20，54.44，51.69，46.41，29.39，23.83，19.48， 14.64.[0%引实施例34:
[0264]
[02 化]
[0269]
[0270] 将N-Boc-I^e-Pro-OMe(3.87g，IOmmol)在二氯甲烧（IOml)中的溶液与S乙基氧鐵 四氣棚酸盐(3.80g，20mmol)混合，并在室溫下在氣气下揽拌过夜。然后，将混合物在真空中 浓缩，并将残余物吸收在20ml的无水乙醇中。在高压蓋中装入5%Pt/C(0.78g，2mol%)、S 辛基甲基氯化锭(411911曰1 336,4〇111旨，0.11111]1〇1)和1(2〔〇3(2.76旨，2〇1]11]1〇1)，用氣气冲洗，并加 入乙醇中的反应混合物。然后，注入40己的氨气，并在25°C下揽拌混合物且恒定压力16小 时。在用Celite过滤后，将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过柱色谱法（1:1的乙酸乙醋/ 己烧)纯化。得到1.18g(34%)的（2/S，2S)-1-(2-乙氧幾基氨基-3-苯丙基）化咯烧-2-簇酸 甲醋(Rf 0.40)。
[0271] Ih NMR(CDCl3)S7.20(t，J = 7.6,2H)，7.12(t，J = 7.8,3H)，5.46(br.s，lH)，4.07 (dq，J=10.6，J = 7.2，lH)，4.02(dq，J=10.6，J = 7.1，lH)，3.75(br.m，lH)，3.61(s，3H)， 3.18(br.m，lH)，3.07(br.m，lH)，3.03(td，J = 7.9，J = 3.4，lH)，2.58(dd，J=13.5，J = 7.8， lH)，2.52(t，J=11.3，lH)，2.40(dd，J=12.1，J = 3.85，lH)，2.21(b r.m，lH)，1.98-2.04 (m，lH)，1.98-2.04(m，lH)，1.66-1.72(m，2H)，1.18(t，J=7.2,3H);UcSl74.71,156.84， 138.20,129.48,128.29,126.25,65.51,60.54,56.79,53.04,51.81,51.44,39.48,29.21， 23.43,14.69. 脚。实施例35:
[0273
[0274] 在冰浴中冷却的SchIenk容器中，将N-(2-氯基乙基川比咯烧酬-2(6.9g，50mmoI)与 =乙基氧鐵四氣棚酸盐（l〇.45g，55mmol)混合，并在室溫下在氣气下揽拌过夜。将酸相倾析 出，并在真空中除去仍然存在的任何酸。将残余物溶于干燥的二氯甲烧(40ml)，并在-20°C 下，滴加至乙醇钢（不含乙醇)在IOml干燥的二乙酸的悬浮液中。然后，在强烈揽拌下，使混 合物过夜，W升溫至室溫，并在氣气下，从化BF4中过滤出。将滤液浓缩，并溶于IOml干燥的 二氯甲烧。在高压蓋中装入5%Pt/C(390mg，0.2mol%)，用氣气冲洗，并加入二氯甲烧中的 反应溶液。然后，注入40己的氨气，并在25°C下揽拌混合物且恒定压力24小时。在用Celite 过滤后，将滤液溶于40ml的冰冷却的2N盐酸，并用二乙酸洗涂；在冰冷却下，用42ml的2N 化0田容液使水相变成碱性，用二乙酸萃取产物(6x 20ml)，并用K2CO3干燥组合的有机相。在 真空中抽提溶剂后，得到2.6g(44%)几乎纯净的3-(1-化咯烷基)丙腊。
【主权项】
1.制备胺的方法，其包括下述步骤： a. 下述i、ii、iii或iv与烧化剂的反应1. 通式(I)的羧酸酰胺顺u， 其中，R选自由H、（ &-C24)-烷基、（C3-C2Q )-环烷基、（C2-C13 )-杂环烷基、（C6-&4)-芳基、 (C3-C13)-杂芳基和下述氨基酸的酸基组成的组，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰 胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋 氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸;和 R1和R2彼此独立地选自由H、（Q-C24)-烷基、（c3-c 8)-环烷基、（C2-C7)-杂环烷基、（c6-C14)_芳基或(c3-c 13)-杂芳基组成的组，其中基团R与R\R与R2、以及R1与R2彼此独立地形成 饱和或单不饱和或多不饱和的(C2-C18)_亚烷基或(C2-C 18)_杂亚烷基桥，以致形成总计具有 3-20个环原子的脂族或芳族环，或 ii .通式(II)的羧酸二酰胺其中，R〃'选自由二价(&-C24)-烷基、二价(C3-C2〇)-环烷基、二价(C 2-C13)-杂环烷基、二 价(C6-&4)-芳基、二价(C3-C13)-杂芳基组成的组;和 V和R〃彼此独立地选自由Η、（ &-C24 )-烷基、（&-C24)-杂烷基、（C3-C8 )-环烷基、（C2-C7 )-杂环烷基、（C6-CW)-芳基或(c3-c13)-杂芳基组成的组，其中基团f与R〃能够一起形成饱和 或单不饱和或多不饱和的（C2-C18)_亚烷基或(C2-C18)_杂亚烷基桥，以致形成总计具有3-20 个环原子的脂族或芳族环，或 iii. 二肽、三肽或多肽，或 iv. 具有羧基端酰胺官能团的肽酰胺 b. 将加氢催化剂添加至反应混合物，其中加氢催化剂与羧酸酰胺或羧酸二酰胺或二 肽、三肽或多肽或肽酰胺的摩尔比为1:10至1:100 〇〇〇， c. 所述反应混合物与氢气的反应，其中建立0.1巴至200巴的氢压力，和其中建立0 °C至 250 °C范围内的温度。2. 根据权利要求1的方法，其中所述烷化剂选自由卤代烷烃、磺酸的酯、氟磺酸的酯、三 氟甲烷磺酸的酯、氯甲酸的酯、氧鑰盐、二烷基硫酸酯和重氮甲烷组成的组。3. 根据权利要求1或2的方法，其中所述加氢催化剂包含至少一种活性金属。4. 根据权利要求3的方法，其中所述活性金属为元素周期表的第VII B族和/或第VIII B族的金属。5. 根据权利要求1-4之一的方法，其中，在步骤a之后，将碱添加至反应混合物，且其中 选择1:1至1:3的碱与烷化剂的摩尔比。6. 根据权利要求1-5之一的方法，其中，所述反应在溶剂中进行。7. 根据权利要求6的方法，其中所述溶剂选自由烃、氯代烃、醚、酯和醇组成的组。8. 根据权利要求1-5之一的方法，其中，所述反应在没有溶剂的情况下进行。9. 根据权利要求6或7的方法，其中使用无水的羧酸酰胺或羧酸二酰胺或二肽、三肽或 多肽或肽酰胺、无水的烷化剂和无水溶剂。10. 根据权利要求8的方法，其中使用无水的羧酸酰胺或羧酸二酰胺或二肽、三肽或多 肽或肽酰胺和无水的烷化剂。
【文档编号】C07K5/00GK105873884SQ201480072289
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年10月16日
【发明人】R·卡德罗夫
【申请人】赢创德固赛有限公司