C-met蛋白质用于预测抗肝细胞生长因子(“hgf”)抗体在食管癌和胃癌患者中的功效的用途

C-met蛋白质用于预测抗肝细胞生长因子(“hgf”)抗体在食管癌和胃癌患者中的功效的用途
【专利摘要】本发明涉及人Met受体(也称为“c-Met”)用于预测HGF-Met路径抑制剂并且尤其是抗HGF抗体治疗食管癌和胃癌患者的功效的用途。本发明还涉及用于预测抗HGF抗体治疗食管癌和胃癌的效用的方法和试剂盒。
【专利说明】C-MET蛋白质用于预测抗肝细胞生长因子(“HGF”)抗体在食管癌和胃癌患者中的功效的用途
[0001]序列表
[0002]本申请含有经由EFS-Web以ASCII格式提交并且特此以全文引用的方式并入的序列表。在2012年9月7日生成的这种ASCII副本被命名为A-1671.txt并且大小为33,956个字节。
[0003]领域
[0004]本发明涉及人Met受体(也称为“c-Met” )用于预测HGF-Met路径抑制剂并且尤其是抗HGF抗体治疗食管癌和胃癌患者的功效的用途。本发明还涉及用于预测抗HGF抗体治疗食管癌和胃癌的效用的方法和试剂盒。
[0005]背景 [0006]食管癌和胃癌属于全世界最高致命性的癌症类型，每年发病率为约1，500，000例病例。在美国诊断出的胃癌病例的五年相对存活率在过去的30年仅仅从16%提高到24%(Jemal, A, Siegel, R, Ward, E 等，Cancer statistics,2007.CA Cancer J Clin.2007 ；57:43-46),从而突显出对更有效疗法的需要。另外，在西方国家，胃贲门部和胃食管交界腺癌已稳步上升，其与身体质量指数的增加相关(Merry, A, Schouten, L, Goldbohm,A 等，Body mass index, height and risk of adenocarcinoma of the esophagus andgastric cardia:a prospective cohort study.Gut.2007 ;56:1503-1511)。c_Met 过度表达与肿瘤侵入深度、淋巴结转移、阶段和腹膜播散相关联。另外，c-Met过度表达与胃癌患者的存活期缩短相关联(Nakajima，M，Sawada, H，Yamada, Y 等，The prognosticsignificance of amplification and overexpression of c-Met and c_erb B2inhuman gastric carcinomas.Cancer.1999 ；85:1894-1902 ；和 Taniguchi，K，Yonemura，Y， Nojima， N 等，The relation between the growth patterns of gastric carcinomaand the expression of hepatocyte growth factor receptor(c-Met), autocrinemotility factor receptor， and urokinase-type plasminogen activator receptor.Cancer.1998 ;82:2112-2122)。此外，在胃癌诊断中血清肝细胞生长因子(HGF)水平的升高与疾病阶段相关联并且已显示在切除之后下降(Tanka，K，Miki, C，Wakuda, R等，Circulating level of hepatocyte growth factor as a useful marker in patientswith early-stage gastric carcinoma.Scand J Gastroenterol.2004 ；39:754-760 ;和Han，S，Le，J，Kim，W 等，Significant correlation between serum level of hepatocytegrowth factor and progression of gastric carcinoma.World J Surg.1999 ；23:1176-1180 ；以及 Beppu，K，Uchiyama, A，Morisaki，K 等，Elevation of serum hepatocytegrowth factor concentration in patients with gastric cancer is mediated byproduction from tumor tissue.AnticancerRes.2000 ;20:1263-1267)。通过免疫组织化学分析，大多数(80%至 100% )食管腺癌表达 c-Met (Herrera，L，El_Hefnawy，T，Queiroz，P 等，The HGF receptor c-Met is overexpressed in esophageal adenocarcinoma.Neoplasia.2005 ；7:75-84)。在晚期胃癌的早期试验中的化学治疗方案常常包括5-FU、蒽环霉素(anthracycline)和甲氨蝶呤(methotrexate)(例如5-FU、甲氨蝶呤、阿霉素(adriamycin)和甲酰四氢叶酸(Ieucovorin)方案[FAMTX])。在更近期的试验中，顺钼(cisplatin)已与5-FU组合使用。REALl试验展示了表柔比星(epirubicin)、顺钼和5-FU(ECF)治疗相较于 FAMTX 的总存活率(OS)优势(Webb, A, Cunningham, D, Scarffe,J 等，Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versusfluorouraciI, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer.J ClinOncol.1997 ;15:261-267)。一般来说，ECF组合已展示出反应率为40-50%，肿瘤进展时间为约5至7个月并且中位数OS为9至10个月。多烯紫杉醇(docetaxel)与顺钼和5-FU —起使用(DCF)也已显示出治疗晚期胃癌的活性。
[0007]当前治疗实现存活率的适度提高，但仍然需要鉴定新颖且有效的疗法。因此，需要鉴定并临床验证可以用于在开始治疗剂治疗之前评估经诊断患有食管癌和/或胃癌的个体是否将对这种药剂有反应的标志。
[0008]概述
[0009]患者和健康护理专业人员可能面临的一个问题是针对患者适当选择治疗方案，尤其当多种治疗选项可用时，胃癌就是这种情况，包括(但不限于)局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌。本文描述了适用于告知使用抗HGF抗体并且更具体地说是利妥木单抗(ri1tumumab)的适当治疗选项来治疗经诊断患有胃癌的患者的方法和试剂，胃癌包括(但不限于)局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌。本文所描述的方法和试剂用于提供关于患者可能对抗HGF抗体(如利妥木单抗)治疗有反应的指导。在多中心、2期、随机、双盲、安慰剂对照研究中评估利妥木单抗与化学治疗剂表柔比星、顺钼和卡培他滨(capecitabine) ( “ECX”)的组合作为用于胃癌的治疗，胃癌包括(但不限于)局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌(安进研究编号(Amgen Study Number) 20060317或'317研究)。在30周给药时段结束时，与安慰剂加上ECX对照相比，当利妥木单抗与ECX组合施用时总存活率和无进展存活率显示出提高。
[0010]在'317研究中收集患者的档案肿瘤样本并且加以分析以在利妥木单抗治疗之前测定生物标志的水平。将在治疗之前获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中的c-Met蛋白质鉴定为临床反应的独立的预测性生物标志。这些结果指示，测量获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中的c-Met蛋白质水平适用于预测患者对抗HGF抗体治疗的反应。因此，在本发明的一个实施方案中，描述一种预测抗HGF抗体的功效的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的样品中具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比的步骤，其中至少1%百分比的具有c-Met的肿瘤细胞预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。
[0011]另外，本公开提供了使用C-Met蛋白质水平作为预测性生物标志来判定经诊断患有胃癌的患者是否将对抗HGF抗体治疗有反应的方法。因此，在本发明的另一个实施方案中，描述一种预测 罹患胃癌的患者是否将对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的样品中具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比的步骤，其中至少I %百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。
[0012]另外，本公开提供了使用C-Met蛋白质以将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法。因此，在本发明的另一个实施方案中，描述一种将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的样品中存在有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比的步骤，其中至少1%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞预测患有胃癌的患者将对抗HGF抗体治疗有反应。
[0013]在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约5%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约10%的肿瘤细胞中测量C-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约15%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约20%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约25%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约30%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约35%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约40%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些 方面的一些实施方案中，在至少约45%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约50%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约55%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约60%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约65%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约70%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约75%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约80%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约85%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约90%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。
[0014]在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质中测量C-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质和膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，c-Met蛋白质为肿瘤细胞，例如细胞质、膜和其它肿瘤细胞细胞器中c-Met的总量度。
[0015]在本发明的另一个实施方案中，描述一种预测抗HGF抗体的功效的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度的步骤，其中至少I的最大染色强度预测施用抗HGF抗体将在施用时治疗患者的胃癌。
[0016]在本发明的这个方面的另一个实施方案中，描述一种预测罹患胃癌的患者是否将对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度的步骤，其中至少I的最大染色强度预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。
[0017]另外，本公开提供了使用C-Met蛋白质以将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法。因此，本发明的另一个实施方案为一种将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度的步骤，其中至少I的最大染色强度预测患有胃癌的患者将对抗HGF抗体治疗有反应。
[0018]在本发明的这些方面的一些实施方案中，最大染色强度为至少2。在本发明的这些方面的一些实施方案中，最大染色强度为至少3。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质中测量C-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的膜中测量C-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质和膜中测量C-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，C-Met蛋白质为肿瘤细胞，例如细胞质、膜和其它肿瘤细胞细胞器中C-Met的总量度。
[0019]在本发明的另一个实施方案中，描述一种预测抗HGF抗体的功效的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中C-Met蛋白质的H评分的步骤，其中至少I的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。
[0020]在本发明的这个方面的另一个实施方案中，描述一种预测罹患胃癌的患者是否将对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的H评分的步骤，其中大于I的c-Met蛋白质的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。
[0021]另外，本公开提供了使用C-Met蛋白质以将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法。因此，本发明的另一个实施方案为一种将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的H评分的步骤，其中大于I的c-Met蛋白质的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。
[0022]在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约10。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约25。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约50。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约75。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约100。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约125。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约150。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约175。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约200。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约225。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约250。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约275。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约300。
[0023]在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质中测量C-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质和膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，c-Met蛋白质为肿瘤细胞，例如细胞质、膜和其它肿瘤细胞细胞器中c-Met的总量度。
[0024]展现出肿瘤样品中c-Met蛋白质的水平高于规定临限值的患者为抗HGF抗体(如利妥木单抗)治疗的较佳候选者。因此，在另一个方面，本公开提供了治疗经诊断患有胃癌并且肿瘤细胞中的c-Met蛋白质高于规定临限值的患者的方法。在本发明的一个方面，描述一种治疗经诊断患有胃癌的患者的方法，其中如体外测定中所测量，获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞的样品具有至少I %百分比的存在有c-Met蛋白质的肿瘤细胞，所述方法包括向经诊断患有胃癌的患者施用有效提供治疗益处的抗HGF抗体的步骤。
[0025] 在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约5%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约10%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约15%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约20%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约25%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约30%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约35%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约40%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约45%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约50%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约55%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约60%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约65%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约70%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约75%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约80%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约85%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在至少约90%的肿瘤细胞中测量c-Met蛋白质。
[0026]在本发明的这个方 面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质中测量C-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质和膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，c-Met蛋白质为肿瘤细胞，例如细胞质、膜和其它肿瘤细胞细胞器中c-Met的总量度。
[0027]在本发明的另一个方面，描述一种治疗经诊断患有胃癌的患者的方法，其中如体外测定中所测量，获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞的样品在肿瘤细胞中具有至少I的c-Met蛋白质的最大染色强度，所述方法包括向经诊断患有胃癌的患者施用有效提供治疗益处的抗HGF抗体的步骤。
[0028]在本发明的这个方面的一些实施方案中，最大染色强度为至少2。在本发明的这些方面的一些实施方案中，最大染色强度为至少3。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质和膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，c-Met蛋白质为肿瘤细胞，例如细胞质、膜和其它肿瘤细胞细胞器中c-Met的总量度。
[0029]在本发明的这个实施方案的另一个方面，描述一种治疗经诊断患有胃癌的患者的方法，其中如体外测定中所测量，获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞的样品具有至少I的c-Met蛋白质的H评分，所述方法包括向经诊断患有胃癌的患者施用有效提供治疗益处的抗HGF抗体的步骤。
[0030]在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约10。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约25。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约50。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约75。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约100。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约125。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约150。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约175。在本发明的这些方面的一些实施方案中，H评分大于约200。
[0031]在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，在肿瘤细胞的细胞质和膜中测量c-Met蛋白质。在本发明的这些方面的一些实施方案中，c-Met蛋白质为肿瘤细胞，例如细胞质、膜和其它肿瘤细胞细胞器中c-Met的总量度。
[0032]在本发明的这些方面的一些实施方案中，通过免疫组织化学(IHC)测定来测量c-Met蛋白质。
[0033]在本发明的这些方面的一些实施方案中，抗HGF抗体特异性地结合于人HGF蛋白质的β_亚单位。在本发明的一些实施方案中，抗HGF抗体选自利妥木单抗、非妥珠单抗(ficlatuzumab)和TAK701。在本发明的一些实施方案中，抗HGF抗体为利妥木单抗。
[0034]在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗以约0.5至约30mg / kg的剂量施用有需要的患者。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗以约7.5至约20mg/kg的剂量施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗以5.0mg /kg的剂量施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗以7.5mg / kg的剂量施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗以IOmg / kg的剂量施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗以15mg / kg的剂量施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗以20mg / kg的剂量施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗经静脉内、皮下、肌肉内、鼻内或经皮施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗至少每周施用一次。在本发明的这个方面的一些实施方案中，至少每两周施用一次。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗至少每三周施用一次。在本发明的这个方面的一些实施方案中，利妥木单抗至少每月施用一次。
[0035]在本发明的一些实施方案中，至少一种其它治疗剂与抗HGF抗体一起施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，与抗HGF抗体一起施用的其它治疗剂为化学治疗剂。在本发明的这个方面的一些实施方案中，化学治疗剂选自表柔比星、顺钼、卡培他滨、5-FU、甲氨蝶呤、阿霉素、甲酰四氢叶酸、S1、奥沙利钼(oxaliplatin)、甲氨蝶呤、伊立替康(irinotecan)、多烯紫杉醇和曲妥珠单抗(trastuzumab)。在本发明的这个方面的一些实施方案中，其它治疗剂为表柔比星、顺钼和卡培他滨。在本发明的这个方面的一些实施方案中，表柔比星以约50mg / m2的剂量施用，顺钼以约60mg / m2的剂量施用，并且卡培他滨以约625mg / m2的剂量施用。在本发明的这个方面的一些实施方案中，其它治疗剂包括顺钼和卡培他滨。在本发明的这个方面的一些实施方案中，在第I天以约80mg / m2的剂量施用顺钼，并且在1-14天以约1000mg / m2的剂量每天施用卡培他滨两次(周期长度为21天)。
[0036]在本发明的一些实施方案中，胃癌更具体地说是局部晚期胃癌。在本发明的这个方面的一些实施方案中，胃癌更具体地说是转移性胃癌。在本发明的这个方面的一些实施方案中，胃癌更具体地说是食管腺癌。在本发明的这个方面的一些实施方案中，胃癌更具体地说是食管胃交界腺癌。[0037]附图简述
[0038]图1为安进试验(Amgen Trial) 20060317的2期研究设计的示意图。
[0039]图2A为示出在组合利妥木单抗治疗组中的低和高c-Met表达亚组以及安慰剂组中的低和高c-Met表达亚组内患者的无进展存活率的卡普兰-迈耶存活曲线(Kaplan-Meier survival curve),并且图2B为示出在组合利妥木单抗治疗组中的低和高c-Met表达亚组以及安慰剂组中的低和高c-Met表达亚组内患者的总存活率的卡普兰-迈耶存活曲线。对于图2A和2B，IHC亚组被定义为细胞质阳性细胞百分比> 50% (高)对细胞质阳性百分比<=50% (低)。
[0040]图3A为示出在组合利妥木单抗治疗组中的低和高c-Met表达亚组以及安慰剂组中的低和高c-Met表达亚组内患者的无进展存活率的卡普兰-迈耶存活曲线，并且图3B为示出在组合利妥木单抗治疗组中的低和高c-Met表达亚组以及安慰剂组中的低和高c-Met表达亚组内患者的总存活率的卡普兰-迈耶存活曲线。对于图3A和3B，IHC亚组被定义为细胞质阳性细胞百分比> 10% (高)对细胞质阳性百分比<=10% (低)。
[0041]图4A为示出在组合利妥木单抗治疗组中的低和高c-Met表达亚组以及安慰剂组中的低和高c-Met表达亚组内患者的无进展存活率的卡普兰-迈耶存活曲线，并且图4B为示出在组合利妥木单抗治疗组中的低和高c-Met表达亚组以及安慰剂组中的低和高c-Met表达亚组内患者的总存活率的卡普兰-迈耶存活曲线。对于图4A和4B，IHC亚组被定义为细胞质阳性细胞百分比> 80% (高)对细胞质阳性百分比< =80% (低)。 [0042]图5A和5B为汇总基于细胞质阳性样品的渐增(5至95)百分比评估高/低c_MetIHC亚组内患者的治疗效果的cox回归模型的森林图。
[0043]图6A为汇总基于无进展存活率(总染色)评估高/低c-Met IHC亚组内患者的治疗效果(组合利妥木单抗组(“TRT”)对安慰剂组(“ΡΒ0”))的cox回归模型的森林图；图6B为汇总基于无进展存活率(细胞质和膜染色)评估高/低c-Met IHC亚组内患者的治疗效果(组合TRT对ΡΒ0)的cox回归模型的森林图(forestplot);图6C为汇总基于总存活率(细胞质和膜染色)评估高/低c-Met IHC亚组内患者的治疗效果(组合TRT对ΡΒ0)的cox回归模型的森林图；并且图6D为汇总基于总存活率(总染色)评估高/低c-Met IHC亚组内患者的治疗效果(组合TRT对ΡΒ0)的cox回归模型的森林图。
[0044]图7A为人c-Met前体蛋白质同工型B的氨基酸序列。
[0045]图7B为人c-Met前体蛋白质同工型A的氨基酸序列。
[0046]图8示出利妥木单抗的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列。指示出抗体名称、种系标号和序列ID。天然信号肽序列加下划线。
[0047]图9为人K恒定区、人IgGl恒定区和人IgG2恒定区的氨基酸序列。
[0048]图1O为细胞质H评分对细胞质阳性百分比的散点图。
[0049]详述
[0050]本文所引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、论文、教科书等等以及其中所引用的参考文献，就其尚未被引入来说，特此出于任何目的以全文引用的方式并入本文中。在以引用的方式并入的一个或多篇文献所定义的术语与本公开中那个术语的定义相矛盾的情况下，以本公开为准。本文所用的章节标题仅仅是出于组织的目的并且不应被解释为限制所描述的主题。[0051]定义
[0052] 除非另有规定，否则结合本发明所用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常所理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数并且复数术语应包括单数。
[0053]一般来说，结合本文所描述的细胞和组织培养、分子生物学以及蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学所用的命名以及其技术在本领域中是众所周知并且常用的。标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂转染)。根据制备商或服务供应商的说明书或如本领域中通常所完成或如本文所描述来进行酶促反应、纯化和分析技术。一般根据本领域中熟知的常规方法并且如本说明书通篇引用和论述的各种一般性和更具体的参考文献中所描述来进行前述技术和工序。参见例如Sambrook等，MolecularCloning:A Laboratory Manual (第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,N.Y.(1989))，其以引用的方式并入本文中。结合本文所描述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学所用的命名以及其实验室工序和技术在本领域中是众所周知并且常用的。标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者治疗。
[0054]除非上下文或明确的措辞另有指示，否则遵循标准惯例，如本文所用的术语“一个(a / an)”意指“一个或多个”。
[0055]除非另有规定，否则在本公开中，术语“或”意指“和/或”。在多个从属权项的背景下，“或”的使用仅仅以替代形式重新提及一个以上前述独立或从属权项。此外，术语“包括”的使用不具限制性。此外，除非另有特别规定，否则如“成分”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的成分和组分以及包含一个以上亚单位的成分和组分。
[0056]在某些情况下，“天然抗体和免疫球蛋白”通常为约150，000道尔顿的异源四聚糖蛋白，其由两个相同轻(L)链和两个相同重(H)链组成。每个轻链经由一个共价二硫键连接于重链，而二硫键的数目在不同免疫球蛋白同种型的重链之间变化。每个重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥。每个重链的一端具有可变域(VH)，继之以许多恒定域。每个轻链的一端具有可变域(VL)并且另一端具有恒定域；轻链的恒定域与重链的第一恒定域对准，并且轻链的可变域与重链的可变域对准。据信特定氨基酸残基形成轻链可变域与重链可变域之间的界面(Chothia 等，J.Mol.Biol.186:651(1985) ;Novotny 和 Haber, Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.82:4592 (1985) ；Chothia 等，Nature342:877-883 (1989))。
[0057]术语“抗体”是指特异性地结合于特定抗原或与特定抗原发生免疫反应的免疫球蛋白分子，并且包括抗体的多克隆形式、单克隆形式、经遗传工程改造的形式Hf^nrIgG)以及以其它方式修饰的形式，包括(但不限于)嵌合抗体、人源化抗体、异源偶联抗体(包括例如双特异性抗体)；抗体的抗原结合片段，包括例如Fab、Fab'、F(ab' )2、Fv、单链抗体(“SCFv”)、Fd'和Fd片段；以及抗原结合片段的多聚形式，包括例如双链抗体、三链抗体和四链抗体。此外，除非另有指示，否则术语“单克隆抗体”(mAb)意指包括完整抗体以及与完整抗体竞争特异性结合的其抗原结合片段。“其抗原结合片段”是指完整抗体分子的一部分或片段，其中这种片段保留抗原结合功能。结合片段是通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学裂解(如通过用木瓜蛋白酶裂解)而产生。从单克隆抗体产生各种片段的方法为本领域技术人员所熟知(参见例如Pluckthun, 1992, Immunol.Rev.130:151-188)。除“双特异性”或“双功能性”抗体以外的抗体应理解为其结合位点中的每一个都是相同的。当过量抗体使结合于反受体的受体量减少至少约20%、40%、60%或80%并且更通常大于约85%、90%、95%、96%、97%、98%或99% (如体外竞争性结合测定中所测量)时，抗体实质上抑制受体附着于反受体。
[0058]“分离的”抗体为已从其天然环境的组分中鉴定并分离和/或回收的抗体。其天然环境的污染物组分为将干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，并且可能包括酶、激素和其它蛋白质类或非蛋白质类溶质。在优选实施方案中，抗体将被纯化(I)达到大于95重量％的抗体，如通过劳里法(Lowry method)和借助于旋杯式测序仪进行末端或内部氨基酸测序所测定；或(2)达到均质，通过在还原或非还原条件下使用考马斯蓝(Coomassie blue)或优选银染色进行SDS-PAGE。经分离抗体包括在重组细胞内的原位抗体，因为这种抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常来说，经分离抗体将通过至少一个纯化步骤来制备。
[0059]术语“可变”是指可变域的某些部分在抗体之间序列广泛不同的事实，并且被用于每个特定抗体对其特定抗原的结合性和特异性中。然而，可变性并不均匀分布于抗体的整个可变域中。其集中于三个区段中，称为互补性决定区(CDR)或高变区，两者都在轻链和重链可变域中。可变域的更高保守性部分被称为框架(FR)。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FR区，其主要采用由三个⑶R连接的β片构型，这三个⑶R形成连接β片结构并且在一些情况下形成β片结构的一部分的环。每个链中的⑶R由FR区紧密地保持在一起，并且与来自另一个链的CDR—起促成形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等(1991))。恒定域并不直接涉及于抗体与抗原的结合中，但展现多种效应功能，如参与到抗体的抗体依赖性细胞毒性中。
[0060]“Fv”为含有完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。在双链Fv物质中，这个区包含呈紧密、非共价缔合的一个重链可变域与一个轻链可变域的二聚体。在单链Fv物质中，一个重链可变域和一个轻链可变域可以由柔性肽连接子共价连接，以使得轻链和重链可以缔合成类似于双链Fv物质中的“二聚”结构。在这种构型中，每个可变域的三个CDR相互作用以界定VH-VL 二聚体的表面上的抗原结合位点。总体而言，六个CDR对抗体赋予抗原结合特异性。然而，甚至单个可变域(或仅包含三个对抗原具特异性的CDR的一半Fv)也具有识别并结合抗原的能力，不过亲和力比整个结合位点低。
[0061]术语“高变区”当在本文中使用时是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区一般包含来自“互补性决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如轻链可变域中的残基 24-34 (LI)、50-62 (L2)和 89-97 (L3)以及重链可变域中的 31-55 (HI)、50_65 (H2)和95-102(H3) ；Kabat 等，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第 5 版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))和 / 或来自“高变环”的那些残基(例如轻链可变域中的残基26-32 (LI)、50-52(L2)和91-96 (L3)以及重链可变域中的 26-32 (Hl) ,53-55 (H2)和 96-101 (H3) ； Chothia 和 Lesk J.Mol.Bioll96:90 1-917(1987))。“框架区”或“FR”残基为除了如本文所定义的高变区残基以外的那些可变域残基。
[0062]术语“互补性决定区”或“CDR”当在本文中使用时是指与特异性配体接触并且确定其特异性的免疫受体部分。免疫受体的CDR为受体蛋白质的最可变部分，从而赋予受体多样性，并且被携带于受体的可变域远端的六个环上，三个环来自受体的两个可变域中的
每一个。
[0063]“表位”是指抗原上与抗体结合的位点。表位可以由相连氨基酸或不相连氨基酸与蛋白质的三级折叠并列形成。由相连氨基酸形成的表位典型地在暴露于变性溶剂时被保留，而由三级折叠形成的表位典型地在用变性溶剂处理时被损失。表位通常包括呈独特空间构象的至少3个并且更通常至少5个或8-10个氨基酸。确定表位的空间构象的方法包括例如X射线晶体分析法和2维核磁共振。参见例如Epitope Mapping Protocols inMethods in Molecular Biology,第 66 卷，Glenn E.Morris编(1996)。
[0064]判定两个抗体是否实质上结合于相同表位是通过使用本领域中已知的方法来完成，如竞争测定。在对照抗体(例如利妥木单抗)与任何测试抗体之间进行抗体竞争研究时，可以首先用如生物素、酶、放射性标记或荧光标记的可检测标记来标记对照抗体以使得能够进行后续鉴定。在这种测定中，在含有经标记的对照抗体的样品中测量结合标记的强度，并且测量含有经标记的对照抗体和未经标记的测试抗体的结合标记样品的强度。如果未经标记的测试抗体与经标记的抗体 竞争结合于重叠表位，那么所检测的标记强度相对于仅含有经标记的对照抗体的样品中的结合将降低。测定结合的其它方法在本领域中是已知的。
[0065]术语“单克隆抗体”是指来源于单个无性系，包括任何真核、原核或噬菌体无性系，而非产生其的方法的抗体。与特定抗原发生免疫反应的抗体可以使用本领域中已知的多种技术来制备，包括使用融合瘤、重组和噬菌体呈现技术，或其组合。例如，单克隆抗体可以使用融合瘤技术产生，包括本领域中已知并且教示于例如Harlow和Lane, " Antibodies:A Laboratory Manual " , Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York(1988)；Hammerling 等， "Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas", Elsevier,N.Y.(1981)，pp.563681(这两篇文献都以全文引用的方式并入本文中)中的那些技术。
[0066]“嵌合抗体”为如下免疫球蛋白分子:其中(a)恒定区或其一部分被改变、置换或交换以使得抗原结合位点(可变区)连接于不同或经改变种类、效应功能和/或物质的恒定区，或对嵌合抗体赋予新特性的完全不同的分子，例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等；或(b)可变区或其一部分被改变、置换或交换为具有不同或经改变的抗原特异性的可变区。本文所描述的任何抗HGF抗体可以为嵌合的。
[0067]术语“人源化抗体”是指如下免疫球蛋白:其包含人框架、来自非人抗体的至少一个并且优选所有互补性决定区(CDR)，并且其中所存在的任何恒定区与人免疫球蛋白恒定区实质上相同，即，至少约85%、至少约90%、至少约95%以及至少约98%相同。因此，人源化免疫球蛋白的除可能存在的CDR以外的所有部分与一个或多个天然人免疫球蛋白序列的相应部分实质上相同。人框架区中的框架残基常常将被来自CDR供体抗体的相应残基取代以改变、优选地改善抗原结合。这些框架取代是通过本领域中熟知的方法鉴定，例如通过对CDR与框架残基的相互作用进行建模以鉴定对于抗原结合来说重要的框架残基以及序列比较以鉴定特定位置处的非常见框架残基。参见例如Queen等的美国专利第5，530，101号、第5，585，089号、第5，693，761号、第5，693，762号、第6，180，370号(每个专利以全文引用的方式并入)。抗体可以使用本领域中已知的多种技术进行人源化，包括例如CDR移植(EP239，400 ;PCT 公开案 W091 / 09967 ;美国专利第 5，225，539 号、第 5，530，101 号和第 5，585，089 号)、镶饰或表面重塑(EP592, 106 ；EP519, 596 ；Padlan, Mol.1mmunol.,28:489498 (1991) ；Studnicka 等，Prot.Eng.7:805814(1994) ；Roguska 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA,91:969973(1994))以及链改组(美国专利第5，565，332号)，所有文献特此以全文引用的方式并入。本文所描述的任何抗HGF抗体可以为人源化抗体，如小鼠人源化抗体等。[0068]“抗HGF抗体”为通过特异性地结合并中和肝细胞生长因子(“HGF”)而干扰HGF与c-Met之间的结合的抗体或其片段，如使用体外测试或通过其它手段所示。在某些实施方案中，抗HGF抗体特异性地结合于HGF蛋白质的任何部分。在某些其它实施方案中，抗HGF抗体特异性地结合HGF蛋白质的β-亚单位。在其它实施方案中，抗HGF抗体特异性地结合HGF蛋白质的β-亚单位的N端区。
[0069]术语“特异性结合”是指特异性结合剂(如抗体)以高于其结合于非目标的亲和力结合于目标的能力。在某些实施方案中，特异性结合是指对目标的结合亲和力为对非目标的亲和力的至少10、50、100、250、500或1000倍。在某些实施方案中，亲和力是通过亲和力ELISA测定来测定。在某些实施方案中，亲和力是通过BIAcore?测定来测定。在某些实施方案中，亲和力是通过动力学法测定。在某些实施方案中，亲和力是通过平衡/溶液法测定。在某些实施方案中，当抗体与一个或多个其识别的表位之间的解离常数Pna0(0 ΙμΜ，优选Pna0(0IOOnM并且最优选Pna0(0IOnM时，则认为这种抗体特异性地结合抗原。
[0070]适用于本文所描述的方法的抗HGF抗体包括单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体。能够结合HGF的抗HGF抗体的实例包括(但不限于)利妥木单抗以及人源化抗HGF抗体非妥珠单抗和ΤΑΚ701 (参见，如W02007 / 143090和USP7，649，083中所描述的非妥珠单抗为人源化单克隆抗HGF抗体，以及如W02005 / 107800、W02007 / 115049以及USP7, 494，650和USP7, 220，410中所描述的ΤΑΚ701为人源化单克隆抗HGF / SF抗体，所有文献都以全文引用的方式并入本文中)。
[0071]“利妥木单抗”是指抗HGF / SF抗体，如美国专利公开案第2005 / 0118643号和TO2005 / 017107中所描述，这些文献以全文引用的方式并入本文中，尤其是关于利妥木单抗、其结构和特性、制备和使用其的方法以及其它相关抗体的部分。利妥木单抗在US2005 / 0118643和W02005 / 017107中被鉴定为抗体2.12.1。利妥木单抗的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列提供于图8中(分别为SEQ ID Ν0:2和3)。另外，人κ恒定区、人IgGl恒定区和人IgG2恒定区的氨基酸序列提供于图9中(分别为SEQ ID NO:4_6)。“利妥木单抗”的定义中还包括不同于利妥木单抗并且保留结合人HGF的能力(例如“生物等效”)的抗体。这些变异抗体与利妥木单抗序列相比包含一个或多个氨基酸添加、缺失或取代，但展现基本上等效于利妥木单抗的生物活性，例如阻断c-MET路径。
[0072]如果例如抗体为当在类似实验条件下以相同摩尔剂量按单次剂量或多次剂量施用时吸收速率和程度并不显示显著差异的药物等效物或药物替代物，则认为这些抗体是“生物等效”的。如果一些抗体的吸收程度是等效的而其吸收速率不等效，并且仍然可以认为是生物等效的，因为吸收速率的这些差异是有意的并且在标记中有所反映，不是达到有效体内药物浓度所必需的(例如长期使用)，并且在医学上认为对于所研究的特定药物产品来说无关紧要，那么将认为这些抗体是等效物或药物替代物。在一个实施方案中，如果两种抗体的安全性、纯度和/或效力不存在临床上有意义的差异，那么这两种抗体是生物等效的。在一个实施方案中，如果患者可以在参考产品与生物产品之间切换一次或多次，而与没有这种切换的连续疗法相比不利作用的风险没有预期增加，这些不利作用包括免疫原性的临床显著变化或有效性减小，那么两种抗体是生物等效的。在一个实施方案中，如果两种抗体都是针对使用条件通过共同作用机制(就这些机制是已知的来说)起作用，那么这两种抗体是生物等效的。
[0073]生物等效性可以通过体内和体外方法来展示。生物等效性测量包括例如(a)人或其它哺乳动物中的体内测试，其中测量血液、血浆、血清或其它生物流体中抗体或其代谢物随时间而变的浓度；(b)体外测试，其与人体内生物利用度数据相关联并且合理预测人体内生物利用度数据；(C)人或其它哺乳动物中的体内测试，其中测量抗体(或其目标)随时间而变的适当短期药理作用；以及(d)控制良好的临床试验，其确立抗体的安全性、功效或生物利用度或生物等效性。利妥木单抗的生物等效变异体可以通过例如对并非生物活性所需的残基或序列进行多种取代或缺失并非生物活性所需的末端或内部残基或序列来构建。例如，并非生物活性所必需的半胱氨酸残基可以缺失或被其它氨基酸置换以防止在复性时形成不必要或不正确的分子内二硫桥。
[0074]“c-Met蛋白质”(也称为c_Met受体或HGF受体(“HGFr”))是指在多种正常细胞的细胞表面上以及原发性实体肿瘤和其转移瘤中表达的HGF的高亲和力酪氨酸激酶受体。c-Met蛋白质为由45kDaa -亚单位和145kDa0 -亚单位组成的二硫键连接的异源二聚体。人MET前体蛋白质同工型A和B的氨基酸序列提供于图7中(同工型A (SEQ ID NO:7 ;氨基酸1-1408)和同工型B (SEQ ID NO:1 ;氨基酸1-1390))。将这些序列进一步加工成成熟形式。同工型A的成熟蛋白质的胞外域为氨基酸25-950。同工型B的成熟蛋白质的胞外域为氨基酸25-932。
[0075]“具有c-Met的肿瘤细胞”和“存在于肿瘤细胞中的c_Met”是指患者样品中或例如获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的量。c-Met蛋白质可以在本领域技术人员已知的许多体外测定中测量，包括(但不限于)免疫组织化学(“IHC”)、ELISA、印迹分析(Western)和免疫沉淀。c-Met蛋白质还可以按本领域技术人员已知的许多方式定量或评分，并且包括(但不限于)以下:在细胞的细胞质中具有c-Met的肿瘤细胞的百分比；在细胞的膜中具有c-Met的肿瘤细胞的百分比；在细胞中的任何地方(总体，例如细胞质、膜、其它细胞器等)具有c-Met的肿瘤细胞的百分比；患者样品(例如肿瘤细胞)中c-Met蛋白质的最大细胞质或膜或总染色强度；和/或患者样品(例如肿瘤细胞)中c-Met蛋白质的细胞质或膜或总H评分。
[0076]如本文所用的术语“c-Met蛋白质的最大染色强度”意指患者样品中或例如获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质染色的最大强度水平。在一个实施方案中，测量患者肿瘤细胞的细胞质中c-Met蛋白质染色的最大强度水平。在另一个实施方案中，测量患者肿瘤细胞的膜中c-Met蛋白质染色的最大强度水平。在另一个实施方案中，测量患者肿瘤细胞中的任何地方(即总体，例如细胞质、膜、其它细胞器等)c-Met蛋白质染色的最大强度水平。在一个特定背景下，存在染色强度的四种可能水平:0(未染色)、1+(弱染色)、2+(中度染色)和3+(强染色)，如通过本文关于c-Met所描述的实验室限定测试(“LDT”)所测定。
[0077]如本文所用的术语“c-Met蛋白质的H评分”意指样品中或例如获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的水平。在一个实施方案中，c-Met蛋白质的H评分为在患者肿瘤细胞的细胞质中c-Met蛋白质的测量值。在另一个实施方案中，c-Met蛋白质的H评分为在患者肿瘤细胞的膜中c-Met蛋白质的测量值。在另一个实施方案中，H评分为在患者肿瘤细胞中的任何地方(即总体，例如细胞质、膜、其它细胞器等)c-Met蛋白质的测量值。在一个特定背景下，H评分可以基于在每个强度下染色的细胞百分比的乘积的加和使用以下公式计算:(3X在3+下染色的细胞％ ) + (2X在2+下染色的细胞％ ) + (1Χ在1+下染色的细胞％ )，如通过本文所描述的LDT所测定。术语“药剂”在本文中用于表示化合物、化合物的混合物、生物大分子或由生物材料制成的提取物。
[0078]如本文所用的术语“标记”或“标记的”是指并入可检测标志，例如通过并入经放射性标记的氨基酸或连接于具有生物素基部分的多肽，这些生物素基部分可以由标记的抗生蛋白检测(例如，含有萤光标志或酶促活性的抗生蛋白链菌素，其可以通过光学或比色法检测)。在某些情形中，标记或标志也可以具治疗性。标记多肽和糖蛋白的各种方法在本领域中是已知的并且可以加以使用。多肽标记的实例包括(但不限于)以下:放射性同位素或放射性核素(例如 3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、lllln、1251、1311)、荧光标记(例如 FITC、若丹明(rhodamine)、镧系元素磷)、酶标记(例如辣根过氧化酶、半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光基团、生物素基，以及由二级报导体识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合域、表位标签)。在一些实施方案中，标记由各种长度的间隔臂连接以减少潜在位阻。
[0079]如本文所用的术语“治疗剂”或“医药剂”或“药物”是指当适当施用患者时能够诱导所需治疗效果的化合物或组合物。本文中的其它化学术语是根据本领域中的常规用法而使用，如由麦格 劳_希尔化学术语词典(McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(Parker, S.编，McGraw-Hill, San Francisco (1985),其以引用的方式并入本文中)所例
/Jn ο
[0080]如本文所用的“基本上纯的”意指目标物质为所存在的主要物质(即，以摩尔计，其比组合物中的任何其它个别物质的量更大)，并且优选地实质上经纯化的部分为目标物质包含至少约50% (以摩尔计)的所存在的所有大分子物质的组合物。一般来说，基本上纯的组合物将包含大于约80%的存在于组合物中的所有大分子物质，更优选地大于约85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。最优选地，目标物质被纯化到基本上均质(通过常规检测方法在组合物中无法检测到污染物质)，其中组合物基本上由单一的大分子物质组成。[0081 ] 术语“患者”包括人受试者。
[0082]用于治疗目的的术语“哺乳动物”和“动物”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农畜，以及动物园动物、竞技动物或宠物，如狗、马、猫、牛等。哺乳动物优选为人。
[0083]“样品”是指来自人、动物的样品，或研究样品，例如细胞、组织、器官、流体、气体、气溶胶、浆液、胶体或凝结物质。“样品”可以在体内测试，例如不从人或动物中移出，或其可以在体外测试。样品可以在加工后测试，例如通过组织学方法。“样品”还指例如包含流体或组织样品的细胞或与流体或组织样品分离的细胞。“样品”还可以指从人或动物中新鲜取出的细胞、组织、器官或流体，或经过加工或储存的细胞、组织、器官或流体。
[0084]术语“疾病状态”是指细胞或整个哺乳动物的生理状态，其中细胞或身体功能、细胞或器官的中断、终止或紊乱已发生。[0085]术语“治疗”是指治疗处理和预防措施两者，其中目标在于预防或减缓(减轻)不合需要的生理变化或紊乱，如癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括(但不限于)减轻症状、减小疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及缓解(部分抑或完全)，其为可检测或不可检测的。“治疗”还可以意指与未接受治疗或仅接受部分治疗时的预期存活期相比使存活期延迟。需要治疗者包括已患有病状或病症者以及易患上病状或病症者或有待预防病状或病症者。
[0086]如本文所用的术语“有反应”意指根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors),在施用药剂后患者或肿瘤显示出完全反应或部分反应。如本文所用的术语“无反应”意指根据RECIST，在施用药剂后患者或肿瘤显示出稳定疾病或进行性疾病。RECIST描述于例如Therasse等，2000年2月，"New Guidelines toEvaluate the Response to Treatment in Solid Tumors" , J.Natl.Cancerlnst.92(3):205-216中，其以全文引用的方式并入本文中。例示性药剂包括抗HGF抗体，其包括(但不限于)利妥木单抗。
[0087]治疗剂的“治疗有效量”被定义为足以显示出有意义的患者益处，即，促使所治疗病状的症状减轻、改善或预防的治疗剂的量。出于本发明的目的，有意义的患者益处包括(但不限于)减轻症状、减小疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及缓解(部分抑或完全)，其为可检测或不可检测的。
[0088]“病症”为将受益于一个或多个治疗的任何病状。其包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论的病症的那些病理性病状。本文中有待治疗的病症的非限制性实例包括良性和恶性肿瘤、白血病以及淋巴恶性病，尤其是胃癌、结肠癌或食管癌。在本发明的某个实施方案中，有待根据本发明治疗的病症为恶性肿瘤，如胃肿瘤、肾细胞癌(RCC)、食管肿瘤和癌源性细胞系。
[0089]“胃癌”为如下疾病:其中形成胃内衬的细胞变得异常并且开始不受控地分化而形成被称为肿瘤的块体。如本文所用的术语“胃癌”包括(但不限于)局部晚期和转移性胃腺癌以及食管胃交界腺癌。
[0090]在“组合疗法”中，用抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂治疗患者。在某些实施方案中，用抗HGF抗体和至少一种其它化学治疗剂治疗患者。在某些实施方案中，抗HGF抗体为利妥木单抗并且其它治疗剂包含表柔比星、顺钼和卡培他滨。方案设计将致力于有效性，如通过肿瘤质量的减少以及减少标准化学疗法的常用剂量的能力来评价。这些剂量减少将通过降低化学治疗剂的剂量相关毒性而允许额外和/或延长疗法。
[0091]一般考虑因素
[0092]胃癌为全世界癌症死亡的第二大常见病因。HGF和c-Met表达牵涉于胃癌中。利妥木单抗为特异性地结合于HGF并且干扰HGF与c-Met结合的完全人抗体。
[0093]由此提供针对患有胃癌的患者的方法。如上文所定义，胃癌包括(但不限于)局部晚期和转移性胃腺癌以及食管胃交界腺癌。胃癌常常由肿瘤学领域中的从业者以常规方式鉴定，这些从业者 如医师、医疗肿瘤学家、组织病理学家和肿瘤临床医师。
[0094]以下实例中所提供的数据显示，施用抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂促成所治疗疾病的无进展存活率以及总存活率。更具体地说，数据显示，施用抗HGF抗体利妥木单抗和ECX促成所治疗疾病的无进展存活率以及总存活率。实际效果似乎与有待治疗的恶性细胞的表面中c-Met蛋白质的表达水平相关联。因此，在肿瘤细胞中具有一定水平的c-Met蛋白质的经诊断患有胃癌的任何患者可以受益于所公开的方法。对患者肿瘤的阶段并没有要求；肿瘤可以处于任何生长阶段，例如T2、T3或T4。肿瘤还可以处于结节阶段的任何阶段，例如NO、N1、N2a、N2b、N2c或N3。此外，肿瘤可以由任何系统如此分期，例如AJCC系统或?!分期系统。
[0095] 对抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂的治疗的反应性或无反应性可以使用任何既定标准来确定。在一个特定实例中，反应性或无反应性可以使用广泛采用的RECIST(实体肿瘤反应评估标准)标准来确定。参见例如Therasse等，(2000) J.Natl.CancerInst.92 (3):205-216，其出于任何目的以引用的方式并入本文中。根据RECIST的完全反应和部分反应都被认为是对抗HGF抗体和至少一种额外治疗剂的治疗有反应。稳定疾病和进行性疾病都被认为是对抗HGF抗体和至少一种额外治疗剂的治疗无反应。
[0096]所有公开的方法在必要时可以加以补充。例如，所公开的方法可以通过基于方法的结果评估而调整胃癌患者的疗法来加以补充。在一个实施方案中，基于测定患者的肿瘤细胞样品中c-Met蛋白质的水平，可以将未接受包含抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂的疗法的患者置于这种方案下。
[0097]预测患有胃腺癌或食管胃交界腺癌的患者是否将受益于包含抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂的治疗的方法
[0098]c-Met已被鉴定为胃癌中的潜在预后标志(参见例如Drebber等，(2008)0ncolRep.六月；19(6):1477-83)。然而，在本公开之前，c-Met尚未被归于具有预测作用，尤其在基于抗HGF抗体的疗法领域中。因此，在本公开的一个方面，提供一种预测患有胃癌的患者是否将受益于包含抗HGF抗体的治疗的方法。在一个实施方案中，所述方法包括测定来自经诊断患有胃癌的患者的样品中c-Met蛋白质的水平，其中如果患者的样品具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体治疗。在另一个实施方案中，所述方法包括测定来自经诊断患有胃癌的患者的样品中c-Met蛋白质的水平，其中如果患者的样品具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)的治疗。在另一个实施方案中，所述方法包括测定来自经诊断患有胃癌的患者的样品中c-Met蛋白质的水平，其中如果患者的样品具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于与化学治疗方案组合施用的抗HGF抗体(如利妥木单抗)的治疗。在另一个实施方案中，所述方法包括测定来自经诊断患有胃癌的患者的样品中c-Met蛋白质的水平，其中如果患者的样品具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于与化学治疗方案组合施用的抗HGF抗体(如利妥木单抗)的治疗，这种化学治疗方案如ECX、顺钼和卡培他滨(“CX”)、表柔比星-顺钼-5-FY( “ECF”)、表柔比星-奥沙利钼-卡培他滨(“Ε0Χ”)或SI和顺钼。在另一个实施方案中，所述方法包括测定来自经诊断患有胃癌的患者的样品中c-Met蛋白质的水平，其中如果患者的样品具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)和至少一种其它治疗剂(如ECX或CX)的治疗。
[0099]最初，从获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞的样品中测定C-Met蛋白质水平。为了进行测定，可以采用任何适宜方法。例如，可以采用多种技术，如IHC、FISH、qPCR或基于质谱分析的方法。最通常来说，将需要获得患者的肿瘤样品并且在体外环境中进行测定。[0100]在一个特定实施方案中，可以使用任何市售试剂盒或服务供应商容易地测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品的C-Met蛋白质水平。例如，可以采用来自LeicaMicrosystems (肝细胞生长因子受体(c-ΜΤ)(克隆8F11))或Ventana医疗系统(CONFIRMc-MET(总)(目录号790-4430))的体外诊断试剂盒来测定c-Met蛋白质水平。或者，可以将患者的肿瘤样品提供给供应商，如加州森林湖的马赛克实验室(Mosaic Laboratories inLake Forest, California),其可以进行体外测定或实验室限定测试(“LDT”)，如实施例1中所描述的IHC测定，并且报告结果。在另一个实例中，可以产生抗c-Met抗体并且用作体外测定(如IHC工序)的组分。
[0101]来自经诊断患有胃癌的患者的样品中C-Met蛋白质水平的测定可以基于标准评分准则进行。这些准则可以是定量、半定量或定性的。在一个实例中，可以使用IHC在半定量标度上评估具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比，并且在以下四种水平中的每种水平下染色的癌细胞的百分比可以被记录为:0 (未染色)、1+(弱染色)、2+(中度染色)和3+(强染色)。使用所述方法，具有至少约1%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体将治 疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、至少约55 %、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体利妥木单抗将治疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测抗HGF抗体利妥木单抗当与至少一种其它治疗剂组合施用时将治疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测抗HGF抗体利妥木单抗当与至少一种化学治疗方案(如ECX、CX、ECF、EOX或SI和顺钼)组合施用时将治疗患者的胃癌。在一个特定实施方案中，测量存在于肿瘤细胞的细胞质中的c-Met蛋白质。在另一个实施方案中，测量肿瘤细胞的膜中的c-Met蛋白质。在另一个实施方案中，肿瘤细胞中的总c-Met蛋白质包括(但不限于)肿瘤细胞的细胞质、膜和其它细胞器中的c-Met蛋白质。
[0102]在另一个特定实施方案中，使用IHC测量来自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度。在一个实施方案中，具有至少I的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少2的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少3的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将在施用时治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少1、至少2、至少3的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体当与至少一种其它治疗剂(例如，如本文所描述的化学治疗方案)组合施用时将治疗患者的胃癌。可以在半定量标度上评估c-Met测定，并且在以下四种水平中的每种水平下染色的癌细胞的百分比可以被记录为:0 (未染色)、1+ (弱染色)、2+ (中度染色)和3+ (强染色)。
[0103]在另一个特定实施方案中，确定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中C-Met蛋白质的H评分。H评分可以基于在每个强度下染色的细胞百分比的乘积的加和使用以下公式计算:(3X在3+下染色的细胞％ ) + (2X在2+下染色的细胞％ ) + (1Χ在1+下染色的细胞％ )。在一个实施方案中，至少I的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少10的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少20的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少30的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少40的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少50的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少75的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在一个实施方案中，至少100的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少125的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少150的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少175的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在一个实施方案中，至少200的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少225的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少250的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少275的H评分预测施用 抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少1、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少75、至少100、至少125、至少150、至少175、至少200、至少225、至少250、至少275的H评分预测施用抗HGF抗体当与至少一种其它治疗剂(如化学治疗剂)组合施用时将治疗患者的胃癌。
[0104]如实例中呈现的数据所展示，肿瘤样品具有一定水平的C-Met蛋白质并且接受包含抗HGF抗体的疗法的经诊断患有胃癌的患者显示出无进展存活率和总存活率的提高。因此，如上文所描述，如果经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品中具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)的治疗。此外，如上文所描述，如果经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品中具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)和至少一种其它治疗剂(如ECX或CX)的治疗。
[0105]筛选患有局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌的患者群体的方法
[0106]如实例中呈现的数据所展示，患有胃癌，包括(但不限于)局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌并且肿瘤具有一定水平的c-Met蛋白质的患者将受益于包含抗HGF抗体的疗法。因此，可能需要使用c-Met蛋白质水平作为指标来筛选或鉴定或分层这些患者用于抗HGF抗体治疗。因此，在本公开的另一个方面，提供一种将患有胃癌，包括(但不限于)局部晚期或转移性胃腺癌或食管腺癌或食管胃交界腺癌的患者群体筛选或分层为将更受益于包含抗HGF抗体的疗法的群组的方法。在一个特定实施方案中，所述方法包括测定来自经诊断患有胃癌的患者的样品中c-Met蛋白质的水平，其中如果患者的样品具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)的治疗。在另一个特定实施方案中，所述方法包括测定来自经诊断患有胃癌的患者的样品中c-Met蛋白质的水平，其中如果患者的样品具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于与至少一种其它治疗剂(如ECX、CX、ECF、EOX或SI和顺钼)一起施用的抗HGF抗体(如利妥木单抗)的治疗。
[0107]当进行所述方法时，测定患者的C-Met蛋白质水平。所有公开的方法都是一样的情况，为了进行测定，可以采用任何适宜方法。例如，可以采用多种技术，如IHC、FISH、qPCR或基于质谱分析的方法。最通常来说，将需要获得患者的肿瘤样品并且在体外环境中进行测定。
[0108]在一个特定实施方案中，可以使用任何市售试剂盒或服务供应商容易地测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品的c-Met蛋白质水平。例如，可以采用来自LeicaMicrosystems (肝细胞生长因子受体(c-ΜΤ)(克隆8F11))或Ventana医疗系统(CONFIRMc-MET (总)(目录号790-4430))的体外诊断试剂盒来测定c-Met蛋白质水平。或者，可以将患者的肿瘤样品提供给供应商，如加州森林湖的马赛克实验室，其可以进行体外测定或实验室限定测试(“LDT”)，如实施例1中所描述的IHC测定，并且报告结果。在另一个实例中，可以产生抗c-Met抗体并且用作体外测定(如IHC工序)的组分。
[0109]来自经诊断患有胃癌的患者的样品中C-Met蛋白质水平的测定可以基于评分准则进行。这些准则可以是定量、半定量或定性的。在一个实例中，可以使用IHC在半定量标度上评估具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比，并且在以下四种水平中的每种水平下染色的癌细胞的百分比可以被记录为:0(未染色)、1+(弱染色)、2+(中度染色)和3+(强染色)。使用所述方法，具有至少约1%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约5%、至少约10%,至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约I %、至少约5%、至少约10 %、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65 %、至少约70 %、至少约75 %、至少约80 %、至少约85 %、至少约90 %、至少约95 %、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体利妥木单抗和至少一种其它治疗剂将治疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约I %、至少约5%、至少约10 %、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测抗HGF抗体利妥木单抗当与至少一种化学治疗方案(如ECX、CX、ECF、EOX或SI和顺钼)组合施用时将治疗患者的胃癌。在一个特定实施方案中，测量存在于肿瘤细胞的细胞质中的c-Met蛋白质。在另一个实施方案中，测量肿瘤细胞的膜中的c-Met蛋白质。在另一个实施方案中，肿瘤细胞中的总c-Met蛋白质包括(但不限于)肿瘤细胞的细胞质、膜和其它细胞器中的c-Met蛋白质。
[0110]在另一个特定实施方案中，使用IHC测量来自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度。在一个实施方案中，具有至少I的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少2的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少3的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少1、至少2、至少3的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体当与至少一种其它治疗剂(例如，如本文所描述的化学治疗方案)组合施用时将治疗患者的胃癌。可以在半定量标度上评估c-Met测定，并且在以下四种水平中的每种水平下染色的癌细胞的百分比可以被记录为:0(未染色)、1+(弱染色)、2+(中度染色)和3+(强染色)。
[0111]在另一个特定实施方案中，确定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中C-Met蛋白质的H评分。H评分可以基于在每个强度下染色的细胞百分比的乘积的加和使用以下公式计算:(3X在3+下染色的细胞％ ) + (2X在2+下染色的细胞％ ) + (1Χ在1+下染色的细胞％ )。在一个实施方案中，至少I的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少10的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少20的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少30的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少40的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少50的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少75的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者 的胃癌。在一个实施方案中，至少100的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少125的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少150的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少175的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在一个实施方案中，至少200的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少225的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少250的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少275的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少1、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少75、至少100、至少125、至少150、至少175、至少200、至少225、至少250、至少275的H评分预测施用抗HGF抗体当与至少一种其它治疗剂(如化学治疗剂(例如ECX、CX))组合施用时将治疗患者的胃癌。
[0112]如实例中呈现的数据所展示，肿瘤样品具有一定水平的C-Met蛋白质并且接受包含抗HGF抗体的疗法的经诊断患有胃癌的患者显示出无进展存活率和总存活率的提高。更具体地说，实例中的数据展示，肿瘤样品具有一定水平的c-Met蛋白质并且接受包含利妥木单抗和化学治疗方案ECX的疗法的经诊断患有胃癌的患者显示出无进展存活率和总存活率的提高。因此，如上文所描述，如果经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品中具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)的治疗。此外，如上文所描述，如果经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品中具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)和至少一种其它治疗剂(如ECX或CX)的治疗。[0113]继言之，选择肿瘤具有上文所鉴定的c-Met蛋白质水平的患者用于包含抗HGF抗体的疗法的治疗。预测这些患者相比具有低于上文所鉴定的c-Met蛋白质水平的患者将更受益于包含抗HGF抗体的疗法。通过筛选或分层肿瘤具有上文所鉴定的c-Met蛋白质水平的胃癌患者的群组，医疗专业人员将能够使疗法适应患者的特定需求并且增强患者将作出积极反应的可能性。
[0114]治疗患有局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌的患者的方法
[0115]如本文中和实施例中所描述，已确定患有胃癌，包括(但不限于)局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌并且肿瘤具有一定水平的c-Met蛋白质的患者当用抗HGF抗体治疗时将展现出总存活率的提高。此外，已确定患有胃癌，包括(但不限于)局部晚期或转移性胃腺癌或食管腺癌或食管胃交界腺癌并且肿瘤具有一定水平的c-Met蛋白质的患者当用抗HGF抗体(如利妥木单抗)和至少一种其它治疗剂(如ECX、CX、ECF、EOX或SI和顺钼)治疗时将展现出总存活率的提高。因此，提供一种治疗这些患者的方法。在一个实施方案中，治疗患有局部晚期或转移性胃腺癌或食管腺癌或食管胃交界腺癌的患者的方法包括测定患者的肿瘤样品中的c-Met蛋白质水平。所有公开的方法都是一样的情况，为了进行测定，可以采用任何适宜方法。例如，可以采用多种技术，如IHC、FISH、qPCR或基于质谱分析的方法。最通常来说，将需要获得患者的肿瘤样品并且在体外环境中进行测定。
[0116]在一个特定实施方案中，可以使用任何市售试剂盒或服务供应商容易地测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品的c-Met蛋白质水平。例如，可以采用来自LeicaMicrosystems (肝细胞生长因子受体(c-ΜΤ)(克隆8F11))或Ventana医疗系统(CONFIRMc-MET (总)(目录号790-4430))的体外诊断试剂盒来测定c-Met蛋白质水平。或者，可以将患者的肿瘤样品提供给供应商，如加州森林湖的马赛克实验室，其可以进行体外测定或实验室限定测试(“LDT”)，如实施例1中所描述的IHC测定，并且报告结果。在另一个实例中，可以产生抗 c-Met抗体并且用作体外测定(如IHC工序)的组分。
[0117]来自经诊断患有胃癌的患者的样品中C-Met蛋白质水平的测定可以基于评分准则进行。这些准则可以是定量、半定量或定性的。在一个实例中，可以使用IHC在半定量标度上评估具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比，并且在以下四种水平中的每种水平下染色的癌细胞的百分比可以被记录为:0(未染色)、1+(弱染色)、2+(中度染色)和3+(强染色)。使用所述方法，具有至少约1%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约5%、至少约10%,至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体。在另一个特定实施方案中，具有至少约I %、至少约5 %、至少约10 %、至少约15%、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约98%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体和至少一种治疗剂将治疗患者的胃癌。在另一个特定实施方案中，具有至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约15 %、至少约20 %、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80 %、至少约85 %、至少约90 %、至少约95 %、至少约98 %百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的患者样品预测施用抗HGF抗体利妥木单抗和至少一种治疗剂(如化学治疗方案
将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，测量存在于肿瘤细胞的细胞质中的c-Met蛋白质。在另一个实施方案中，测量肿瘤细胞的膜中的c-Met蛋白质。在另一个实施方案中，肿瘤细胞中的总c-Met蛋白质包括(但不限于)肿瘤细胞的细胞质、膜和其它细胞器中的c-Met蛋白质。
[0118]在另一个特定实施方案中，使用IHC测量来自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度。在一个实施方案中，具有至少I的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少2的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少3的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，具有至少1、至少2、至少3的最大染色强度的患者样品预测施用抗HGF抗体当与至少一种其它治疗剂(例如，如本文所描述的化学治疗方案)组合施用时将治疗患者的胃癌。在半定量标度上评估c-Met测定，并且在以下四种水平中的每种水平下染色的癌细胞的百分比被记录为:0 (未染色)、1+ (弱染色)、2+ (中度染色)和3+ (强染色)。
[0119]在另一个特定实施方案中，确定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的H评分。H评分可以基于在每个强度下染色的细胞百分比的乘积的加和使用以下公式计算:(3X在3+下染色 的细胞％ ) + (2X在2+下染色的细胞％ ) + (1Χ在1+下染色的细胞％ )。在一个实施方案中，至少I的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少10的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少20的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少30的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少40的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少50的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少75的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在一个实施方案中，至少100的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少125的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少150的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少175的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在一个实施方案中，至少200的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少225的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少250的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少275的H评分预测施用抗HGF抗体将治疗患者的胃癌。在另一个实施方案中，至少1、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少75、至少100、至少125、至少150、至少175、至少200、至少225、至少250、至少275的H评分预测施用抗HGF抗体当与至少一种其它治疗剂(如化学治疗剂(例如ECX、CX等))组合施用时将治疗患者的胃癌。
[0120]如实例中呈现的数据所展示，肿瘤样品具有一定水平的C-Met蛋白质并且接受包含抗HGF抗体的疗法的经诊断患有胃癌的患者显示出无进展存活率和总存活率的提高。此外，数据展示，肿瘤样品具有一定水平的c-Met蛋白质并且接受包含抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂的疗法的经诊断患有胃癌的患者显示出无进展存活率和总存活率的提高。因此，如上文所描述，如果经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品中具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)的治疗。此外，如上文所描述，如果经诊断患有胃癌的患者的肿瘤样品中具有一定水平的c-Met蛋白质，则预测该患者将受益于抗HGF抗体(如利妥木单抗)和至少一种其它治疗剂(如化学治疗剂表柔比星、顺钼和卡培他滨)的治疗。
[0121]继续对所述方法而言，如果患者的肿瘤具有上文所鉴定的C-Met蛋白质水平，则向患者施用抗HGF抗体。在某些实施方案中，提供治疗或预防胃癌的方法，其包括施用治疗有效量的抗HGF-Met抗体和至少一种其它治疗剂。在某些实施方案中，提供治疗或预防胃癌的方法，其包括施用治疗有效量的抗HGF-Met抗体和至少两种其它治疗剂。在某些实施方案中，提供治疗或预防胃癌的方法，其包括施用治疗有效量的抗HGF-Met抗体和至少三种其它治疗剂。如本文中呈现的数据所示，肿瘤具有上文所描述的c-Met蛋白质水平的患者当施用抗HGF抗体(如利妥木单抗)和至少一种治疗剂(如化学治疗剂)时显示出总存活率和无进展存活率的提高。在这些实施方案的某些方面，化学治疗剂是作为化学治疗方案的一部分来递送，如ECX、CX、ECF、EOX或SI和顺钼。通过进行所公开的方法，医疗专业人员可以向罹患这种病状的患者提供更有效的治疗方案。
[0122]在某些实施方案中，施用治疗有效量的抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂包含同时施用抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂。在某些实施方案中，施用治疗有效量的抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂包含在至少一种其它治疗剂之前施用抗HGF抗体。在某些实施方案中，施用治疗有效量的抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂包含在至少一种其它治疗剂之后施用抗HGF抗体。
[0123]在某些实施方案中，抗HGF抗体为利妥木单抗、非妥珠单抗和/或TAK701。在一个实施方案中，抗HGF抗体为利妥木单抗。
[0124]治疗剂包括(但不限于)至少一种其它癌症治疗剂。例示性癌症治疗剂包括(但不限于)化学疗法和放射疗法。例示性化学治疗剂包括(但不限于)抗肿瘤剂。抗肿瘤剂包括(但不限于)抗生素型药剂、烷基化剂、抗代谢物剂、激素剂、免疫剂、干扰素型药剂和混杂药剂。
[0125]在某些实施方案中，抗肿瘤剂为抗代谢物剂。抗代谢物抗肿瘤剂包括(但不限于):5_FU、纤维蛋白原(fibrinogen)、棘叶酸(acanthifolic acid)、氨基噻二唑、布喹那钠(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、汽巴-嘉基(Ciba-Geigy) CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷偶联物、礼来(Lilly)DATHF、马乐道尔(Merrill Dow)DDFC、地扎胍宁(dezaguanine)、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、地多克斯(didox)、吉富 (Yoshitomi)DMDC、去氧氟尿苷(doxifluridine)、威康(Wellcome)EHNAJj^克公司(Merck&C0.)EX_015、法扎拉滨(fazarabine)、氟尿苷(f1xuridine)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、5_氟尿嘧卩定、N-(2'-呋喃烷基)_5_氟尿嘧唳、第一制药(Daiichi Seiyaku)F0-152、亚叶酸、异丙基吡咯里嗪(isopropyl pyrrolizine)、甲酸四氢叶酸、礼来LY-188011、礼来LY-264618、甲基苯并匹利(methobenzaprim)、甲氨蝶呤、威康 MZPES、降亚精胺(norspermidine) ,NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、华纳-兰伯特(Warner-Lambert)PALA、喷司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普卡霉素(plicamycin)、旭化成化学(Asahi Chemical)PL-AC、武田(Takeda) TAC-788、硫鸟票呤、噻唑呋林(tiazofurin)、埃巴蒙特(Erbamont) TIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制剂、大鹏药业(Taiho)UFT和优你生(uricytin)。
[0126]在某些实施方案中，抗肿瘤剂为烷基化型药剂。烷基化型抗肿瘤剂包括(但不限于):盐野义(Shionogi) 254-S、醒磷酰胺类似物(aldo-phosphamide analogue)、六甲密胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、宝灵曼公司(Boehringer Mannheim) BBR-2207、贝斯布西(bestrabucil)、布朵替坦(budotitane)、涌永制药(Wakunaga)CA-102、卡钼(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、契诺因(Chinoin) -139、契诺因-153、苯丁酸氣芥(ehlorambucil)、顺钼、S1、环憐酉先胺、美国氰氨公司(American Cyanamid)CL-286558、赛诺菲(Sanofi) CY-233、环帕塔特(cyplatate)、德固赛(Degussa) D-19-384、住友(Sumimoto) DACHP (Myr) 2、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二钼细胞生长抑制剂(diplatinum cytostatic)、艾尔色偏端霉素衍生物(Erba distamycin derivative)、中外制药(Chugai)DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、埃巴蒙特 FCE-24517、雌莫司汀憐酸钠(estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、尤尼迈德(Unimed)G-6-M、契诺因 GYK1-17230、西横非(hepsul-fam)、异环憐酉先胺(ifosfamide)、异丙钼(iproplatin)、洛莫司汀(1mustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、二溴卫矛醇(mitolactol)、日本化药(Nippon Kayaku)NK-12UNCI NSC_264395、NCI NSC-342215、奥沙利钼、普强(Upjohn)PCNU、泼尼莫司汀(prednimustine)、普特(Proter)PTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、史克必成(SmithKline) SK&F-101772、养乐多本社(Yakult Honsha) SN-22、螺莫司汀(spiromus-tine)、田边制药(Tanabe Seiyaku) TA-077、牛横莫司汀(tauromustine)、 替莫唑胺(temozolomide)、替罗昔隆(teroxirone)、四钼(tetraplatin)和三甲密醇(trimelamol)。
[0127]在某些实施方案中，抗肿瘤剂为抗生素型抗肿瘤剂。适合的抗生素型抗肿瘤剂包括(但不限于):大鹏药业4181-A、阿克拉霉素(aclarubicin)、放线菌素D(actinomycin D)、阿汀普兰酮(actinoplanone)、埃巴蒙特ADR-456、气溶素衍生物(aeroplysinin derivative)、味之素(Ajinomoto)AN-201-11、味之素 AN-3、日本曹达茴香霉素(Nippon Soda anisomycin)、蒽环霉素、阿齐诺霉素-A(azino-mycin-A)、双卡贝菌素(bisucaberin)、百时美(Bristol-Myers)BL-6859、百时美 BMY-25067、百时美BMY-25551、百时美BMY-26605、百时美BMY-27557、百时美BMY-28438、硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)、苔藓抑素 _1 (bryostatin-1)、大鹏药业 C-1027、卡奇霉素(calichemycin)、色西霉素(chromoximycin)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、协和发酵(Kyowa Hakko)DC-102、协和发酵 DC-79、协和发酵 DC-88A、协和发酵DC89-A1、协和发酵DC92-B、地特比星B(ditrisarubicin B)、盐野义D0B-41、多柔比星(doxorubicin)、阿霉素、多柔比星_纤维蛋白原、伊沙霉素_A (elsamicin-Α)、表柔比星、三轻异黄酮(erbstatin)、依索比星(esorubicin)、埃斯培拉霉素(esperamicin)-Al、埃斯培拉霉素-Alb、埃巴蒙特FCE-21954、藤泽制药(Fujisawa)FK_973、福司曲星(fostriecin)、藤泽制药 FR-900482、滑移菌素(glidobactin)、聚生菌素-A(gregatin-A)、浅内红霉素(grincamycin)、除莠霉素(herbimycin)、伊达比星(idarubicin)、隐杯伞霉素(iIIudins)、上总霉素(kazusamycin)、今朝紫红素(kesarirhodins)、协和发酵KM-5539、麒麟啤酒(Kirin Brewery) KRN-8602.协和发酵KT-5432、协和发酵ΚΤ-5594、协和发酵ΚΤ-6149、美国氰氨公司LL-D49194、明治制果(Meiji Seika)ΜΕ2303、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、史克必成M-TAG、奈恩阿克汀(neoenactin)、日本化药NK-313、日本化药NKT-01、斯坦福国际研究所(SRI International)NSC-357704、氧代赖氨酸(oxalysine)、奥沙霉素(oxaunomycin)、培洛霉素(peplomycin)、匹拉汀(pilatin)、吡柔比星(pirarubicin)、泊罗霉素(porothramycin)、吡达尼星 A(pyrindanycin A)、东菱(Tobishi) RA-1、雷帕霉素(rapamycin)、根霉素(rhizoxin)、罗多比星(rodorubicin)、西班米星(sibanomicin)、思文霉素(siwenmycin)、住友(Sumitomo) SM-5887、雪印(Snow Brand) SN-706、雪印 SN-07、堆囊菌素-A (sorangicin-A)、司帕霉素(sparsomycin)、SS 制药(SS Pharmaceutical)SS-21020、SS 制药 SS-7313B、SS 制药 SS-9816B、司替霉素 B(steffimycin B)、大鹏药业 4181-2、他利霉素(talisomycin)、武田 TAN-868A、类胳菌素(terpentecin)、氯丙嗪(thrazine)、鸾尾兰醌 A(tricrozarin A)、普强 U-73975、协和发酵 UCN-10028A、藤泽制药WF-3405、吉富 Y-25024 和佐柔比星(zorubicin)。 [0128] 额外抗肿瘤剂包括(但不限于):微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素剂，其选自(但不限于)由以下各项组成的群组:α-胡萝卜素(a-carotene)、α-二氟甲基-精氨酸、阿曲汀(acitretin)、生物科技(Biotec)AD-5、杏林(Kyorin) AHC-52λ 鸡骨常山减(alstonine)、氨萘非特(amonafide)、安非他命(amphethinile)、胺苯口丫 P定(amsacrine)、安吉斯特(Angiostat)、安克诺霉素(ankinomycin)、抗瘤酮(ant1-neoplaston) A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、汉高(Henkel)APD、甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)、天冬酰胺酶、阿瓦醇(Avarol)、燕菌素(baccharin)、巴曲环素(batracylin)、苯氟伦(benfIuron)、氯苯酰色氨酸(benzotript)、益普生-博福(Ipsen-Beaufour) BIM-23015、比生群(bisantrene)、百时美 BMY-40481、维斯他硼-10 (Vestar boron-ΙΟ)、溴憐酸胺(bromofosfamide)、威康BW-502、威康 BW-773、卡醋胺(caracemide)、盐酸卡麦唑(carmethizole hydrochloride)、味之素 CDAF、氣横喧喔丽(chlorsulfaquinoxalone)、凯梅克斯(Chemes) CHX-2053、凯梅克斯(Chemex)CHX-lOO、华纳-兰伯特C1-921、华纳-兰伯特C1-937、华纳-兰伯特C1-941、华纳-兰伯特 C1-958、克兰氟脲(clanfenur)、克拉法登酮(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、康曲坎(Contracan)、养乐多本社CPT-11、克立那托(crisnatol)、库拉德姆(curaderm)、细胞松弛素B (cytochalasin B)、阿糖胞苷、西妥昔汀(cytocytin)、麦斯(Merz) D-609、马来酸 DABIS (DABIS maleate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、达特替尼(datelliptinium)、膜海鞘素-B(didemnin-B)、双血卟啉醚(dihaematoporphyrin ether)、二氢仑哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端霉素(distamycin)、东洋药业(Toyo Pharmar)DM-341、东洋药业DM-75、第一制药DN-9693、多烯紫杉醇、埃利普滨(elliprabin)、依利醋铵(elliptinium acetate)、津村(Tsumura)EPMTC、埃博霉素(epothilone)、麦角胺(ergotamine)、依托泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、芬维A胺(fenretinide)、藤泽制药FR-57704、硝酸镓、芫花瑞香素(genkwadaphnin)、中外制药 GLA-43、葛兰素(Glaxo)GR_63178、灰树花多糖(grifolan)NMF-5N、十六焼憐酸胆减(hexadecylphosphocholine)、绿十字(Green Cross)H0-221、高三尖杉酯碱 (homoharringtonine)、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、异谷酰胺(isoglutamine)、异维甲酸(isotretinoin)、大冢(Otsuka) J1-36、拉莫特(Ramot)K-477、大冢(Otsuak)K_76C00Na、吴羽化学(Kureha Chemical)K-AM、美科特集团(MECT (:0印)1(1-8110、美国氰氨公司L-623、白细胞调节素(Ieukoregulin)、氯尼达明(1nidamine)、灵北(Lundbeck) LU-23-112、礼来 LY_186641、NCI (US)MAP、麦辛(marycin)、马乐道尔MDL-27048、美可(Medco)MEDR_340、硫巴比妥苯胺(merbarone)、部花青衍生物(merocyanlne derivative)、甲基苯胺 R丫唳(methylanilinoacridine)、分子遗传公司(Molecular Genetics)MG1-136、泥活素(minactiyin)、米托萘胺(mitonaf ide)、米托喹酮(mitoquidone)、莫哌达醇(mopidamol)、莫维A胺(motretinide)、日本膳药工业公司(Zenyaku Kogyo)MST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、日清制粉株式会社(NisshinFlour Milling)N_021、N-酰化-去氢丙氨酸、那法扎琼(nafazatrom)、大正(Taisho)NCU-190λ 诺考达唑衍生物(nocodazole derivative)、精氨酸血红素(Normosang)、NCINSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奥曲肽(ocreotide)、小野制药(0no)0N0_112、奥奎诺辛(oquizanocine)、阿克苏(Akzo) 0rg-10172、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、帕折普汀(pazelliptine)、华纳-兰伯特PD-111707、华纳-兰伯特 PD-115934、华纳-兰伯特 PD-131141、皮耶法桕(Pierre Fabre)PE-1001、ICRT 妝 D、吡罗蒽醌(piroxantrone)、聚血卟啉(polyhaematoporphyrin)、聚苦味酸(polypreic acid)、艾法默卟啉(Efamol porphyrin)、吗丙嗪(probimane)、丙卡巴月井(procarbazine)、丙谷胺(proglumide)、英杰蛋白酶连结素 I (Invitron proteasenexin I)、东菱 RA-700、雷佐生(razoxane)、札幌啤酒(Sapporo Breweries) RBS、节制蛋白-P(restrictin-P)、瑞替普汀(retelliptine)、视黄酸(retinoic acid)、罗纳普朗克(Rhone-Poulenc) RP-49532、罗纳普朗克 RP-56976、史克必成 SK&F-104864、住友 SM-108、可乐丽(Kuraray) SMANCS、海洋制药(SeaPharm) SP-10094、褐舌藻醇(spatol)、螺环环丙焼衍生物、螺旋锗(spirogermanium)、尤尼迈德、SS制药SS-554、斯曲泊卩定酮(strypoldinone)、棕叶藻二酮(Stypoldione)、三得利(Suntory) SUN0237、三得利SUN2071、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)、托雅玛(Toyama) T-506、托雅玛 T-680、紫杉醇(taxol)、帝人(Teijin)TEI_0303、替尼泊苷(teniposide)、厚果糖松草碱(thaliblasrine)、伊士曼柯达(Eastman Kodak)TJB-29、三烯生育酌.(tocotrienol)、拓朴替康(topotecan)、拓扑酶抑素(Topostin)、帝人TT-82、协和发酵UCN-01、协和发酵UCN-1028、优卡兰(ukrain)、伊士曼柯达 USB-006、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春斯曲酰胺(vinestramide)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春曲醇(vintriptol)、长春利定(vinzolidine)、睡煎素(withanolide)和山之内(Yamanouchi)YM—534。
[0129]额外抗肿瘤剂包括(但不限于):醋盂南(acemannan)、阿克拉霉素、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、六甲密胺、氨磷汀(amifostine)、氨基乙酸丙酸(aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、胺苯口丫 P定、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、ANCERΛ安西司亭(ancestim)、ARGLABIN、三氧化二砷、BAMOO2 (Novelos)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他滨、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、阿糖胞苷焼憐酯(cytarabine ocfosfate)、DA3030 (Dong-A)、达利珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉卓(dilazep)、多稀紫杉醇、二十二醇(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷、多柔比星、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿啼唳、HIT双氯芬酸(HIT diclofenac)、干扰素α、道诺霉素、多柔比星、维甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(ef1rnithine)、乙啼替氟(emitefur)、表柔比星、依泊汀β (epoetin beta)、磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法曲唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨、福美司坦(formestane)、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉莫斯特/奥特拉西/喃氟卩定组合(gimeracil / oteracil / tegafur combination)、格考平(glycopine)、戈舍瑞林(goserelin)、庚钼(heptaplatin)、人域毛膜促性腺激素、人胎 α 胎蛋白(human fetal alpha fetoprotein)、伊班勝酸(ibandronic acid)、伊达比星、咪喹莫特(imiquimod)、干扰素α、天然干扰素α、干扰素α-2、干扰素a _2a、干扰素a-2b、干扰素α-N1、干扰素α-η3、复合干扰素(interferon alfacon-1)、天然干扰素α、干扰素β、干扰素β-la、干扰素β _lb、干扰素Y、天然干扰素Y _la、干扰素Y _lb、白介素-1 β、碘节胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、兰瑞肽(Ianreotide)、LC9018 (Yakult)、来氟米特(lef Iunomide)、来格司亭(Ienograstim)、硫酸香燕多糖(lentinan sulfate)、来曲唑(Ietrozole)、白血球α干扰素、亮丙瑞林(Ieuprorelin)、左旋咪唑(Ievamisole)+氟尿啼卩定、利阿唑(Iiarozole)、洛钼(1baplatin)、氯尼达明(1nidamine)、洛伐他汀(1vastatin)、马索罗酌.(masoprocol)、美拉胖醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、失配双链RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone) + 喷他佐 辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈达钼(nedaplatin)、尼鲁米特(nilutamide)、诺斯卡品(noscapine)、新红细胞生成剌激蛋白、NSC631570奥曲肽(octreotide)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利钼、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化干扰素 a-2b (peginterferon alfa_2b)、戊聚糖聚硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)、喷司他丁、毕西巴尼(Picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素a-2a、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、依替勝酸鍊 Re 186 (rhenium Rel86etidronate)、RII 维甲酉先酷胺(RH ret inamide)、利妥昔单抗(rituximab)、罗莫肽(romurtide)、来昔决南衫(153Sm) (samarium(153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、氯化银-89、苏拉明(suramin)、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、喃氟唳(tegafur)、替莫泊芬(temoporf in)、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素a (thyrotropin alfa)、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗-碘131 (tositumomab-1odinel31)、曲妥珠单抗、苏消安(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙、曲普瑞林(triptorelin)、天然肿瘤坏死因子α、乌苯美司(ubenimex)、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyama vaccine)、黑素瘤裂解物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporf in)、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑来勝酸(zoledronic acid)、阿巴瑞克(abarelix)、AE941 (Aeterna)、氨莫司汀(ambamustine)、反义寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC8015 (Dendreon)、西妥昔单抗(cetuximab)、地西他滨(decitabine)、右旋氨基格鲁米特(dexaminoglutethimide)、亚丝醌(diaziquone)、EL532 (Elan)、EM800 (Endorecherche)、恩尿啼卩定(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬维 A 胺、非格司亭SDOl (Amgen)、氟维司群(fulvestrant)、加洛他滨(galocitabine)、胃泌素17免疫原(gasti'innimmunogenhHLA-B?基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落剌激因子、组胺二盐酸盐(histamine dihydrochloride)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛马司他(ilomastat)、IM862 (Cytran)、白介素-2、依普昔芬(iproxifene)、LDI200 (Milkhaus)、来立司亭(Ieridistim)、林妥珠单抗(Iintuzumab)、CA125MAb (Biomira)、癌症 MAb (JapanPharmaceutical Development)、HER-2 和 Fe MAb (Medarex)、个体基因型 105AD7MAb(CRCTechnology)、个体基因型 CEA MAb (Trilex)、LYM-1-鹏 13IMAb (Techniclone)、多形上皮粘蛋白-紀90MAb (Antisoma)、马立马司他(marimastat)、美诺立尔(menogaril)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫特沙芬礼(motexafin gadolinium)、MX6 (Galderma)、奈拉滨(nelarabine)、洛拉曲塞(nolatrexed)、P30蛋白质、培维索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非 霉素(porf iromycin)、普马司他(prinomastat)、RL0903 (Shire)、鲁比替康(rubitecan)、赛特钼(satraplatin)、苯基乙酸钠、斯帕憐酸(sparfosic acid)、SRL172 (SR Pharma)、SU5416 (SUGEN)、TA077 (Tanabe)、四硫钼酸盐(tetrathiomolybdate)、厚果糖松草碱、血小板生成素(thrombopoietin)、乙基锡初紫红素(tin ethyletiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New YorkUniversity)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤细胞裂解物疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞裂解物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司扑达(valspodar)。
[0130]在某些实施方案中，治疗剂选自表柔比星、顺钼、卡培他滨、5-FU、奥沙利钼、S1、伊立替康、多烯紫杉醇、曲妥珠单抗、甲氨蝶呤、阿霉素和甲酰四氢叶酸。在某些实施方案中，治疗剂为Si。在某些实施方案中，治疗剂为顺钼。在某些实施方案中，治疗剂为卡培他滨。在某些实施方案中，治疗剂为伊立替康。在某些实施方案中，治疗剂为表柔比星。在某些实施方案中，治疗剂为阿霉素。在某些实施方案中，治疗剂为奥沙利钼。在某些实施方案中，治疗剂为甲氨蝶呤。在某些实施方案中，治疗剂为多烯紫杉醇。在某些实施方案中，治疗剂为5-FU。在某些实施方案中，治疗剂为曲妥珠单抗。在某些实施方案中，治疗剂为顺钼和卡培他滨。在某些实施方案中，治疗剂为表柔比星、顺钼和卡培他滨。在某些实施方案中，治疗剂为表柔比星、顺钼和5-FU。在某些实施方案中，治疗剂为表柔比星、奥沙利钼和卡培他滨。
[0131]在某些实施方案中，考虑到病状和所需治疗水平，除抗HGF抗体以外还可以施用两种、三种或更多种治疗剂。在某些实施方案中，这些药剂可以通过包括于相同配制品中而一起提供。在某些实施方案中，这些药剂可以独立地配制并且通过包括于治疗试剂盒中而一起提供。在某些实施方案中，这些药剂可以独立地提供。
[0132]应了解,个体患者对前述药物或组合疗法的反应可能有变化,并且对于每个患者的适当有效的药物组合可以由其医师确定。
[0133]在某些实施方案中，有待在治疗上采用的抗HGF抗体的有效量将取决于例如治疗环境和目的。本领域技术人员应了解，根据某些实施方案，用于治疗的适当剂量水平将由此部分取决于所递送的分子、抗HGF抗体所用于的适应症、施用途径以及患者的体型(体重、身高、体表和/或器官大小)和/或状况(年龄、身体状况和/或总体健康)而变化。在某些实施方案中，临床医师将考虑抗HGF抗体所用于的疾病的严重性和病史。在某些实施方案中，临床医师可以滴定剂量并且改变施用途径以获得最佳治疗效果。
[0134]在某些实施方案中，抗HGF抗体的治疗有效剂量包含在以下范围内的量:约 0.01mg / kg 至约 500mg/kg、约 0.01mg / kg 至约 50mg / kg、约 0.5mg / kg 至约 30mg /kg 或约 7.5mg / kg 至 20mg / kg,或约 7.5mg / kg,或约 IOmg / kg,或约 15mg/kg 或约
20mg / kgo
[0135]在某些实施方案中，抗HGF抗体的治疗有效剂量包含在以下范围内的针对HGF的抗体的量:约0.5mg / kg至约30mg / kg,每周施用一次；约2mg / kg至约20mg / kg,每周施用一次；约5mg / kg,每周施用一次；或约7.5mg / kg,或约IOmg / kg,或约15mg /kg,或约20mg / kg,每周施用一次；或约0.5mg / kg至约20mg/kg,每两周施用一次；约3mg / kg至约20mg / kg,每两周施用一次；约IOmg / kg,每两周施用一次；或约7.5mg /kg,或约IOmg / kg,或约15mg / kg,或约20mg / kg,每两周施用一次；或约7.5mg/kg至约30mg / kg、约 IOmg / kg 至约 20mg / kg,或约 7.5mg / kg,或约 IOmg / kg,或约 15mg /kg,或约20mg / kg,每三周施用一次；或约10mg/kg至约30mg / kg,或或约7.5mg / kg,或约IOmg / kg,或约15mg / kg,或约20mg / kg,每四周施用一次。
[0136]在某些实施方案中，至少一种其它治疗剂与抗HGF抗体组合施用。如同抗HGF抗体的情况一样，有待采用的其它治疗剂的有效量将取决于例如治疗环境和目的。本领域技术人员应了解，根据某些实施方案，用于治疗的适当剂量水平将由此部分取决于所递送的分子、额外治疗剂所用于的适应症、施用途径以及患者的体型(体重、身高、体表和/或器官大小)和/或状况(年龄、身体状况和/或总体健康)而变化。在某些实施方案中，临床医师将考虑其它治疗剂所用于的疾病的严重性和病史。在某些实施方案中，临床医师可以滴定剂量并且改变施用途径以获得最佳治疗效果。额外治疗剂的治疗有效剂量典型地在以下范围内:约0.1mg / m2至约2400mg / m2,每天施用一次；或约0.1mg / m2至约2400mg /m2,每周施用一次；或约0.1mg / m2至约2400mg / m2,每两周施用一次；或约0.1mg / m2至约2400mg / m2,每三周施用一次；或约0.1mg / m2至约2400mg / m2,每四周施用一次。
[0137]在某些实施方案中，治疗剂包含一定量的至少一种从由以下各项组成的群组中选出的化学治疗剂:表柔比星、顺钼、S1、卡培他滨、甲酰四氢叶酸、5-FU、奥沙利钼、伊立替康、多烯紫杉醇、曲妥珠单抗、甲氨蝶呤和阿霉素。在某些实施方案中，治疗剂为SI，其以约IOOmg / m2的剂量，每天施用一次持续21天，每4周；或以约80mg / m2的剂量，每天施用一次持续28天，每6周；或以约80mg / m2的剂量，每天施用一次持续14天，每3周；或以约80mg / m2的剂量,每天施用一次持续21天,每5周。[0138]在某些实施方案中，治疗剂为顺钼，其以约60mg / m2至约80mg / m2的剂量，每三周施用一次；或以约60mg/m2至约IOOmg / m2的剂量,每四周施用一次。
[0139]在某些实施方案中，治疗剂为卡培他滨，其以约2000mg / m2的剂量，每天施用一次持续14天,每三周；或以约1250mg / m2的剂量,每天施用一次。
[0140]在某些实施方案中，治疗剂为伊立替康，其以约80mg / m2的剂量，每周施用一次持续六周；或以70mg / m2的剂量，每两周施用一次持续六周；或以约180mg/m2的剂量，每两周施用一次。
[0141]在某些实施方案中，治疗剂为表柔比星，其以约50mg / m2的剂量，每三周施用一次；或以约120mg/m2的剂量，每四周施用一次。
[0142]在某些实施方案中，治疗剂为阿霉素，其以约30mg / m2的剂量，每四周施用一次；或以约40mg / m2的剂量,每五周施用一次。
[0143]在某些实施方案中，治疗剂为奥沙利钼，其以约130mg / m2的剂量，每三周施用一次。
[0144]在某些实施方案中，治疗剂为甲氨蝶呤，其以约1500mg / m2的剂量，每四周施用一次。
[0145]在某些实施 方案中，治疗剂为多烯紫杉醇，其以约30mg / m2的剂量，每周施用一次；或以约45mg/m2的剂量,每两周施用一次；或以约75mg / m2的剂量,每三周施用一次。
[0146]在某些实施方案中，治疗剂为5-FU，其以约200mg / m2的剂量，每天施用一次；或以约1500mg / m2的剂量,每天施用一次持续三天,每四周；或以约1000mg / m2的剂量,每天施用一次持续五天，每四周；或以约800mg / m2的剂量，每天施用一次持续五天，每三周；或以约2400mg / m2的剂量，每天施用一次持续两天，每两周。
[0147]在某些实施方案中，治疗剂为曲妥珠单抗，其以约8mg / kg的剂量施用一次，之后以约6mg/kg的剂量每三周施用。
[0148]在某些实施方案中，治疗剂为SI，其以约IOOmg / m2的剂量，每天施用一次持续21天；和顺钼，其以约75mg / m2的剂量，每四周施用一次。
[0149]在本发明的这个方面的一些实施方案中，其它治疗剂包括顺钼和卡培他滨。在本发明的这个方面的一些实施方案中，在第I天以约80mg / m2的剂量施用顺钼，并且在1-14天以约1000mg / m2的剂量每天施用卡培他滨两次(周期长度为21天)。
[0150]在某些实施方案中，治疗剂为表柔比星，其以约50mg / m2的剂量，每三周施用一次；和顺钼，其以约60mg / m2的剂量，每三周施用一次；和5-FU，其以约200mg / m2的剂量，每天施用一次。
[0151]在某些实施方案中，治疗剂为表柔比星，其以约50mg / m2的剂量施用，每三周施用一次；和顺钼，其以约60mg / m2的剂量，每三周施用一次；和卡培他滨，其以约1250mg /m2的剂量，每天施用一次。
[0152]在关于抗HGF抗体的剂量和施用频率的某些实施方案中，对于每次施用，至少一种其它治疗剂的施用将在施用针对HGF的抗体之前施用。在关于抗HGF抗体的剂量和施用频率的某些实施方案中，对于每次施用，至少一种其它治疗剂的施用将在施用针对HGF的抗体之后施用。在关于抗HGF抗体的剂量和施用频率的某些实施方案中，对于每次施用，至少一种其它治疗剂的施用将与施用针对HGF的抗体同时施用。[0153]在某些实施方案中，给药频率将考虑到配制品中抗HGF抗体和至少一种治疗剂(如果使用的话)的药物动力学参数。在某些实施方案中，临床医师可以施用治疗有效剂量的抗HGF抗体和治疗剂(如果使用的话)，直到实现所需效果为止。在某些实施方案中，治疗有效剂量的抗HGF抗体和治疗有效剂量的至少一种额外治疗剂(如果使用的话)可以按单次剂量或随着时间按两次或更多次剂量(其可能含有或可能不含相同量的所需分子)施用，或以连续输注形式经由植入装置或导管施用。适当剂量的进一步细化是由本领域技术人员以常规方式进行并且在由其常规进行的任务的范围内。
[0154]在某些实施方案中，抗HGF抗体的治疗有效剂量包含随着患者治疗的时程而增加的抗HGF抗体的量。在某些实施方案中，抗HGF抗体的治疗有效剂量包含随着患者治疗的时程而减少的抗HGF抗体的量。
[0155]在某些实施方案中，给药方案包括每周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体。在某些实施方案中，给药方案包括每两周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体。在某些实施方案中，给药方案包括每三周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体。在某些实施方案中，给药方案包括每四周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体。在某些实施方案中，给药方案包括每六周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体。
[0156]在某些实施方案中，给药方案包括每三周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体，持续2个治疗周期(或6周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体，持续4个治疗周期(或12周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体，持续6个治疗周期(或18周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周初始施用治疗有效剂量的抗HGF抗体，持续7个治疗周期(或21周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周初始施用治疗有效剂量的抗HGF抗体，持续8个治疗周期(或24周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周初始施用治疗有效剂量的抗HGF抗体，持续9个治疗周期(或27周) 。在某些实施方案中，给药方案包括每三周初始施用治疗有效剂量的抗HGF抗体，持续10个治疗周期(或30周)。
[0157]在某些实施方案中，给药方案包括每三周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体和至少一种额外治疗剂，持续2个治疗周期(或6周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体和至少一种额外治疗剂，持续4个治疗周期(或12周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周施用治疗有效剂量的抗HGF抗体和至少一种额外治疗剂，持续6个治疗周期(或18周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周初始施用治疗有效剂量的抗HGF抗体与至少一种额外治疗剂的组合，持续7个治疗周期(或21周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周初始施用治疗有效剂量的抗HGF抗体与至少一种额外治疗剂的组合，持续8个治疗周期(或24周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周初始施用治疗有效剂量的抗HGF抗体与至少一种额外治疗剂的组合，持续9个治疗周期(或27周)。在某些实施方案中，给药方案包括每三周初始施用治疗有效剂量的抗HGF抗体与至少一种额外治疗剂的组合，持续10个治疗周期(或30周)。
[0158]在某些实施方案中，其它治疗剂的治疗在6个治疗周期之后终止，但抗HGF抗体的治疗持续包含21周、6个月、一年或更长时间的治疗期。在某些实施方案中，其它治疗剂的治疗在7个治疗周期之后终止，但抗HGF抗体的治疗持续包含6个月、一年或更长时间的治疗期。在某些实施方案中，其它治疗剂的治疗在8个治疗周期之后终止，但抗HGF抗体的治疗持续包含7个月、一年或更长时间的治疗期。在某些实施方案中，其它治疗剂的治疗在9个治疗周期之后终止，但抗HGF抗体的治疗持续包含8个月、一年或更长时间的治疗期。在某些实施方案中，其它治疗剂的治疗在10个治疗周期之后终止，但抗HGF抗体的治疗持续包含9个月、一年或更长时间的治疗期。
[0159]在某些实施方案中，在治疗期的时程中在每次给药时施用相同治疗有效剂量的HGF抗体和至少一种其它治疗剂(如果使用的话)。在某些实施方案中，在治疗期的时程中在每次给药时施用不同治疗有效剂量的抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂(如果使用的话)。在某些实施方案中，在治疗期的时程中在某次给药时施用相同治疗有效剂量的抗HGF抗体和至少一种其它治疗剂(如果使用的话)，并且在另外某次给药时施用不同治疗有效剂量。
[0160]在某些实施方案中，医药组合物的施用途径是依照已知方法，例如经口 ；通过静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、肌肉内、眼内、动脉内、门静脉内或病灶内途径注射；经由缓释系统或经由植入装置。在某些实施方案中，组合物可以通过快速注射施用或通过输注连续施用，或经由植入装置施用。
[0161]在某些实施方案中，静脉内施用是通过经I到10小时的时段输注而进行。在某些实施方案中，静脉内施用是通过经I到8小时的时段输注而进行。在某些实施方案中，静脉内施用是通过经2到7小时的时段输注而进行。在某些实施方案中，静脉内施用是通过经4到6小时的时段输注而进行。在某些实施方案中，静脉内施用是通过经2到3小时的时段输注而进行。在某些实施方案中，静脉内施用是通过经I到2小时的时段输注而进行。在某些实施方案中，静脉内施用是通过经0.5到I小时的时段输注而进行。在某些实施方案中，静脉内施用是通过经0.1到0.5小时的时段输注而进行。某些适当输注时段的确定在本领域的技术范围内。在某些实施方案中，经4到6小时的时段提供初始输注，并且更快速地递送后续输注。在某些此类实施方案中，经I到6小时的时段施用后续输注。
[0162]在某些实施方案中，施用15mg / kg剂量的针对HGF的抗体的输注时间段为60分钟±15分钟。在某些实施方案中，如果针对HGF的抗体的剂量耐受良好(即，没有任何严重的输注相关反应)，那么针对HGF的抗体的后续IV输注可以在30分钟土 15分钟的时间段内施用。在关于抗HGF抗体的剂量和施用频率以及输注时间段的某些实施方案中，对于每次施用，其它治疗剂的施用将在施用针对HGF的抗体之前施用。在关于抗体剂量、施用频率以及输注时间段的某些实施方案中，对于每次施用，其它治疗剂的施用将在施用针对HGF的抗体之后施用。在关于抗体剂量、施用频率以及输注时间段的某些实施方案中，对于每次施用，其它治疗剂的施用将与施用针对HGF的抗体同时施用。
[0163]如本文中呈现的数据所示，肿瘤具有上文所描述的C-Met蛋白质水平的患者当施用抗HGF抗体(如利妥木单抗)和至少一种治疗剂(如表柔比星、顺钼和卡培他滨)时显示出总存活率和无进展 存活率的提高。通过进行所公开的方法，医疗专业人员可以向罹患这种病状的患者提供更有效的治疗方案。
实施例
[0164]以下实施例，包括所进行的实验和所获得的结果，仅仅是出于说明性目的而提供并且不应被解释为对权利要求书有限制。[0165]实施例1:安讲研究编号20060317( “所沭'317研究)
[0166]' 317研究为在患有不可切除的局部晚期或转移性胃腺癌或食管胃交界腺癌的受试者中的多中心、双盲、3组、Ib / 2期研究以评估使用表柔比星、顺钼和卡培他滨加上利妥木单抗的一线治疗的安全性和功效。将受试者以1:1:1的比率随机分组以接受ECX+高剂量 AMG102 (15mg / kg)(组 A)、ECX+ 低剂量 AMG102 (7.5mg / kg)(组 B)或 ECX+ 安慰剂(组C)。每21天(±3天)连同ECX—起以IV输注形式施用AMG102，持续至多十个周期。ECX如下施用:经10±2分钟以IV团注形式施用表柔比星(50mg / m2)，然后经4小时(±15分钟)在生理盐水中施用顺钼(60mg / m2)。根据当地标准制度规范，还可以经2到4小时施用顺钼。关于制备和完整处方信息，请参考这个地区最通用的包装说明书。卡培他滨药片以500mg和150mg可用并且在早间和晚间施用并且用水吞服。
[0167]总体研究设计通过图1中的研究方案描述。
[0168]样品:
[0169]可获得106名患者的档案肿瘤样品，其中99名可接受c_Met蛋白质测试并且其中90名是来自符合方案分析集内的患者。
[0170]PFS 和 OS:
[0171]PFS为研究中的主要终点。主要分析的目的在于估计与ECX /安慰剂相比对接受AMG102与ECX的组合的晚期胃癌受试者的PFS的治疗效果。PFS的主要分析的时间选择是事件驱动的，其基于PFS事件的目标数目的预先指定目的。根据有所修改的RECIST评价肿瘤反应。通过计算机断层摄影(CT)或磁共振成像(MRI)进行射线照相评价；在整个研究中所选择的用药程式对于每个受试者是相同的。从第I天开始每6周进行肿瘤反应评价，与治疗周期无关，直到文件证明的疾病进展(放射学或临床)、不可耐受的不良事件、撤回同意或研究中止。PFS和其它功效终点的主要分析是根据研究者评价。作为次要终点来检查OS。
[0172]免疫组织化学:
[0173]使用免疫组织化学(“IHC”)测量c-Met蛋白质。根据马赛克实验室的标准操作工序和经过验证的方案进行IHC。c-Met免疫组织化学(IHC)测定经过设计和验证以与CLIA准则关于“自制(homebrew) ”1类测试验证相容。在室温(RT)下使用手动检测来进行c_Met的IHC分析的经过验证的工序。以未染色的载片(5微米)接收有待染色的样品。将所有染色用载片烘烤，脱腊并且再水合。再水合之后，在Envision过氧化酶(Dako, Carpentaria,CA)中孵育组织切片5分钟以淬灭内源性过氧化酶。然后在修复液集(decloaker set)中使用Borg缓冲液(Biocare Medical,Concord,CA)将组织切片预处理30秒到125°C,之后在 Splash-Τ 缓冲液(0.05%, Mosaic Laboratories, Lake Forest, CA)中冲洗。在室温下用无动物阻断液(Animal-Free block ；Dako)阻断载片5分钟并且将其抽出。将载片与用稀释剂(Dako)稀释的抗c-Met抗体(R&D Systems, AF276) 一起孵育30分钟。然后在缓冲液中冲洗载片两次，每次5分钟，之后使用兔抗山羊抗体(Vector Labs, Burlingame, CA)检测15分钟。然后在缓冲液中冲洗载片两次，每次5分钟，之后使用Envision+兔HR检测试剂盒检测15分钟。用缓冲液冲洗载片两次，每次5分钟，之后与DAB(Dako) —起孵育5分钟。用水冲洗载片，用苏木精(Dako)复染色，在氨水中染蓝，经梯度酒精脱水，在二甲苯中变澄清，并且盖上盖玻片。[0174]数据分析:
[0175] 研究病理学家考察每个样品的肿瘤细胞的细胞质和膜中染色的存在，其被独立地记录。在适用情况下，还连同正常邻近组织(NAT)、内皮、平滑肌、成纤维细胞、基质和神经中观测的最大染色强度一起记录肿瘤中的总阳性染色百分比。在半定量标度上评估c-Met测定，并且在以下四种水平中的每种水平下染色的癌细胞的百分比被记录为:0(未染色)、1+(弱染色)、2+(中度染色)和3+(强染色)。H评分是基于在每个强度下染色的细胞百分比的乘积的加和使用以下公式计算:(3X在3+下染色的细胞％ ) + (2X在2+下染色的细胞％ ) + (1Χ在1+下染色的细胞％ )。
[0176]所有以下分析都是基于符合方案分析集中具有档案肿瘤样品和通过IHC可测量的c-Met的受试者的子集。“符合方案分析集”为包括所有随机受试者的分析集，这些受试者已接受至少一个剂量的利妥木单抗并且没有可能潜在影响功效终点估计的预先指定的重要方案偏离(包括那些未接受利妥木单抗的受试者)。根据所接受的实际治疗来分析受试者。
[0177]A:c-Met IHC细朐质阳件百分比> 50% (高)对细朐质阳件百分比< 50% (低):
[0178]报告由通过IHC分析的c-Met表达(高表达群对低表达群)对分的患者内治疗效果的探索性发现。c-Met IHC细胞质阳性百分比的中位数为50%。对分被定义为c-MetIHC细胞质阳性细胞百分比> 50% (高)对细胞质阳性百分比< =50% (低)。
[0179]由分层因子调整的Cox回归模型用于分别估计在高表达群和低表达群内患者的组合利妥木单抗组对安慰剂组的经过调整的无进展存活率(“PFS”)(或总存活率(“OS”))、风险比(HR)和95%置信区间(Cl)。分层因子包括局部晚期疾病对转移性疾病和东部协作肿瘤群(Eastern Cooperative Oncology Group ;“EC0G”)机能状态O对I。测定用于测试高表达群与低表达群之间的治疗效果的异质性的相互作用P值。制定组合利妥木单抗组或安慰剂组中高表达群对低表达群内患者的卡普兰-迈耶(K-M)曲线。对于PFS来说，组合利妥木单抗组对安慰剂的所得HR和Cl为:在低表达群中HR=L 014和95% CI=(0.533，1.931)，而在高表达群中HR=0.526和95% Cl= (0.245，1.126)，其中相应相互作用p值为0.093。对于OS来说，组合利妥木单抗组对安慰剂的所得HR和Cl为:在低表达群中HR=L 838和95%CI=(0.778，4.343)，而在高表达群中 HR=0.290 和 95% CI=(0.111,0.760)，其中相互作用 p值为0.007。
[0180]在组合利妥木单抗组内的低和高表达亚组以及安慰剂组内的低和高表达亚组中患者的无进展存活时间(月)的中位数K-M估计值和80% Cl分别为:5.3(4.2，5.7)、6.9(5.1,7.5) ,4.8(4.1,7.0)和 4.6 (3.7,5.2)。PFS 的卡普兰-迈耶曲线图示于图 2A 中。
[0181]在组合利妥木单抗组内的低和高生物标志亚组以及安慰剂组内的低和高生物标记亚组中总存活时间(月)的中位数K-M估计值和80% Cl分别为:9.9(7.7，11.6)、
11.1(9.2,13.3) ,NE(8.5,NE)和 5.7 (4.5，10.4)。OS 的卡普兰-迈耶曲线图示于图 2B 中。
[0182]B:c-Met IHC细朐质阳件百分比> 10% (高)对细朐质阳件百分比< 10% (低):
[0183]报告由肿瘤C-Met表达(高表达群对低表达群)对分的患者内治疗效果的探索性发现。c-Met IHC细胞质阳性百分比的第I个四分位数为10%。对分被定义为c_Met IHC细胞质阳性细胞百分比> 10% (高)对细胞质阳性百分比<=10% (低)。
[0184]由分层因子调整的Cox回归模型用于分别估计在高表达群和低表达群内组合利妥木单抗组对安慰剂组中患者的经过调整的PFS(或OS)风险比(HR)和95%置信区间(Cl)。分层因子包括局部晚期疾病对转移性疾病和ECOG机能状态O对I。测定用于测试高表达群与低表达群之间的治疗效果的异质性的相互作用P值。制定组合利妥木单抗组或安慰剂组中高表达群对低表达群内患者的卡普兰-迈耶(K-M)曲线。对于PFS来说，组合利妥木单抗组对安慰剂的所得HR和Cl为:在低表达群中HR=0.897和95% Cl= (0.332，2.422)，而在高表达群中HR=0.658和95% Cl= (0.372，1.163)，其中相应相互作用p值为0.513。对于OS来说，组合利妥木单抗组对安慰剂的所得HR和Cl为:在低表达群中HR=L 469和95%Cl= (0.406,5.313)，而在高表达群中 HR=0.847 和 95% Cl= (0.429，1.672)，其中相互作用 p值为0.563。
[0185]在组合利妥木单抗组内的低和高表达亚组以及安慰剂组内的低和高表达亚组中无进展存活时间(月)的中位数卡普兰-迈耶估计值和80%CI分别为:4.2(2.9,5.5)、5.7(5.1,7.0)、4.1(2.8,4.8)和 5.2 (4.2,5.6)。PFS 的卡普兰-迈耶曲线图示于图 3A 中。
[0186]在组合利妥木单抗组内的低和高生物标志亚组以及安慰剂组内的低和高生物标记亚组中患者的总存活时间(月)的中位数K-M估计值和80% Cl分别为:9.5(5.4，10.6)、
11.6(9.2,12.5) ,8.9(5.0, NE)和 10.4(5.7,11.2) ? OS 的卡普兰-迈耶曲线图示于图 3B中。
[0187]C:c-Met IHC细朐质阳件百分比> 80% (高)对细朐质阳件百分比< 80% (低):
[0188]报告由肿瘤C-Met表达(高表达群对低表达群)对分的患者内治疗效果的探索性发现。c-Met IHC细胞质 阳性百分比的第3个四分位数为80%。对分被定义为c_Met IHC细胞质阳性细胞百分比>80% (高)对细胞质阳性百分比<80% (低)。
[0189]由分层因子分层的Cox回归模型用于分别估计在高表达群和低表达群内组合利妥木单抗组对安慰剂组中患者的经过调整的PFS(或OS)风险比(HR)和95%置信区间(Cl)。分层因子包括局部晚期疾病对转移性疾病和ECOG机能状态O对I。测定用于测试高表达群与低表达群之间的治疗效果的异质性的相互作用P值。制定组合利妥木单抗组或安慰剂组中高表达群对低表达群内患者的卡普兰-迈耶(K-M)曲线。对于PFS来说，组合利妥木单抗组对安慰剂的所得HR和Cl为:在低表达群中HR=0.813和95% Cl= (0.467，1.414)，而在高表达群中HR=0.668和95% CI=(0.204,2.184)，其中相应相互作用p值为0.170。对于OS来说，组合利妥木单抗组对安慰剂的所得HR和Cl为:在低表达群中HR=L 473和95%Cl= (0.700,3.102)，而在高表达群中 HR=0.166 和 95% Cl= (0.033,0.823)，其中相互作用 p值为0.010。
[0190]在组合利妥木单抗组内的低和高表达亚组以及安慰剂组内的低和高表达亚组中无进展存活时间(月)的中位数K-M估计值和80% Cl分别为:5.5 (4.9，6.8)、4.1(2.7，7.2),4.8(4.1,7.0)和4.2 (2.9，5.2)。PFS的卡普兰-迈耶曲线图示于图4A中。
[0191]在组合利妥木单抗组内的低和高生物标志亚组以及安慰剂组内的低和高生物标记亚组中总存活时间(月)的中位数卡普兰-迈耶估计值和80%CI分别为:10.6(8.5，
12.0) ,11.1(8.1,NE) ,11.2(8.5,NE)和 5.5 (4.2，10.4)。OS 的卡普兰-迈耶曲线图示于图4B中。
[0192]P:基于多种细胞质阳性百分比样本的高/低c-Met IHC亚组内患者的治疗效果:
[0193]评估由肿瘤C-Met表达(高表达群对低表达群)对分的患者内治疗效果(治疗对安慰剂)的探索性发现。呈现用于测试高表达群与低表达群之间的治疗效果的异质性的相互作用P值。探索基于细胞质阳性百分比界定高表达群和低表达群的截止点的多种方式。由分层因子分层的Cox回归模型用于分别估计在高表达群和低表达群内组合利妥木单抗组对安慰剂组中患者的经过调整的OS风险比(HR)和95%置信区间(Cl)。分层因子包括局部晚期疾病对转移性疾病和ECOG机能状态O对I。图5示出了汇总基于细胞质阳性百分比的多个截止点的高/低c-Met IHC群中患者的治疗效果的森林图。
[0194]E:基于膜、细胞质和总染色的高/低c-Met IHC亚组内患者的治疗效果:
[0195]评估具有不同对分的肿瘤C-Met表达(高表达群对低表达群)的患者内治疗效果的探索性发现。在此分析中，使用数种对分来界定肿瘤处于c-Met IHC低表达群对高表达群中的患者；每个对分应用于独立和一起(总染色)的膜和细胞质染色。对分为:
[0196]I)低:最大SI < 2+对高:最大SI≥2+;
[0197]2)低H评分对高H评分(截止点由50%的样品结果界定)；
[0198]3)低阳性百分比对高阳性百分比(截止点由50%的样品结果界定)；以及
[0199]4)低阳性百分比0-50%对高阳性百分比50-100%
[0200]由分层因子调整的Cox回归模型用于分别估计在高表达群和低表达群内组合利妥木单抗组对安慰剂组中患者的经过调整的PFS(或OS)风险比(HR)和95%置信区间(Cl)。分层因子包括局部晚期疾病对转移性疾病和ECOG机能状态O对I。图6A-D示出了汇总基于膜、细胞质和总 染色数据的基于c-Met IHC亚组的多种方式的高/低c-Met IHC群中患者的治疗效果的森林图。
[0201]F: c-Met IHC细朐质H评分对细朐质阳件百分比:
[0202]在此分析中，使用IHC测量肿瘤样品中的细胞质c-Met蛋白质水平并且以H评分、最大染色强度(“MSI”)和阳性百分比表示。图10为细胞质c-Met H评分对细胞质c-Met阳性百分比的散点图。图10示出了表达细胞质c-Met的多种方法的相关性。
[0203]其它实施方案将通过考虑本文所公开的本发明的说明书和实施而为本领域技术人员显而易见。说明书和实施例打算仅仅被视为例示性的。
【权利要求】
1.一种预测抗HGF抗体的功效的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的样品中具有C-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比的步骤，其中至少1%百分比的所述具有C-Met的肿瘤细胞预测施用所述抗HGF抗体将治疗所述患者的所述胃癌。
2.一种预测罹患胃癌的患者是否将对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的样品中具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比的步骤，其中至少1%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞预测施用所述抗HGF抗体将治疗所述患者的所述胃癌。
3.—种将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的样品中存在有c-Met蛋白质的肿瘤细胞的百分比的步骤，其中至少1%百分比的具有c-Met蛋白质的肿瘤细胞预测所述患有胃癌的患者将对抗HGF抗体治疗有反应。
4.根据权利要求1或2或3所述的方法，其中至少25%的所述肿瘤细胞存在有c-Met蛋白质。
5.根据权利要求4所述的方法，其中至少50%的所述肿瘤细胞存在有c-Met蛋白质。
6.根据权利要求1或2或3所述的方法，其中所述c-Met蛋白质主要存在于所述肿瘤细胞的细胞质中。
7.根据权 利要求1或2或3所述的方法，其中所述c-Met蛋白质主要存在于所述肿瘤细胞的膜中。
8.一种预测抗HGF抗体的功效的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度的步骤，其中至少I的最大染色强度预测施用所述抗HGF抗体将在施用时治疗所述患者的所述胃癌。
9.一种预测罹患胃癌的患者是否将对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度的步骤，其中至少I的最大染色强度预测施用所述抗HGF抗体将治疗所述患者的所述胃癌。
10.一种将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的最大染色强度的步骤，其中至少I的最大染色强度预测所述患有胃癌的患者将对抗HGF抗体治疗有反应。
11.根据权利要求8或9或10所述的方法，其中所述最大染色强度为至少2。
12.根据权利要求8或9或10所述的方法，其中所述最大染色强度为至少3。
13.根据权利要求8或9或10所述的方法，其中所述c-Met蛋白质主要存在于所述肿瘤细胞的细胞质中。
14.根据权利要求8或9或10所述的方法，其中所述c-Met蛋白质主要存在于所述肿瘤细胞的膜中。
15.一种预测抗HGF抗体的功效的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的H评分的步骤，其中至少I的H评分预测施用所述抗HGF抗体将治疗所述患者的所述胃癌。
16.一种预测罹患胃癌的患者是否将对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的H评分的步骤，其中大于I的c-Met蛋白质的H评分预测施用所述抗HGF抗体将治疗所述患者的所述胃癌。
17.一种将经诊断患有胃癌的患者筛选为对抗HGF抗体治疗有反应的方法，其包括测定获自经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞中c-Met蛋白质的H评分的步骤，其中至少I的c-Met蛋白质的H评分预测所述患有胃癌的患者将对抗HGF抗体治疗有反应。
18.根据权利要求15或16或17所述的方法，其中所述H评分大于50。
19.根据权利要求15或16或17所述的方法，其中所述H评分大于100。
20.根据权利要求15或16或17所述的方法，其中所述H评分大于200。
21.根据权利 要求15或16或17所述的方法，其中所述c-Met蛋白质主要存在于所述肿瘤细胞的细胞质中。
22.根据权利要求15或16或17所述的方法，其中所述c-Met蛋白质主要存在于所述肿瘤细胞的膜中。
23.一种治疗经诊断患有胃癌的患者的方法，其中如体外测定中所测量，获自所述经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞的样品具有至少1%百分比的存在有c-Met蛋白质的肿瘤细胞，所述方法包括向经诊断患有胃癌的患者施用有效提供治疗益处的抗HGF抗体的步骤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中至少25%的所述肿瘤细胞存在有c-Met蛋白质。
25.根据权利要求24所述的方法，其中至少50%的所述肿瘤细胞存在有c-Met蛋白质。
26.根据权利要求44所述的方法，其中至少75%的所述肿瘤细胞存在有c-Met蛋白质。
27.根据权利要求23至26所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的细胞质中测量所述c-Met蛋白质。
28.根据权利要求23至26所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的膜中测量所述c-Met蛋白质。
29.根据权利要求28所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的细胞质中进一步测量所述c-Met蛋白质。
30.一种治疗经诊断患有胃癌的患者的方法，其中如体外测定中所测量，获自所述经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞的样品在肿瘤细胞中具有至少I的c-Met蛋白质的最大染色强度，所述方法包括向经诊断患有胃癌的患者施用有效提供治疗益处的抗HGF抗体的步骤。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述最大染色强度为至少2。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述最大染色强度为至少3。
33.根据权利要求30至32所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的细胞质中测量所述c-Met蛋白质。
34.根据权利要求30至32所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的膜中测量所述c-Met蛋白质。
35.根据权利要求34所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的细胞质中进一步测量所述c-Met蛋白质。
36.一种治疗经诊断患有胃癌的患者的方法，其中如体外测定中所测量，获自所述经诊断患有胃癌的患者的肿瘤细胞的样品具有至少I的c-Met蛋白质的H评分，所述方法包括向经诊断患有胃癌的患者施用有效提供治疗益处的抗HGF抗体的步骤。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述H评分大于50。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述H评分大于100。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述H评分大于200。
40.根据权利要求36至39所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的细胞质中测量所述C-Met蛋白质。
41.根据权利要求36至39所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的膜中测量所述c-Met蛋白质。
42.根据权利要求41所述的方法，其中在所述肿瘤细胞的细胞质中进一步测量所述c-Met蛋白质。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中通过免疫组织化学(IHC)测定来测量所述c-Met蛋白质。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述抗HGF抗体特异性地结合于人HGF蛋白质的β-亚单位。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述抗HGF抗体选自利妥木单抗、非妥珠单抗及TAK 701。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述抗HGF抗体为利妥木单抗。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中除至少一种其它治疗剂之外施用所述抗HGF抗体。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述其它治疗剂为化学治疗剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述化学治疗剂选自表柔比星、顺钼、卡培他滨、5-FU、甲氨蝶呤、阿霉素、甲酰四氢叶酸、S1、奥沙利钼、甲氨蝶呤、伊立替康、多烯紫杉醇和曲妥珠单抗。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述其它治疗剂为表柔比星、顺钼和卡培他滨。
51.根据权利要求50所述的方法，其中表柔比星以约50mg/m2的剂量施用，顺钼以约60 mg/m2的剂量施用，并且卡培他滨以约625 mg/m2的剂量施用。
52.根据权利要求47所述的方法，其中利妥木单抗以约0.5至约30 mg/kg的剂量施用。
53.根据权利要求47所述的方法，其中利妥木单抗以约7.5至约20 mg/kg的剂量施用。
54.根据权利要求47所述的方法，其中利妥木单抗以15mg/kg的剂量施用。
55.根据权利要求47所述的方法，其中利妥木单抗经静脉内、皮下、肌肉内、鼻内或经皮施用。
56.根据权利要求52所述的方法，其中利妥木单抗至少每周施用一次。
57.根据权利要求52所述的方法，其中利妥木单抗至少每两周施用一次。
58.根据权利要求52所述的方法，其中利妥木单抗至少每三周施用一次。
59.根据权利要求52所述的方法，其中利妥木单抗至少每月施用一次。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述受试者患有局部晚期胃癌、转移性胃癌、食管腺癌或食管胃交界腺癌。
61.根据权利要求49所述的方法，其中所述其它治疗剂为顺钼和卡培他滨。
62.根据权利要求61所述的方法，其中顺钼以约80mg/m2的剂量施用，并且卡培他滨以约1000 mg/m2的剂量施用。
【文档编号】G01N33/574GK103974720SQ201280043437
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年9月7日 优先权日:2011年9月9日
【发明者】A.安德森, K.奥利纳, 唐睿, E.罗, S.杜贝 申请人:安姆根有限公司