瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法
【专利摘要】本发明涉及瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，首先将瑞舒伐他汀钙制剂置于溶出介质中，然后进行采样、过滤，对于发生降解行为的样品进行碱中和前处理后，进入液相色谱仪进行分析，计算瑞舒伐他汀钙降解产物相对于瑞舒伐他汀钙的校正因子，根据校正因子计算瑞舒伐他汀钙制剂在溶出介质中瑞舒伐他汀的累积溶出百分比。克服了瑞舒伐他汀钙在部分溶出介质中发生降解导致计算偏差的缺点，可准确检测出瑞舒伐他汀钙制剂在不同取样点的精确溶出度。
【专利说明】瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于治疗高脂血症药物瑞舒伐他汀钙制剂，尤其涉及瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效。药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程。因此药物制剂溶出度测定的准确与否直接影响药物溶出及体内吸收的预判。
[0003]瑞舒伐他汀钙是第二代他汀类强效降脂药物，在临床上主要用于原发性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症及其他原因引起的脂质紊乱等的治疗。目前对瑞舒伐他汀钙制剂的含量测定方法主要为高效液相色谱法，而其溶出度测定方法中，进口标准JX20050198中通过分光光度法测定瑞舒伐他汀钙片的溶出度。前期通过高效液相色谱法测定得出瑞舒伐他汀钙在部分PH值的溶出介质中存在降解情况，而此情况并不能通过分光光度法检测出来。
[0004]因此，目前关于瑞舒伐他汀钙制剂的溶出度测定计算方法不能准确揭示其真实的溶出速率，从而影响药物制剂设计的正确性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种准确测定瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的方法。
[0006]本发明的目的通过以下技术方案来实现:
[0007]瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，特点是:首先将瑞舒伐他汀钙制剂置于溶出介质中，然后进行采样、过滤，对于发生降解行为的样品进行碱中和前处理后，进入液相色谱仪进行分析，计算瑞舒伐他汀钙降解产物相对于瑞舒伐他汀钙的校正因子，根据校正因子计算瑞舒伐他汀钙制剂在溶出介质中瑞舒伐他汀的累积溶出百分比。
[0008]进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，所述溶出介质是pH值为1.0?8.0的溶液；所述溶出介质为盐酸溶液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、盐酸/苯二甲酸氢钾溶液、氢氧化钠/邻苯二甲酸氢钾溶液、氢氧化钠/磷酸二氢钾溶液、氢氧化钠/氯化钾/硼酸溶液、水中的一种或多种的混合溶液。
[0009]更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，所述瑞舒伐他汀钙制剂为片剂或胶囊剂。
[0010]更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，所述瑞舒伐他汀钙制剂溶出过程中产生的降解产物的个数为0?6个；所述降解产物为下列化合物中的一种或几种:
[0011 ]①(3S, 5S, 6E)-1-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)~2~[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic Acid Calcium Salt ；
[0012]②(3R，6E)-rJ-[4- (4-Fluorophenyl) -6- (1-methylethyl) ~2~[methyl (methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3-hydroxy-5-oxo-6-heptenoic Acid ；
[0013]③N-[4_(4-Fluorophenyl) -6-(1-methylethyl) _5_[ (IE) ~2~[ (2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
[0014]④N-[4_(4-Fluorophenyl) -6-(1-methylethyl) _5_[ (IE) ~2~[ (2R，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
[0015]⑤(3R，5S)-5-[(S)-8-Fluoro-4-1sopropyl_2-(N-methylmethylsulfonamido)_5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
[0016]⑥(3R，5S)-5-[(R)-8-Fluoro-4-1sopropyl_2-(N-methylmethylsulfonamido)_5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3, 5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
[0017]⑦N_[ (6S) -8-Fluoro-5, 6-dihydro-4- (1-methylethyl) _6_[ (2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yl]-N~methylmethanesulfonamide ；
[0018]⑧N_[ (6R) -8-Fluoro-5, 6-dihydro-4- (1-methylethyl) _6_[ (2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yl]-N~methylmethanesulfonamide。
[0019]更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，所述瑞舒伐他汀钙降解产物相对于瑞舒伐他汀钙的校正因子f范围为0 < f < 2。样品碱中和前处理中所用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钠/磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠/磷酸氢二钠溶液中的一种或多种的混合溶液。瑞舒伐他汀钙在各种溶出介质中瑞舒伐他汀各时间点校正后的累积溶出量通过以下的计算方式得出:
[0020]公式1:
【权利要求】
1.瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:首先将瑞舒伐他汀钙制剂置于溶出介质中，然后进行釆样、过滤，对于发生降解行为的样品进行碱中和前处理后，进入液相色谱仪进行分析，计算瑞舒伐他汀钙降解产物相对于瑞舒伐他汀钙的校正因子，根据校正因子计算瑞舒伐他汀钙制剂在溶出介质中瑞舒伐他汀的累积溶出百分比。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:所述溶出介质是PH值为1.0~8.0的溶液。
3.根据权利要求1或2所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:所述溶出介质为盐酸溶液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、盐酸/苯二甲酸氢钾溶液、氢氧化钠/邻苯二甲酸氢钾溶液、氢氧化钠/磷酸二氢钾溶液、氢氧化钠/氯化钾/硼酸溶液、水中的一种或多种的混合溶液。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:所述瑞舒伐他汀钙制剂为片剂或胶囊剂。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:所述瑞舒伐他汀钙制剂溶出过程中产生的降解产物的个数为O~6个。
6.根据权利要求1或5所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:所述降解产物为下列化合物中的一种或几种:
①(3S，5S，6E)-rJ-[4- (4-Fluorophenyl) -6- (1-methylethyl) ~2~[methyl (methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic Acid Calcium Salt ；
②(3R，6E)-1-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)~2~[methyl(methylsulfonyI)amino]-5-pyrimidinyl]-3-hydroxy-5-oxo-6-h`eptenoic Acid ；
③N-[4_(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)_5_[(IE)~2~[(2S，4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
④N-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl) _5_[(IE) ~2~[(2R，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethenyl]-2-pyrimidinyl]-N-methyl-methanesulfonamide ；
⑤(3R，5S)-5-[(S) -8-Fluoro-4-1sopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6_dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3,5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
⑥(3R，5S)-5-[(R)-8-Fluoro-4-1sopropyl-2-(N-methylmethylsulfonamido)-5,6_dihydrobenzo[h]quinazolin-6-yl]-3, 5-dihydroxypentanoic Acid Sodium Salt ；
⑦N_[(6S)-8-Fluoro-5, 6-dihydro-4-(1-methylethyl)_6_[(2S，4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yl]-N-methylmethanesulfonamide ；
⑧N-[(6R)-8-Fluoro-5, 6-dihydro-4-(1-methylethyl) _6_[(2S，4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yIJbenzo[h]quinazolin-2-yI]-N-methylmethanesulfonamide。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:所述瑞舒伐他汀钙降解产物相对于瑞舒伐他汀钙的校正因子f范围为0 < f < 2。
8.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:样品碱中和前处理中所用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钠/磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠/磷酸氢二钠溶液中的一种或多种的混合溶液。
9.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:瑞舒伐他汀钙在各种溶出介质中瑞舒伐他汀各时间点校正后的累积溶出量通过以下的计算方式得出:
10.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:液相色谱仪分析条件为:色谱柱:AgiLent Extend_C18 (4.6*250mm, 5 u m);以乙腈为流动相A,以0.02%三氟乙酸水溶液为流动相B，0~13min, A:37%，13~27min, A:37%~90% ;检测波长:242nm ;流速:1.0mL/min ;柱温:40°C ;进样量:10 u L0
11.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙制剂溶出度的测定方法，其特征在于:所述瑞舒伐他汀钙制剂在溶出介质中于药典条件下溶出，按照《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法项下第二法进行溶出度试验，对瑞舒伐他汀钙制剂溶出样品分析其中的降解产物，对发生降解行为的样品进行碱中和处理后，测定瑞舒伐他汀钙制剂溶出样品中主成分及降解产物含量，利用校正因子计算瑞舒伐他汀钙制剂溶出速率。
【文档编号】G01N30/02GK103776933SQ201410047258
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年2月11日 优先权日:2014年2月11日
【发明者】蔡垠, 苗艳, 武利, 周志亮, 朱金莲, 申晓凤 申请人:润泽制药(苏州)有限公司