一种弯孢霉菌素类衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及微生物药物技术，具体的说是弯孢霉菌素类衍生物及其制备方法和应用。所述弯孢霉菌素类衍生物的化学结构如式I所示，其中：R1和R2为H或R5CO；R3为H或R6CO；R4为H或含1-20个碳原子的烷基或烷氧基；其中当R1或R2为R5CO时，R5为氢或含1-20个碳原子的直链或支链的烷基或烯基、苯基、取代苯基或含杂原子的芳香基；当R3为R6CO时，R6为氢或含1-20个碳原子的直链或支链的烷基或烯基、苯基、取代苯基或含杂原子的芳香基。本发明制备所得弯孢霉菌素衍生物利用微生物进行发酵生产，具有操作工艺简单，生产周期短、产品成本低的特点。
【专利说明】一种弯孢霉菌素类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及微生物药物技术，具体的说是一种弯孢霉菌素类衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]癌症是严重危害人类健康的一大顽症。据全国肿瘤登记中心2013年初发布的《2012中国肿瘤登记年报》的统计报告，中国每年新发癌症病例约312万，因癌症死亡超过200万，癌症发病率与死亡率近年来呈持续上升的趋势。另一方面，由于已有的抗肿瘤药物毒副作用大和长期或反复使用易产生耐药性而导致治疗失败。因此，新的抗肿瘤药物的发展已刻不容缓。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种弯孢霉素类衍生物及其制备方法和应用。
[0004]为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为:
[0005]一种弯孢霉菌素类衍生物，弯孢霉菌素类衍生物如式I所示，
[0006]
【权利要求】
1.一种弯孢霉菌素类衍生物，其特征在于:弯孢霉菌素类衍生物如式I所示，
2.按权利要求1所述的弯孢霉菌素衍生物，其特征在于:所述不同时为氢。
3.按权利要求1所述的弯孢霉菌素衍生物，其特征在于:所述RpR2及R3为H，R4为甲基，即为弯孢霉菌素类酯类化合物1，其化学式如下:
4.按权利要求1所述的弯孢霉菌素衍生物，其特征在于:所述RpR2为H，R3为乙酰基，R4为乙酰化乙基，即为弯孢霉菌素类酯类化合物2，其化学式如下:
5.一种按权利要求1所述的弯孢霉菌素衍生物的制备方法，其特征在于:按如下步骤: 1)将发酵培养后的苏门答腊青霉(penicilliumsumatrense)经有机溶剂提取,提取物待用；有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、水中的一种或几种； 2)将上述提取物进行减压硅胶柱层析，采用的洗脱液依次是梯度为20:1至1:1 (v/v)的石油醚-乙酸乙酯和梯度为20:1至1:1 (v/v)的氯仿-甲醇； 3)收集上述氯仿-甲醇体积比10:1至5:1的梯度洗脱下的组分，将洗脱组分再由反相硅胶柱层析，采用的洗脱液为从20:80至80:20 (v/v)的甲醇-水的混合溶剂； 4)收集上述甲醇-水体积比为50:50至80:20的洗脱组分，纯化后即为式I所示其他化合物。
6.按权利要求5所述的弯孢霉菌素衍生物的制备方法，其特征在于:所述步骤4中收集上述甲醇-水体积比为30:70的洗脱组分，纯化后即为式I所示化合物2，即式I中RpR2为H，R3为乙酰基，R4为乙酰化乙基；收集上述洗脱液体积比为40:60 (甲醇-水)梯度的洗脱组分，纯化后即为式I所示化合物1，即式I中RpR2及R3为H，R4为甲基。
7.按权利要求6所述的弯孢霉菌素衍生物的制备方法，其特征在于:所述步骤4)收集甲醇-水体积比为30:70 (甲醇-水)的梯度洗脱组分进一步采用凝胶S印hadex LH-20柱层析以甲醇为洗脱液进行洗脱，即得纯化后式I所示化合物2，即式I中RpR2为H，R3为乙酰基，R4为乙酰化乙基所代表的化合物。
8.按权利要求6所述的弯孢霉菌素衍生物的制备方法，其特征在于:所述步骤4)收集甲醇-水体积比为40:60 (甲醇-水)的梯度洗脱组分进一步采用硅胶柱层析纯化，洗脱液为梯度在30:1至5:1的氯仿-甲醇，即得纯化后式I所示化合物1，即式I中RpR2及R3为H，R4为甲基所代表的化合物。
9.一种按权利要求1所述的弯孢霉菌素衍生物的应用，其特征在于:所述弯孢霉菌素衍生物为式1、式I的立体异构体、式I以任何比例组成的外消旋体或式I可接受的盐类作为细胞增殖抑制剂或肿瘤细胞杀伤剂。
10.一种按权利要求1所述的弯孢霉菌素衍生物的应用，其特征在于:所述弯孢霉菌素衍生物为式1、式I的立体异构体、式I以任何比例组成的外消旋体或式I可接受的盐类作为制备抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖药物。
【文档编号】C12P17/02GK103435590SQ201310309728
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年7月22日 优先权日:2013年7月22日
【发明者】王斌贵, 孟令红, 黄才国, 吕翠婷, 李晓明, 李春顺, 徐刚明 申请人:中国科学院海洋研究所