基质金属蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：基质金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类目前未知的包括新的基质金属蛋白酶抑制剂的化合物，其为基于1，3，2-氧杂氮杂磷杂环烷烃地异羟肟酸、羧酸、膦酸或硫醇，涉及含有所说的化合物的药物组合物，涉及使用所说的化合物治疗病人的方法以及这种化合物在制备药物中的用途。具体地，化合物是与组织降解有关的基质金属蛋白酶的抑制剂。另外，本发明的一些化合物是肿瘤坏死因子-α(TNF-(±)从细胞中释放的抑制剂。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMP)是一族锌肽链内切酶，它对胞外基质的大多数组份(即使不是全部)例如间质和基质膜胶原蛋白、纤粘连蛋白和层粘连蛋白都具有蛋白水解活性，它们在生理组织和病理组织的降解中发挥着关键作用。
已经至少表征了17种不同但是高度同源性的MMP物质，它们都具有一个含有VAAHEXGHXXGXXH基元的催化域，该基元负责连接锌，是催化作用所必需的。MMP族的成员之间因存在或不存在对活性(例如底物特异性、与抑制剂的结合、与基质的结合和细胞表面的定位)有贡献的其它域而在结构上各不相同。[H.Birkedal Hansen，W.G.Moore，M.K.Bodden，C.J.Windsor，B.Birkedal-Hansen，A.DeCarloCrit.Rev.Oral Biol.Med.(1993)4，197-250和A.F.Chambers，L.M.MatristanJ.Natl，Cancer Inst.(1997)89(17)，1260-1270]。通过底物优先作用法已经表征了主要的三组MMP胶原蛋白酶降解纤维胶原蛋白，溶基质素偏好作为底物的蛋白聚糖和糖蛋白，而明胶酶在非纤维性胶原蛋白和变性后的胶原蛋白(明胶)的降解中特别有效力。
还相信，MMP在生物学上重要的细胞介体例如TNF-α的加工或分泌以及生物学上重要的膜蛋白例如低亲和性的IgE受体CD23的翻译后的蛋白水解加工或脱落中发挥着重要作用(要获取更完全的列表，请参见N.M.Hooper et al.Biochem.J.(1997)321，265-279)。
在文献中已经讨论了MMP抑制剂有可能治疗的病症[例如T.H.Vu，Z.Werb.(1998)(在W.C.Parks和R.P.Mecham.所编辑的Matrix Metalloproteinases.1998.pp115-148.Academic Press.ISBN 0-12545090-7中)；D.E.Mullins et al.Biochem.Biophys.Acta(1983)695，117-214；B.Henderson et al.Drugs of the Future(1990)15，495-508；R.Reich et al.Cancer Res.(1988)48，3307-3312]。对基质金属蛋白酶的作用具有抑制性能的化合物被认为有可能用于(但是不限于)治疗或预防与组织损伤和发炎有关的疾病，例如风湿性关节炎、骨关节炎、骨质减少(例如骨质疏松)、牙周炎、牙龈炎、角膜表皮溃疡或胃溃疡、皮肤衰老和肿瘤转移、肿瘤侵袭和肿瘤生长。MMP抑制剂还有可能用于治疗神经炎症，包括与髓磷脂降解有关的炎症(例如多发性硬化症)以及用于控制依赖于血管增生的疾病，包括关节炎症和固态的肿瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤。然而，单个的MMP在上述疾病中的相对贡献还没有完全了解清楚。
TNF-α是一种细胞因子，以一种28-kDa的前体形式被生产出来并且以一种17-kDa的活性体被释放出来。这种活性体可以介导活体内大量的有害作用，包括发炎、发烧、对心血管有害的作用、出血、凝血和急性期反应，与急性感染和休克状态中看到的相似。慢性服用TNF-α可以引起噁病质和厌食，积累过量的TNF-α可以是致命的。
因此，认为能抑制TNF-α的生产和作用的化合物将有可能用于治疗或预防许多炎症、传染性疾病、免疫疾病和噁性病。这些疾病包括但是不限于脓毒性休克、血动力休克和脓毒综合症、出血后再灌注损伤、节段性回肠炎、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、癌症、风湿性关节炎和多发性硬化症。
TNF-α转化酶是一种与TNF-α的生物合成有关的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶就能抑制TNF-α的生产。由于已经在好几种以MMP介导的组织降解为特征的疾病包括多发性硬化症、关节炎和癌症中注意到TNF-α的过量生产，所以既能抑制MMP又能抑制TNF-α的化合物在治疗或预防涉及这两种机制的疾病中可能具有特别的优势。
许多已知的MMP抑制剂是基于天然氨基酸的多肽衍生物，它们是MMP的天然底物的切割位点的相似物。其它已知的MMP抑制剂是结构上较少象肽的物质，可以被看作是假肽或肽模拟物，例如磺酰胺。这样的化合物通常具有一个结合锌的基团，该基团最通常为羟肟酸、反羟肟酸、羧酸、巯基(sulphhydryl)和氧化磷(例如次膦酸和膦酰胺，包括氨基膦酸)基团。
虽然已知大量的MMP抑制剂具有有力的体外活性，然而许多不适合进一步被开发作为药物，因为当以药学上可接受的剂量服用时，它们缺乏有用的活性。尽管已知有多种因素影响口服的生物可利用度，然而具有很高的口服生物利用度的酶抑制剂的设计远不是这样直接的。寻找一系列能使活性、水溶解性、口服吸收性和有利的药代动力学性能水平达到良好的内在平衡的化合物是本领域中的一个持续性的问题，因为这些性能可以相对于结构以不可预测的方式变化。辨别具有这样性能的MMP抑制剂仍然是一个挑战。
现有技术已经公开了简单的多肽化合物以及线性的和环状的磺酰胺化合物例如EP-A-0489577、WO96/16931、WO96/33991、WO97/44315和WO00/09485。现有技术专利文献中只有一个例子中描述了简单的线性次膦酰胺化合物[WO98/08853]。这些结构与与通式(I)的环状化合物的结构不同。现有技术只描述了含有简单的苯基和烷基取代基的1，3，2-氧杂氮杂磷杂环烷烃，但是它们不含有必需的羟肟酸或其它结合锌的基团(例如PL149593、FR2567129、Izv.Akad.Nauk.，Ser.Khim(1995)(11)，2241-9)。现在令人惊奇地发现基于1，3，2-氧杂氮杂磷杂环烷烃的本发明的通式(I)的新化合物是有效的MMP抑制剂。纳摩尔至微摩尔的本发明优选化合物就能抑制MMP例如MMP-13、MMP-9和MMP-3。
本发明涉及一类通式(I)的新化合物或其盐，水合物或溶剂化物
其中Y是O或S；
n是1、2、3或4；
X代表羟肟酸、羧酸、膦酸、乙酰硫代甲基或巯基甲基；
R1是下式的基团
其中E存在时代表一条键或一个选择性取代的亚甲基或亚乙基；
s和t独立地为0、1、2或3；
A和A’独立地代表一条键或一个饱和的或不饱和的选择性取代的环状烃或杂环烃二价基或三价基；
Z代表一条键、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氢、羟基、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性取代的烃基；
R5代表一条键、烷基或烯烃二基(alkene diradical)、一个或多个醚二基(R-O-R’)或胺二基(R-N-R’)，其中R和R’独立地代表含有0-3-个碳的烷烃或烯烃二基；
R6代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性取代的烃基、不饱和的选择性取代的环状烃基或杂环烃基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每个R8和R9独立地代表氢、卤素、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性取代的烃基、不饱和的选择性取代的烃基；
R2代表氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-8)环烷基、芳基(C0-6)烷基或杂芳基(C0-6)烷基；
条件是如果A、A’、Z和R5都是键，并且s和t都是零，则R6不是H。
除非有相反的说明，本发明中所用的术语具有下列指明的意义
″烷基″是指直链或支链烷基，只由碳和氢组成，不含有不饱和度，并且具有指定的碳原子数，包括例如甲基、正丙基、异丁基、叔丁基，己基和十二碳烷基。
″(C2-C6)链烯基″是指含有2-6个碳原子和至少一条双键的(合适时)具有E或Z立体化学构型的直链或支链链烯基。该术语将包括例如乙烯基、烯丙基，1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
术语″烷氧基″是指式OR的基团，其中R上面定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语″烷氧基羰基″是指式-COOR的基团，其中R上面定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
术语″饱和的环状烃″是指含有碳和氢的选择性地稠和的饱和的双环环状化合物，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、茚烷和十氢萘。
术语″不饱和的环状烃″是指含有碳和氢的选择性地稠和的不饱和的双环环状化合物，例如环戊烯、环己烯、环己二烯、环庚烯、苯、萘和1，4-二氢萘、二氢化茚和茚。
术语″杂环烃″是指由氢、碳和一个或多个选自O、S、N和P的杂原子组成的饱和或不饱和的环状化合物，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、磷杂环戊烷(phosphalane)、磷杂环己烷(phosphorinane)和磷杂环庚烷(phosporepane)。
″芳基″是指苯基或萘基。
″环烷基″是指含有3-8个碳原子的饱和的脂环基团，包括例如环丙基、环戊基、环己基和环辛基。
″杂芳基″是指吡啶基、吲哚基、噻吩基和咪唑基。
除非上下文中另有指明，本发明的任何基团中所用的术语″取代的″是指最多被4个取代基取代，每个取代基可以独立地是(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羟基、硫基、(C1-6)烷硫基、氨基、卤素(包括氟、氯、溴和碘)、氰基、氰基甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、卤代烷基、烷基氨基、羟基烷基、烷基羰基、-CONHR12或-CONR12R12，其中R12是(C1-C6)烷基或一个天然的α-氨基酸残基。
本发明的化合物的盐可以用碱形成，这样的盐包括从无机碱或有机碱衍生得到的盐，例如金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如镁盐或钙盐，和有机胺盐例如吗啉盐、哌啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。
如果本发明的化合物包含碱性基团，则也可以使用药学上可以接受的无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、马来酸来形成盐，这些例子被认为是用于本发明的非限定性的例子。
本发明的化合物由于存在不对称碳原子和不对称磷原子而含有手性中心。存在几个手性中心会产生许多在各个手性中心处具有R或S立体化学的非对映异构体。同样地，碳-碳双键和环体系的存在会产生几何异构体和立体异构体。应当把本说明书中的通式(I)和(除非另有指明)所有其它的化学式理解为包括纯的或其混合物形式的所有这样的异构体。
在本发明的化合物中，优选的立体化学一般如下
带有R2基团的C原子-(R)，但是也可以预期其中上述构型占优势的混合物。在不限制上述的一般性的情况下
优选的式(I)化合物是其中X代表CONHOH的那些化合物。
更优选的式(I)化合物是其中X代表CONHOH，n＝1或2并且Y代表氧的那些化合物。
在一种优选的实施方式中，R1选自烷氧基苯基、选择性地被卤素、卤代烃基或氰基取代的苯氧基苯基、选择性地被卤素取代的苯基烷基或萘基烷基、选择性地被卤素或硝基取代的苯基、烃基、选择性地被卤素取代的联苯基、苄基苯氧基、选择性地被卤素或氰基取代的苯基-(NH)-C(O)-苯基和甲氧基。
具体的R1基团的例子包括4-甲氧基苯基、4-(4-氯-苯氧基)-苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基、4’-溴-4-联苯基、N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲酰基-4-氨基苯基、4-苯氧基苯基。
在一种优选的实施方式中，R2选自氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基和芳基(C0-6)烷基。
具体的R2基团的例子包括氢、异丙基、烯丙基、异丁基、正丁基、正辛基和苄基。
本发明的化合物的例子有
(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷(oxazaphosphorinane)-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷(oxazaphosphorepane)-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[(4-溴苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[(4-联苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(苯基氨基)苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环壬烷(oxazaphosphoronane)-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环壬烷-3-乙酰基羟肟酸、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷(oxazaphosphorocane)-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物130)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-I，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物159)。
(αR)-2-(4-联苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[2-(1-萘基)-乙基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰胺。
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰胺。
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-2-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸
(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸
(±)-2-[N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(N-苯甲酰基-4-氨基苯基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸；
及其相应的羧酸。
本发明的化合物可以用有机合成领域的技术人员熟知的多种方法制备。本发明的化合物可以用下述方法以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所欣赏的它们的变通方法来进行合成。优选的方法包括但是不限于下面所述的方法。
式(I)的新化合物可以通过使用本节中描述的反应和技术来制备。反应在适于所用的反应试剂和原料并且适于转变的溶剂中进行。而且，在下述的合成方法中，应当明白，建议要选择的所有反应条件包括溶剂的选择、反应压力、反应温度、试验持续的时间和分离纯化方法都是进行该反应的标准条件，应当容易被本领域技术人员所理解。有机合成领域的技术人员应当明白，存在于产物分子的各种部位上的官能团必须与所建议使用的试剂和反应相匹配，并不是所有落入给定类别的式(I)化合物都可以与所述的一些方法中的一些反应条件相匹配。这种对与反应条件相匹配的取代基的限制对于本领域的技术人员将是显而易见的，可以使用其它方法。
其中X是羟肟酸基-CONHOH的本发明的化合物可以从其中X是羧基-COOH的本发明的化合物制备。该方法包括使一种通式(II)的酸(在这些和下式中，除非另有指明，R1、R2、Y和n具有上述的定义；R13代表一个烷基；R14代表一个烷基一个甲硅烷基)
与羟胺、O-保护的羟胺、N，O-双保护的羟胺反应。酸(II)的其它取代基本身可以保护起来不受这样的反应的影响，然后将所得的羟肟酸基和R1和R2中受到保护的任何取代基进行脱保护。
使用有机合成领域的技术人员已知的许多种用于形成酰胺键的方法中的任何一种例如混合碳酸酐(氯代甲酸异丁基酯)法进行缩合反应。
其中X是羟肟酸基-CONHOH的本发明的化合物也可以从通式(III)的酯制备。该方法包括使一种通式(III)的酯与羟胺或O-保护的羟胺在一种碱存在下反应
其中X是羧基-COOH的本发明的化合物可以通过碱水解从通式(III)的酯制备
通式(III)的酯可以在一种碱存在下从膦酰二氯和氨基醇(V)制备
通式(III)的酯也可以在碱存在下使膦酰二氯(IV)和氨基醇(VI)反应，然后使用卤代酯(VIII)在碱存在下将中间体氧杂氮杂磷杂环烷烃(VII)烷基化来制备
原料(IV)、(V)、(VI)和(VIII)是已知化合物或者能够通过已知的常规合成方法制备。
含有膦酸作为锌结合基团(X)的化合物可以通过使用烷基或甲硅烷基膦酸酯卤化物(IX)在碱存在下将氧杂氮杂磷杂环烷烃(VII)烷基化，然后脱保护来制备。烷基膦酸酯的脱保护是通过用TMSI处理而进行的。通过用水处理，可以容易地把甲硅烷基膦酸酯转变为膦酸
含有乙酰硫代甲基作为锌结合基团的化合物(XII)可以通过使用一种乙酰硫代乙基卤化物(XI)在碱存在下将氧杂氮杂磷杂环烷烃(VII)烷基化来制备。含有巯基甲基锌结合基团的化合物(XIII)可以通过用一种碱的水溶液从化合物(XII)中除去乙酰基来制备
本发明的化合物的目的是用于可用作治疗上述疾病的药物组合物。
当然，为了达到治疗效果所需要的式I化合物(以后称为活性组份)的数量将会随具体的化合物、给药方式和被治疗的哺乳动物而变化。用于全身性治疗的式I化合物的合适剂量为0.1-200mg/kg体重，最优选的剂量是0.2-50mg/kg哺乳动物体重，每日服用一次或多次。
虽然可以把活性组份例如本发明的化合物作为原料药单独服用，但是优选以制剂形式服用本发明的化合物。方便地，活性组份占制剂重量的0.1％-100％。方便地，用于口服时，制剂的剂量单位包含0.07mg-1g活性组份，优选大约0.5mg-500mg活性组份，更优选大约50mg。用于局部给药时，活性组份优选占制剂重量的1％-20％，但是活性组份可以占高达50％w/w。适用于鼻腔或面颊给药的制剂可以包含0.1％-20％w/w，例如大约2％w/w的活性组份。
术语″剂量单位″是指单剂量，即能够给病人服用的一个剂量，它容易处理和包装，保持物理和化学上稳定的单位剂量，包含活性材料本身或者活性材料与固体或液体的药用稀释剂或载体的混合物。
无论是兽医还是人医用的本发明的制剂都包含一种活性组份及其药学上可接受的载体和选择性使用的其它治疗用的组份。载体必须是“可以接受的”的含义是能与制剂的其它组份相容并且对被治疗者没有害处。制剂包括以一种适于口服、眼部给药、直肠给药、非肠胃给药(包括皮下、肌肉内或静脉内给药)、透皮给药、动脉内给药、局部给药、鼻腔给药或面颊给药的制剂形式。
制剂可以方便地以剂量单元形式存在，可以按照制药领域中熟知的任何方法制备。所有的方法都包括把活性组份与构成一种或多种附加组份的载体混合的步骤。一般来说，制剂是通过把活性组份与一种液体载体或一种细分散的固体载体或者液体载体和细分散的固体载体一起均匀而紧密地混合，然后，如果必要的话，把产物成形为所要的制剂而进行制备的。适于口服的本发明的制剂可以以分离的单元形式例如胶囊、药袋、片剂或锭剂形式存在，每个单元包含预定量的活性组份；可以以粉末或颗粒形式存在；可以以水性液体或非水性液体的溶液或悬浮液形式存在；或者可以以油/水型乳液或水/油型乳液的形式存在。也可以以大丸药、干药糖锭或糊剂形式服用本发明的活性组份。
直肠给药用的制剂可以以掺入了活性组份和载体例如可可油的栓剂形式或者以灌肠剂形式存在。
适于非肠胃给药用的制剂方便地包含活性组份的一种无菌的油性或水性制剂，该制剂优选与接受治疗者的血液等渗。
适于动脉内给药的制剂可以是以微晶形式存在的的活性组份的一种无菌的水性制剂形式，例如可以是一种微晶的水性悬浮液形式。
也可以使用脂质体制剂或可生物降解的聚合物来负载活性组份，用于动脉内给药和眼内给药。
适于局部给药例如眼睛治疗的制剂包括液体或半液体的制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶、涂覆药、油/水型或水/油型乳液，例如乳膏、油膏或糊剂；或溶液或悬浮液例如滴剂。
适于鼻或面颊腔内给药的制剂包括粉剂、自推进型制剂和喷雾制剂，例如气溶胶和气雾剂。
除了上述组份外，本发明的制剂还包含一种或多种其它组份。
组合物还包含其它具有治疗活性的治疗中常用的化合物。
通过下列的一般方法、制备和实施例进一步详细说明本发明。
一般方法、制备和实施例
化合物的实施例列于表4中，通式(II)的化合物实施例列于表3中，通式(III)的中间体列于表2中，通式(VII)的中间体列于表1中。
所有的熔点都没有进行校正。对于1H核磁共振(NMR)光谱(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)，引用了在氘代的氯仿溶液中相对于内标四甲基硅烷(δ＝0)或氯仿(δ＝7.25)或氘代的氯仿(13C NMR的δ＝76.81)的化学位移值(δ)(ppm)，除非特别指明。除非引用一个范围，多重峰的值在大约中点处或者是明确的(二重峰(d)、三重峰(t)或四重峰(q))，或者不是明确的(多重峰(m))。(bs)表示一个宽的单峰。质谱记录在一台QUATTRO II(微型质谱)上。所用的有机溶剂是无水的。色谱在硅胶上进行。
全文中使用了下列缩写
MS质谱
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振
rt室温
THF 四氢呋喃
TMSI 三甲基碘硅烷
dba 三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
ph苯基
表1 一些通式(VII)的化合物
表2 一些通式(III)的化合物
表3 一些通式(II)的化合物
表4化合物(I)实施例
一般方法1从相应的通式(II)的羧酸生成通式(I)的羟肟酸
在氢气气氛下，把通式(II)(2.9mmol)的羧酸的THF(45ml)溶液冷却到-10℃，然后在搅拌下加入NMM(0.3ml，3.0mmol)和氯代甲酸异丁基酯(0.4ml，3.0mmol)。在-10℃搅拌过夜后，加入O-三甲基甲硅烷基羟胺(0.4ml，3.2mmol)，混合物在-10℃放置5小时，然后用4M乙酸酸化混合物，用乙酸乙酯/水萃取，用乙酸乙酯反萃取水层，用盐水洗涤合并后的有机层，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过色谱(氯仿/甲醇/NH3(25％)90∶10∶1)或结晶纯化残留物，得到通式(I)的羟肟酸。
一般方法2从相应的通式(III)的酯生成通式(I)的羟肟酸
向通式(III)的酯(0.20mmol)的干燥的甲醇(2ml)溶液中加入O-三甲基甲硅烷基羟胺(72μl，0.60mmol)和甲醇钠(1.4M，214μl，0.30mmol)。在室温下搅拌1小时后，用4MAcOH把溶液酸化到pH4，在减压下浓缩，用乙酸乙酯/水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层，用盐水洗涤合并后的有机层，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。通过色谱(氯仿/甲醇/NH3(25％)90∶10∶1)或结晶纯化残留物，得到通式(I)的羟肟酸。
一般方法3从相应的通式(III)的氧杂氮杂磷杂环烷烃酯生成通式(II)的羧酸
在室温下，把通式(III)的酯(0.26mmol)在甲醇(2ml)和氢氧化钠水溶液(2M，2ml)中的溶液搅拌过夜，用4M乙酸酸化，用乙酸乙酯/水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层，用盐水洗涤合并后的有机层，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。通过色谱(氯仿/甲醇/NH3(25％)80∶20∶1)或结晶纯化残留物，得到通式(II)的羧酸。
一般方法4通过用通式(V)的氨基醇环化通式(IV)的膦酰二氯来生成通式(III)的氧杂氮杂磷杂环烷烃酯
在氩气气氛下，把通式(V)的氨基醇(0.42mmol)和NMM(0.85mmol)在干燥的二氯甲烷(20ml)中的溶液冷却到-40℃，加入通式(IV)的膦酰二氯(0.42mmol)在干燥的二氯甲烷(10ml)中的溶液，在-40℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。用水萃取后，用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并后的有机层，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。通过色谱(氯仿/甲醇)纯化残留物，得到通式(III)的氧杂氮杂磷杂环烷烃酯。
一般方法5通过使用通式(VI)的氨基醇环化通式(IV)的膦酰二氯来形成通式(VII)的氧杂氮杂磷杂环烷烃
在0℃和搅拌下，用2小时的时间把通式(VI)的氨基醇(9.57mmol)和N-乙基吗啉(19.1mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液和通式(IV)的膦酰二氯在干燥的二氯甲烷中的溶液(每种溶液的总体积为9ml)同时加入22ml干燥的二氯甲烷中。加完后，在室温下搅拌悬浮液过夜，用乙酸乙酯/水萃取，用乙酸乙酯对水层进行充分的反萃取，干燥(MgSO4)合并后的有机层萃取液，在减压下浓缩。通过结晶纯化残留物，得到通式(VII)的氧杂氮杂磷杂环烷烃。
一般方法6通过使用通式(VIII)的溴代乙酸酯把通式(VII)的氧杂氮杂磷杂环烷烃烷基化来形成通式(III)的氧杂氮杂磷杂环烷烃酯
把通式(VII)的氧杂氮杂磷杂环烷烃(0.76mmol)在干燥的THF(4ml)中的溶液冷却到-70℃，滴加正丁基锂(0.76mmol)，然后滴加通式(VIII)的溴代-或碘代乙酸酯(0.76mmol)在干燥的THF(1.5ml)中的溶液。从冷却浴中取出混合物，在室温下搅拌4小时，用水淬灭，用乙酸乙酯/水萃取。用乙酸乙酯反萃取水层，用水和盐水洗涤合并后的有机层，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。通过色谱纯化残留物，得到通式(III)的氧杂氮杂磷杂环烷烃酯。
制备1(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷(化合物201)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和苯基膦酰二氯。1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.75(m，2H)，7.56-7.40(m，3H)，4.45(m，1H)，4.12(m，1H)，3.74(bs，1H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，2.06(m，1H)，1.73(m，1H).
制备2(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷(化合物202)
一般方法5.
原料4-氨基-1-丁醇和苯基膦酰二氯。
13C NMR(CDCl3)δ131.5，131.4，130.9，128.3，65.4，41.2，31.9，29.9.
制备3(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷(化合物203)
一般方法5.
原料5-氨基-1-戊醇和苯基膦酰二氯。
13C NMR(CDCl3)δ131.5，131.4，130.9，128.3，66.0，41.3，29.7，29.2，24.2.
制备4(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷(化合物204)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(m，2H)，6.96(m，2H)，4.45(m，1H)，4.12(m，1H)，3.85(s，3H)，3.43(m，2H)，3.21(m，1H)，2.04(m，1H)，1.76(m，1H).
制备5(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷(化合物205)
一般方法5.
原料4-氨基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C NMR(CDCl3)δ162.2，132.8，122.8，113.9，65.2，55.3，41.2，32.0，30.0.
制备6(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷(化合物206)
一般方法5.
原料4-氨基-1-丁醇和苯基膦酰二氯。
13C NMR (CDCl3)δ160.6，156.0，132.9，129.9，125.2，124.2，119.8，117.8，65.4，41.2，32.0，30.0
制备7(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷(化合物207)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和2-苯基乙基膦酰二氯。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.22(m，3H)，4.41(m，1H)，4.16(m，1H)，3.33(m，1H)，3.15(m，1H)，2.69(m，3H)，2.12(m，2H)，1.98(m，1H)，1.76(m，1H).
制备8(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷(化合物208)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和正庚基膦酰二氯。
1H NMR(CDCl3)δ4.41(m，1H)，4.17(m，1H)，3.35(m，1H)，3.19(m，1H)，2.91(bs，1H)，1.98(m，1H)，1.77(m，2H)，1.62(m，2H)，1.48-1.20(m，9H)，0.88(t，3H).
制备9(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷(化合物209)
一般方法5.
原料3-氨基-1-丙醇和4-联苯基膦酰二氯。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.68(m，2H)，7.60(m，2H)，7.43(m，3H)，4.50(m，1H)，4.18(m，1H)，3.46(m，2H)，3.27(m，1H)，2.08(m，1H)，1.79(m，1H).
制备10(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物210)
一般方法4.
原料4-氯苯基磷酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ169.7，149.6，129.9，129.7，121.4，70.0，61.2，49.8，48.0，25.9，14.2.
制备11(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸甲酯(化合物211)
一般方法4.
原料4-氯苯基磷酰二氯和N-(4-羟基-丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.1，149.6，130.1，129.5，122.1，67.1，52.1，49.9，48.2，29.6，26.3.
制备12(±)-2-[(4-溴苯基)甲基]-2-氧代-13，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物212)
一般方法4.
原料4-溴苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ(d，2H)，7.27(dd，2H)，4.32(m，1H)，4.24-3.98(m，2H)，4.19(q，2H)，3.57(dd，1H)，3.23(m，3H)，2，97(m，1H)，1.88(m，1H)，1.33(m，1H)，1.28(t，3H).
制备13(±)-2-[(4-联苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物213)
方法在氩气气氛下，把化合物210(0.21mmol)和Pd(PPh3)4(0.0105mmol)在甲苯(1.5ml)中的混合物搅拌30分钟，然后加入苯基硼酸(0.42mmol)和Na2CO3(0.46mmol在230μl水中的溶液)，在110℃下搅拌混合物过夜。用乙醚稀释混合物，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，通过快速色谱纯化，得到化合物211。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(m，4H)，7.43(m，4H)，7.33(m，1H)，4.34(m，1H)，4.25-4.00(m，2H)，4.20(q，2H)，3.63(dd，1H)，3.45-3.18(m，3H)，2.99(m，1H)，1.87(m，1H)，1.36(m，1H)，1.28(t，3H).
制备14(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物214)
一般方法6.
原料化合物209和溴代乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.68(m，2H)，7.61(m，2H)，7.46(m，2H)，7.40(m，1H)，4.53(m，1H)，4.25(m，1H)，4.20-4.00(m，3H)，3.75(dd，1H)，3.47(m，1H)，3.31(m，1H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.23(t，3H).
制备15(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，32-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸甲酯(化合物215)
一般方法4.
原料4-联苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR (CDCl3)δ171.9，144.4，140.3，131.8，129.2，128.9，127.9，127.3，127.0，65.3，51.9，48.5，47.5，29.5，26.6.
制备16(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物216)。
一般方法4.
原料正庚基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ4.39(m，1H)，4.18(q，2H)，4.17(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.43(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，(m，3H)，1.61(m，2H)，1.46-1.20(m，8H)，1.27(t，3H)，0.88(t，3H).
制备17(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸甲酯(化合物217).
一般方法4.
原料正庚基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.2，64.4，51.9，48.5，47.6，31.7，30.9，29.4，28.9，26.9，26.5，22.6，22.5，14.1.
制备18(±)-2-氧代-2-[4-(苯基氨基)苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物218)
方法在氩气气氛下，把苯胺(0.25mmol)、化合物244(0.27mmol)、Pd2(dba)3(0.006mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基(BINAP，0.02mmol)和CsCO4(0.35mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物加热到100℃过夜。然后用乙醚稀释悬浮液，过滤，在减压下浓缩，通过快速色谱纯化，得到化合物216。
1H NMR(CDCl3)δ7.73(m，2H)，7.32(m，2H)，7.15(m，2H)，7.04(m，3H)，6.10(bs，1H)，4.48(m，1H)，4.30-4.05(m，3H)，3.98(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.5-3.2(m，2H)，2.05(m，2H)，1.23(t，3H).
制备19(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物219)
一般方法6.
原料化合物201和溴代乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.47(m，3H)，4.51(m，1H)，4.3-4.1(m，1H)，4.13(q，2H)，4.03(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.44(m，1H)，3.28(m，1H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.35-1.17(t，3H).
制备20(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物220)
一般方法4.
原料苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，131.6，131.3，130.6，128.3，65.3，61.0，48.6，47.4，29.5，26.5，14.2.
制备21(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物221)
一般方法6.
原料化合物202和2-碘代己酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.5，131.5，131.4，136.0，128.0，65.4，60.4，59.2，43.9，30.7，29.8，29.4，28.6，22.5，14.0，13.8.
制备22(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物222)
一般方法6.
原料化合物202和2-碘代己酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.3，131.5，131.4，131.2，128.2，65.3，60.9，57.8，41.7，29.6，29.0，28.5，27.7，22.3，14.2，13.8.
制备23(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物223)
一般方法6.
原料化合物204和溴代乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.83(m，2H)，6.96(m，2H)，4.49(m，1H)，4.30-4.05(m，3H)，3.98(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.65(dd，1H)，3.41(m，1H)，3.28(m，1H)，2.07(m，2H)，1.23(t，3H).
制备24(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸甲酯(化合物224)。
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.9，162.3，133.2，122.0，113.8，65.2，55.3，51.9，48.4，47.4，29.5，26.5.
制备25(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环壬烷-3-乙酸乙酯(化合物225)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.2，162.3，133.8，121.7，113.8，60.9，60.5，55.3，45.9，42.3，27.7，24.3，19.1，18.5，14.2.
制备26(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物226)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯。
1NMR(CDCl3)δ7.64(m，2H)，6.94(m，2H)，4.44(m，1H)，4.20(m，1H)，3.85(t，1H)，3.84(s，3H)，3.45(s，3H)，3.43(m，2H)，2.16(m，2H)，1.96(m，1H)，1.14(d，3H)，0.90(d，3H).
制备27(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物227)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)δ7.78(m，2H)，6.95(m，2H)，4.49(m，1H)，4.24(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.68(m，1H)，3.46(dd，1H)，3.22(m，1H)，2.08(m，3H)，0.80(d，3H)，0.70(d，3H).
制备28(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物228)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.7，162.2，133.4，122.5，113.5，65.3，60.4，59.2，55.3，43.9，30.8，29.8，29.5，28.6，22.5，14.0，13.9.
制备29(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物229)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.4，162.2，133.3，122.7，113.7，65.2，60.9，57.8，52.3，41.6，29.6，29.0，28.5，27.7，22.3，14.2，13.8.
制备30(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1化合物230)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)-(±)-正亮氨酸乙酯.
13C NMR(CDCl3)δ172.4，162.1，133.3，122.3，113.5，65.2，60.4，59.1，55.3，44.0，31.6，29.3，29.1，28.9，24.4，22.6，14.0.
制备31(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物231)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
C20H32NO5P的计算值397.20；测定值[M+H]+＝398，[M+Na]+＝420。
制备32(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物232)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.3，162.5，134.1，133.8，121.8，117.9，113.9，66.7，57.0，55.3，51.7，41.3，34.4，26.7.
制备33(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物233)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.7，162.5，134.1，134.0，122.0，117.9，113.8，66.2，57.3，55.3，52.1，40.8，34.3，26.3.
制备34(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物234)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.0，162.2，134.8，133.4，122.4，117.9，113.5，65.3，60.6，58.9，55.3，43.9，35.2，29.5，29.3，13.9.
制备35(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物235)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，162.2，133.9，133.4，122.6，117.9，113.7，65.2，61.0，57.8，55.3，42.1，34.0，29.6，27.7，14.2.
制备36(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲基酯(非对映异构体1，化合物236)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-亮氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(m，2H)，6.95(m，2H)，4.43(m，1H)，4.34(m，1H)，4.17(m，1H)，3.84(s，3H)，3.56(s，3H)，3.37(m，2H)，2.10-1.55(m，5H)，1.03(d，3H)，0.97(d，3H).
制备37(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物237)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.7，162.5，133.8，122.2，113.9，66.0，55.4，55.3，52.0，40.4，38.5，26.5，24.5，22.8，21.5.
制备38(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1化合物238)
一般方法6.
原料化合物205和2-碘-4-甲基戊酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.9，162.1，133.4，122.5，113.5，65.3，60.5，57.3，55.3，43.8，39.9，29.8，29.5，24.9，23.0，22.0，13.9.
制备39(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物239)
一般方法6.
原料化合物205和2-碘-4-甲基戊酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.6，162.2，133.2，122.8，113.7，65.2，60.9，55.9，55.3，41.7，38.4，29.6，27.7，24.6，22.7，22.3，14.2.
制备40(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物240)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-L-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.5，162.5，133.8，121.7，113.9，66.7，55.7，55.3，51.6，41.2，38.6，26.9，24.7，23.1，21.7.
制备41(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物241)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-L-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.7，162.5，133.9，122.2，113.9，66.0，55.4，55.3，52.0，40.4，38.5，26.5，24.5，22.8，21.5.
制备42(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物242)
一般方法6.
原料化合物205和2-碘癸酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(m，2H)，6.91(m，2H)，4.61(m，1H)，4.34(m，1H)，4.16(m，1H)，3.89(dq，2H)，3.82(s，3H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.02-1.10(m，18H)，0.98(t，3H)，0.88(bt，3H).
制备43(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物243)
一般方法6.
原料化合物205和2-碘癸酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.4，162.2，133.3，122.7，113.7，65.2，60.9，57.8，55.3，41.6，31.8，29.6，29.3，29.2，29.1，27.7，26.3，22.6，14.2，14.1.
制备44(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物244)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-L-苯基丙氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(m，2H)，7.35-7.16(m，5H)，6.93(m，2H)，4.58(m，1H)，4.29-4.02(m，2H)，3.95(q，2H)，3.83(s，3H)，3.54-3.26(m，3H)，3.14(dd，1H)，1.89(m，2H)，1.04(t，3H).
制备45(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物245)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-L-苯基丙氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.05(m，7H)，6.70(m，2H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.21(q，2H)，4.12(m，1H)，3.81(s，3H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.91(dd，1H)，2.20(m，1H)，1.83(m，1H)，1.28(t，3H).
制备46(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物246)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-苯基丙氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.2，162.5，136.8，133.8，129.4，128.4，126.7，121.7，113.9，66.2，58.5，55.3，51.6，41.1，36.3，26.7.
制备47(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物247)
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-苯基丙氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.8，162.1，137.2，133.5，129.2，128.7，126.8，121.4，113.8，66.5，59.2，55.3，52.2，41.0，35.6，26.2.
制备48(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物248)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.38(m，2H)，7.18(m，1H)，7.04(m，4H)，4.50(m，1H)，4.23(m，1H)，4.14(q，2H)，4.02(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.41(m，1H)，3.28(m，1H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.23(t，3H).
制备49(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸甲酯(化合物249)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.37(m，2H)，7.16(m，1H)，7.03(m，4H)，4.54(m，1H)，4.37(m，1H)，4.15(m，1H)，3，85(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.16(m，1H)，2.94(m，1H)，1.77(m，4H).
制备50(±)-2-氧代-2-4-苯氧基苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸甲酯(化合物250)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.6，160.6，155.9，133.5，129.9，124.7，124.2，119.9，117.6，66.1，51.8，46.0，45.4，28.6，25.1，24.4.
制备51(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物251)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.3，160.9，155.8，134.1，133.9，130.0，124.4，124.3，120.0，118.0，117.7，66.9，57.0，51.8，41.4，34.4，26.7.
制备52(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物252)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-(±)-烯丙基甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，160.9，155.8，134.0，134.0，130.0，124.6，124.4，119.9，118.0，117.6，66.3，57.3，52.1，40.8，34.3，26.3.
制备53(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物253)
一般方法6.
原料化合物206和2-碘己酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，160.5，156.0，133.5，129.9，125.0，124.2，119.8，117.5，65.4，60.5，59.2，43.9，30.8，29.8，29.4，28.7，22.5，14.0，13.9.
制备54(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物254)
一般方法6.
原料化合物206和2-碘己酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.3，160.5，155.9，133.4，130.0，125.2，124.2，119.8，117.7，65.3，60.9，57.8，41.7，29.6，29.0，28.5，27.7，22.3，14.2，13.8.
制备55(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物255)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.4，160.8，155.8，133.9，130.0，124.3，124.3，119.9，117.7，66.9，55.7，51.7，41.2，38.6，26.9，24.7，23.2，21.7.
制备56(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物256)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-亮氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.7，160.9，155.9，133.9，130.0，124.9，124.3，119.8，117.8，66.1，55.4，52.0，40.4，38.4，26.4，24.5，22.9，21.5.
制备57(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3 2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物257)
一般方法6.
原料化合物206和2-碘癸酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，160.4，156.0，133.5，129.9，125.0，124.2，119.8，117.5，65.4，60.5，59.3，43.9，31.9，31.1，29.8，29.5，29.3，26.5，22.7，14.1，13.9.
制备58(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物258)
一般方法6.
原料化合物206和2-碘癸酸乙酯。
MS.C28H40NO5P的计算值501.26；测定值[M+H]+＝502，[M+Na]+＝524.
制备59(αR)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物259)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯.
13C NMR(CDCl3)δ172.4，160.7，155.8，133.6，130.0，124.9，124.4，119.9，117.7，66.8，63.0，51.1，41.0，27.2，26.7，19.4，19.3.
制备60(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物260)
一般方法6.
原料化合物207和溴代乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，4.39(m，1H)，4.17(m，4H)，3.60(dd，1H)，3.44(m，1H)，3.05(m，1H)，2.17(m，3H)，1.90(m，1H)，1.61(m，1H)，1.36(m，1H)，1.26(t，3H).
制备61(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸甲酯(化合物261)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.7，162.2，133.3，122.2，113.7，66.0，55.3，51.8，46.2，45.4，28.7，25.2，24.4.
制备62(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2，-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸甲酯(化合物262)
一般方法4.
原料苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.6，131.6，131.4，130.8，128.2，66.2，51.8，46.2，45.4，28.7，25.1，24.4.
制备63(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸甲酯(化合物263)
一般方法4.
原料正庚基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.9，65.9，51.8，46.0，44.8，31.7，30.9，28.9，28.6，27.1，25.2，24.5，22.6，22.5，14.1.
制备64(αR)-2-(4-联苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物264)
一般方法4.
原料4-联苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯.
1H NMR(CDCl3)δ7.78(m，2H)，7.66(m，2H)，7.60(m，2H)，7.46(m，2H)，7.39(m，1H)，4.48(m，1H)，4.27(m，1H)，3.92(t，1H)，3.74(m，1H)，3.60-3.30(m，1H)，3.42(s，3H)，2.21(m，2H)，1.99(m，1H)，1.16(d，3H)，0.92(d，3H).
制备65(αR)-2-(4-联苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物265)
一般方法4.
原料4-联苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.68(m，2H)，7.61(m，2H)，7.47(m，2H)，7.39(m，1H)，4.53(m，1H)，4.30(m，1H)，3.82-3.66(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60(dd，1H)，3.26(m，1H)，2.12(m，2H)，1.84(m，1H)，0.83(d，3H)，0.73(d，3H).
制备66(αR)-2-(4-联苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物266)
一般方法4.
原料4-联苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-苯基丙氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.65(m，2H)，7.59(m，2H)，7.45(m，3H)，7.37-7.16(m，5H)，4.72(m，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.53-3.30(m，3H)，3.48(s，3H)，3.16(dd，1H)，1.91(m，2H).
制备67(αR)-2-(4-联苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3 2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物267)
一般方法4.
原料4-联苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-苯基丙氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，3H)，7.25-7.15(m，5H)，7.10(m，2H)，4.72(m，1H)，4.54(m，1H)，4.25-4.07(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.24(m，2H)，2.94(dd，1H)，2.23(m，1H)，1.88(m，1H).
制备68(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物268)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，160.1，154.6，133.5，130.0，129.3，125.1，121.1，117.8，65.3，61.0，48.4，47.3，29.5，26.5，14.2.
制备69(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸乙酯(化合物269)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(m，2H)，7.32(m，2H)，7.05-6.94(m，4H)，4.47(m，2H)，4.16(dq，2H)，4.04(m，1H)，3.71(dd，1H)，3.18(m，1H)，3.03(m，1H)，2.00-1.56(m，5H)，1.44(m，1H)，1.24(t，3H).
制备70(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物270)
一般方法4.
原料4’-溴-4-联苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.72-7.42(m，6H)，4.53(m，1H)，4.26(m，1H)，4.15(q，2H)，4.06(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.47(m，1H)，3.31(m，1H)，2.16(m，1H)，2.03(m，1H)，1.23(t，3H).
制备71(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物271)
一般方法4.
原料4’-溴-4-联苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，143.1，139.2，132.0，131.9，129.8，128.8，126.8，122.3，65.4，61.0，48.6，47.4，29.5，26.6，14.2.
制备72(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸甲酯(化合物272)
一般方法4.
原料4’-溴-4-联苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(m，2H)，7.63(m，2H)，7.58(m，2H)，7.47(m，2H)，4.50(m，2H)，4.07(m，1H)，3.77(m，1H)，3.71(s，3H)，3.23(m，1H)，3.05(m，1H)，2.00-1.33(m，6H).
制备73(±)-2-氧代-2-[2-(1-萘基)-乙基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物273)
一般方法4.
原料2-(1-萘基)乙基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.7，137.6，133.9，131.5，128.9，127.0，126.1，125.7，125.6，123.5，67.0，61.1，49.8，47.2，28.4，26.2，25.9，14.2.
制备74(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物274)
一般方法4.
原料硫代苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.2，132.7，132.4，131.7，128.6，66.3，61.0，50.8，47.0，26.3，14.2.
制备75(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物275)
一般方法4.
原料硫代苯基膦酰二氯和N-(4羟基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，135.4，131.3，130.5，128.2，64.7，61.0，49.9，47.9，29.1，25.7，14.2.
制备76(±)-2-苯基-2-硫代-132-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸甲酯(化合物276)
一般方法4.
原料硫代苯基膦酰二氯和N-(5羟基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.5，135.7，131.2，130.6，128.2，66.0，51.9，46.9，45.4，28.3，25.0，24.2.
制备77(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物277)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.3，160.6，154.4，134.2，130.0，129.5，124.5，121.2，117.8，66.9，61.1，49.3，47.3，26.1，14.2.
制备78(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1.3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物278)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.3，160.3，154.5，133.6，130.0，129.5，125.5，121.1，117.8，66.8，63.1，51.1，41.0，27.2，26.7，19.4，19.3.
制备79(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物279)
一般方法4.
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯.
13C NMR(CDCl3)δ173.0，160.6，154.4，134.5，130.0，129.6，124.3，121.2，117.6，66.0，63.4，51.8，40.2，27.6，26.5，19.6，19.4.
制备80(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物280)
一般方法4.
原料4-溴苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
(CDCl3)δ7.75(m，2H)，7.60(m，2H)，4.50(m，1H)，4.22(m，1H)，4.14(q，2H)，4.04(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.42(m，1H)，3.27(m，1H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.23(t，3H).
制备81(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物281)
一般方法4.
原料4-溴苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.2，132.9，131.5，129.7，126.6，65.4，61.1，48.5，47.4，29.4，26.5，14.2.
制备82(±)-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物282)
一般方法4.
原料4-(苯基甲氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.4，161.8，136.3，134.1，128.7，128.2，127.5，121.6，114.9，70.0，66.7，61.0，49.3，47.2，26.1，14.1.
制备83(±)-2-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物283)
一般方法4.
原料4-(苯基甲氧基)苯基膦酰二氯和N-(4羟基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.4，161.4，136.5，133.2，128.7，128.1，127.5，122.4，114.7，70.0，65.2，61.0，48.6，47.4，29.5，26.5，14.2.
制备84(±)-2-[-4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸乙酯(化合物284)
一般方法4.
原料4-(苯基甲氧基)苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(m，2H)，7.45-7.28(m，5H)，7.02(m，2H)，5.10(s，2H)，4.45(m，2H)，4.15(dq，2H)，4.02(m，1H)，3.71(dd，1H)，3.16(m，1H)，3.01(m，1H)，2.00-1.60(m，5H)，1.43(m，1H)，1.23(t，3H).
制备85(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物285)
一般方法4.
原料4-(三氟甲基苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.91(m，2H)，7.62(m，2H)，7.14-7.05(m，4H)，4.52(m，1H)，4.24(m，1H)，4.15(q，2H)，4.06(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.29(m，1H)，2.14(m，1H)，2.03(m，1H)，1.24(t，3H).
制备86(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物286)
一般方法4.
原料4-(三氟甲基苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.4，159.3，159.0，133.6，127.3，126.2，119.0，118.9，65.4，61.1，48.4，47.4，29.5，26.5，14.2.
制备87(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物287)
一般方法4.
原料4-(三氟甲基苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.3，159.2，159.1，133.8，127.4，126.7，126.0，124.1，119.0，118.9，66.9，63.1，51.1，41.0，27.2，26.7，19.4，19.3.
制备88(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体2，化合物288)
一般方法4.
原料4-(三氟甲基苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.0，159.5，159.0，134.6，127.4，126.1，125.6，124.1，119.2，118.7，66.1，63.5，51.8，40.2，27.6，26.5，19.7，19.4.
制备89(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(化合物289)
一般方法4.
原料4-(4-溴苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ170.3，160.5，155.0，134.2，133.0，124.7，121.6，117.9，117.0，66.9，61.1，49.3，47.3，26.1，14.2.
制备90(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物290)
一般方法4.
原料4-(4-溴苯氧基)苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.4，160.0，155.3，133.5，132.9，125.2，121.4，117.9，116.7，65.3，61.0，48.4，47.3，29.5，26.5，14.2.
制备91(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物291)
一般方法4.
原料4-硝基苯基膦酰二氯和N-(4-羟基丁基)甘氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.1，149.8，138.0，132.6，123.1，65.9，61.3，48.4，47.4，29.4，26.6，14.2.
制备92(±)-2-[N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物292)
方法在大气压下，用钯/炭(10％)把化合物291的甲醇溶液氢化1小时，过滤并且浓缩，得到2-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯。把这种粗苯胺溶于含有3当量三乙胺的二氯甲烷中，把溶液冷却到0℃，加入2当量纯的4-氯苯甲酰氯。在室温下搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，重新溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。过滤和蒸发后，通过快速色谱纯化标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ171.2，165.3，141.6，138.0，133.1，132.0，129.2，128.7，125.3，120.3，65.4，61.1，48.8，47.4，29.4，26.5，14.2.
制备93(±)-2-(N-苯甲酰基-4-氨基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物293)
方法除了使用苯甲酰氯代替4-氯苯甲酰氯外，与制备92相似。
13C NMR(CDCl3)δ171.3，166.1，141.4，134.7，132.3，131.9，128.6，127.4，125.5，119.9，65.3，61.0，48.7，47.4，29.5，26.5，14.2.
制备94(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸甲酯(非对映异构体1，化合物294)
一般方法4.
原料4-苯氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-D-缬氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.0，161.1，155.7，134.4，130.0，124.4，123.6，120.0，117.5，66.0，63.4，51.7，40.2，27.5，26.5，19.6，19.4.
制备95(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物295)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ172.7，162.5，133.9，121.8，113.9，66.8，60.7，57.6，55.3，41.2，29.4，28.4，26.9，22.4，14.1，13.9.
制备96(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物296)
一般方法4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和N-(3-羟基丙基)-(±)-正亮氨酸乙酯。
13C NMR(CDCl3)δ173.1，162.5，133.8，122.4，113.9，65.9，60.9，57.3，55.3，40.2，29.1，28.4，26.5，22.1，14.2，13.8.
制备97(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环壬烷-3-乙酸乙酯(化合物297)
一般方法4.
原料苯基膦酰二氯和N-(5-羟基戊基)甘氨酸甲酯。
13C NMR(CDCl3)δ171.1，131.9，131.7，130.4，128.2，60.9，60.6，45.9，42.3，27.7，24.4，19.1，18.4，14.2.
制备100(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物300)
一般方法3.
原料化合物226。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.07(m，2H)，4.46(m，1H)，4.27(m，1H)，3.89(s，3H)，3.73(t，1H)，3.67-3.36(m，2H)，2.21(m，2H)，1.98(m，1H)，1.16(d，3H)，1.02(d，3H).
制备101(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-13，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物301)
一般方法3.
原料化合物227。
1H NMR(CD3OD)δ7.86(m，2H)，6.98(m，2H)，4.50(m，1H)，4.33(m，1H)，3.84(s，3H)，3.51(m，1H)，3.37-3.10(m，2H)，2.13(m，3H)，0.81(d，3H)，0.54(d，3H).
制备102(αR)-2-(4-联苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物302)
一般方法3.
原料化合物264。
1H NMR(CD3OD)δ8.06(m，2H)，7.55(bs，4H)，7.35(bs，3H)，4.47(m，2H)，3.41(m，1H)，3.23(m，1H)，2.18(m，3H)，0.88(bd，3H)，0.45(d，3H).
制备103(αR)-2-(4-联苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物303)
一般方法3.
原料化合物266。
1H NMR(CD3OD)δ7.87(m，2H)，7.73(m，2H)，7.65(m，2H)，7.46(m，2H)，7.42-7.25(m，5H)，7.21(m，1H)，4.60(m，1H)，4.16(m，2H)，3.60-3.28(m，3H)，3.14(dd，1H)，1.90(m，2H).
制备104(αR)-2-(4-联苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物304)
一般方法3.
原料化合物267。
1H NMR(CD3OD)δ7.54(m，2H)，7.49-7.25(m，7H)，6.99(m，3H)，6.89(m，2H)，4.51(m，1H)，4.18(m，2H)，3.71-3.28(m，2H)，3.14(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.14(m，2H).
制备105(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物305)
一般方法3.
原料化合物220。
13C NMR(DMSO-d6)δ172.4，131.3，131.2，130.8，128.1，64.7，47.8，46.9，28.9，25.9.
制备106(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸(化合物306)
一般方法3.
原料化合物262。
13C NMR(DMSO-d6)δ172.2，131.4，131.3，130.9，128.1，65.3，45.8，45.3，27.9，24.6，24.0.
制备107(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物307)
一般方法3.
原料化合物221。
13CNMR(CD3OD)δ175.3，132.9，132.6，131.5，129.3，67.3，61.0，45.9，31.9，30.6，30.5，30.1，23.5，14.3.
制备108(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物308)
一般方法3.
原料化合物222。
1H NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.62(m，1H)，7.54(m，2H)，4.79(m，1H)，4.33(m，1H)，4.25(m，1H)，3.23(m，1H)，3.06(m，1H)，1.96(m，3H)，1.85(m，1H)，1.72(m，1H)，1.55(m，1H)，1.23(m，2H)，1.00(m，2H)，0.77(t，3H).
制备109(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3.2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(化合物309)
一般方法3.
原料化合物223。
13C NMR(CD3OD)δ176.0，164.8，135.5，115.3，68.5，56.0，27.2.
制备110(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物310)
一般方法3.
原料化合物224。
制备111(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物311)
一般方法3.
原料化合物295。
13C NMR(DMSO-d6)δ173.6，161.6，133.0，122.5，113.9，67.1，56.8，55.2，41.1，28.6，27.9，26.4，21.6，13.8.
制备112(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物312)
一般方法3.
原料化合物296。
13C NMR(CDCl3)δ172.6，163.7，135.1，118.0，114.1，66.5，57.9，55.5，40.8，27.8，26.9，26.1，22.0，13.8.
制备113(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物313)
一般方法3.
原料化合物228。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(m，2H)，6.98(m，2H)，4.45(q，1H)，4.11(m，1H)，4.03(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20-2.90(m，2H)，1.90-1.20(m，10H)，0.87(bt，3H).
制备114(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物314)
一般方法3.
原料化合物229。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(m，2H)，7.01(m，2H)，4.55(q，1H)，4.05(m，2H)，3.80(s，3H)，3.09(m，1H)，2.84(m，1H)，1.90-1.20(m，6H)，1.10(m，2H)，0.86(m，2H)，0.67(t，3H).
制备115(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物315)
一般方法3.
原料化合物230。
MS.C18H28NO5P的计算值369.17，测定值[M+H]+＝370，[M-H]-＝368.
制备116(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物316)
一般方法3.
原料化合物231。
MS.C18H28NO5P的计算值369.17，测定值[M+H]+＝370，[M-H]-＝368.
制备117(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物317)
一般方法3.
原料化合物232。
1H NMR(CD3OD)δ7.78(m，2H)，7.02(m，2H)，5.95(m，1H)，5.20(m，1H)，5.12(m，1H)，4.38(m，1H)，4.20(m，2H)，3.85(s，3H)，3.38(m，2H)，2.66(m，2H)，2.06(m，1H)，1.91(m，1H).
制备118(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物318)
一般方法3.
原料化合物233。
1H NMR(CD3OD)δ7.73(m，2H)，7.04(m，2H)，5.47(m，1H)，5.02(m，1H)，4.89(bd，1H)，4.52(m，1H)，4.30(m，1H)，4.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.31(m，1H)，3.26(m，1H)，2.56(m，1H)，2.41(m，1H)，2.21(m，1H)，2.03(m，1H).
制备119(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物319)
一般方法3.
原料化合物236。
1H NMR(CD3OD)δ7.82(m，2H)，7.07(m，2H)，4.46(m，1H)，4.23(m，2H)，3.89(s，3H)，3.43(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)，1.69(m，1H)，1.05(d，3H)，1.03(d，3H).
制备120(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物320)
一般方法3.
原料化合物237。
1HNMR(CD3OD)δ7.79(m，2H)，7.09(m，2H)，4.58(m，1H)，4.36(m，1H)，4.01(m，1H)，3.90(s，3H)，3.57(m，1H)，3.31(m，1H)，2.27(m，1H)，2.14(m，1H)，1.62(m，2H)，1.42(m，1H)，0.82(d，3H)，0.59(d，3H).
制备121(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物321)
一般方法3.
原料化合物238。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，6.98(m，2H)，4.58(m，1H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.83(s，3H)，3.21(m，1H)，3.10(m，1H)，2.03-1.55(m，7H)，1.03(d，3H)，0.98(d，3H).
制备122(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物322)
一般方法3.
原料化合物239。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.03(m，2H)，4.72(m，1H)，4.35(m，1H)，4.16(m，1H)，3.85(s，3H)，3.22(m，1H)，3.01(m，1H)，1.89(m，3H)，1.68(m，2H)，1.30(m，2H)，0.81(d，3H)，0.79(d，3H).
制备123(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物323)
一般方法3.
原料化合物240。
13C NMR(DMSO-d6)δ174.0，161.8，133.2，122.5，114.1，67.3，55.2，55.2，41.1，38.1，26.6，24.1，23.2，21.4.
制备124(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物324)
一般方法3.
原料化合物241。
13C NMR(DMSO-d6)δ174.1，163.1，162.0，133.4，122.8，114.0，66.4，55.4，54.9，40.3，37.6，25.8，24.0，22.8，21.0.
制备125(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物325)
一般方法3.
原料化合物242。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，6.98(m，2H)，4.62(m，1H)，4.18(m，1H)，4.13(m，1H)，3.83(s，3H)，3.21(m，1H)，3.11(m，1H)，2.00-1.20(m，18H)，0.90(bt，3H).
制备126(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物326)
一般方法3.
原料化合物243。
1H NMR(CD3OD)δ7.73(m，2H)，7.02(m，2H)，4.71(m，1H)，4.25(m，1H)，4.17(m，1H)，3.85(s，3H)，3.17(m，1H)，3.01(m，1H)，1.90(m，3H)，1.77(m，1H)，1.66(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37-1.04(m，10H)，0.96(m，2H)，0.88(m，3H).
制备127(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物327)
一般方法3
原料化合物246。
13C NMR(CD3OD)δ164.8，139.2，135.3，130.9，129.8，128.0，122.7，115.5，68.8，56.3，43.3，37.9，28.1.
制备128(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物328)
一般方法3
原料化合物247。
13C NMR(CD3OD)δ179.5，164.4，140.2，136.1，130.4，129.3，127.2，119.6，114.9，67.8，63.0，55.9，42.1，36.2，27.4.
制备129(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-丙基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物329)
把化合物317(0.18mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入10％Pd/C(25mg)，把混合物氢化6h，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，得到化合物329。
1H NMR(CD3OD)δ7.74(m，2H)，7.04(m，2H)，4.54(m，1H)，4.32(m，1H)，3.89(m，1H)，3.86(s，3H)，3.54(m，1H)，3.24(m，1H)，2.22(m，1H)，2.08(m，1H)，1.74(m，1H)，1.63(m，1H)，1.17(m，1H)，1.00(m，1H)，0.72(t，3H).
制备130(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-丙基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物330)
把化合物318(0.16mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入10％Pd/C(25mg)，把混合物氢化5h，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，得到化合物330。
1H NMR(CD3OD)δ7.80(m，2H)，7.02(m，2H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(m，1H)，3.84(s，3H)，3.39(m，2H)，2.14-1.40(m，6H)，0.99(t，3H).
制备131(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物331)
一般方法3
原料化合物234。
1H NMR(CD3OD)δ7.73(m，2H)，6.98(m，2H)，5.93(m，1H)，5.20(m，1H)，5.13(m，1H)，4.61(m，1H)，4.35(m，1H)，4.15(m，1H)，3.83(s，3H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.75(m，1H)，2.58(m，1H)，1.88(m，2H)，1.78(m，2H).
制备132(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物332)
一般方法3
原料化合物235。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.00(m，2H)，5.50(m，1H)，4.92(m，1H)，4.77(m，1H)，4.23(m，1H)，4.11(m，1H)，3.84(s，3H)，3.25(m，1H)，2.95(m，2H)，2.52(m，1H)，2.24(m，1H)，2.06-1.72(m，3H)，1.62(m，1H).
制备133(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物333)
一般方法3
原料化合物250。
1H NMR(CD3OD)δ7.82(m，2H)，7.41(m，2H)，7.20(m，1H)，7.06(m，2H)，7.03(m，2H)，5.95(m，1H)，5.21(m，1H)，5.13(m，1H)，4.41(m，1H)，4.23(m，2H)，3.39(m，2H)，2.72(m，1H)，2.62(m，1H)，2.08(m，1H)，1.92(m，1H).
制备134(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物334)
一般方法3
原料化合物252。
1H NMR(CD3OD)δ7.77(m，2H)，7.42(m，2H)，7.21(m，1H)，7.06(m，4H)，5.48(m，1H)，5.03(m，1H)，4.89(m，1H)，4.54(m，1H)，4.32(m，1H)，4.10(m，1H)，3.49(m，1H)，3.28(m，1H)，2.59(m，1H)，2.45(m，1H)，2.23(m，1H)，2.04(m，1H).
制备135(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物335)
一般方法3
原料化合物253。
1H NMR(CD3OD)δ7.77(m，2H)，7.41(m，2H)，7.20(m，1H)，7.04(m，4H)，4.74(m，1H)，4.26(m，1H)，4.17(m，1H)，3.40-2.90(m，2H)，2.00-0.84(m，10H)，0.77(t，3H).
制备136(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物336)
一般方法3
原料化合物254。
1H NMR(CD3OD)δ7.81(m，2H)，7.39(m，2H)，7.18(m，1H)，7.03(m，2H)，6.98(m，2H)，4.65(m，1H)，4.15(m，1H)，3.97(m，1H)，3.35(m，1H)，310(m，1H)，2.06-1.60(m，6H)，1.40(m，4H)，0.91(bt，3H).
制备137(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物337)
一般方法3
原料化合物255。
1H NMR(CD30D)δ7.81(m，2H)，7.41(m，2H)，7.20(m，1H)，7.06(m，2H)，7.03(m，2H)，4.43(m，1H)，4.21(m，2H)，3.40(m，2H)，2.00(m，2H)，1.79(m，2H)，1.66(m，1H)，1.01(d，3H)，0.99(d，3H).
制备138(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物338)
一般方法3
原料化合物256。
1H NMR(CD3OD)δ7.79(m，2H)，7.41(m，2H)，7.21(m，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.55(m，1H)，4.34(m，1H)，3.98(m，1H)，3.53(m，1H)，3.26(m，1H)，2.24(m，1H)，2.09(m，1H)，1.59(m，2H)，1.38(m，1H)，0.79(d，3H)，0.58(d，3H).
制备139(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物339)
一般方法3
原料化合物257。
1H NMR(CD3OD)δ7.76(m，2H)，7.40(m，2H)，7.19(m，1H)，7.05(m，2H)，7.00(m，2H)，4.64(dq，1H)，4.17(m，2H)，3.15(m，2H)，2.02-1.25(m，18H)，0.90(bt，3H)
制备140(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物340)
一般方法3
原料化合物258。
MS.C26H36NO5P的计算值473.23，测定值[M+H]+＝474，[M-H]-＝472.
制备141(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-13，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物341)
一般方法3.
原料化合物259。
13C NMR(CD3OD)δ175.4，162.6，157.1，134.8，131.2，125.7，125.5，121.1，118.7，69.1，65.7，42.8，28.4，27.9，20.1，20.0.
制备142(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物342)
一般方法3.
原料化合物294
13C NMR(CD3OD)δ178.6，162.9，156.9，136.4，131.3，125.8，124.3，121.1，118.2，68.4，67.3，42.2，27.3，20.9，19.6.
制备143(±)-2-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物343)
一般方法3.
原料化合物268。
13C NMR(DMSO-d6)δ173.1，158.9，154.5，133.3，130.0，128.0，126.6，121.1，117.5，64.5，48.8，46.6，29.0，25.7.
制备144(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物344)
一般方法3.
原料化合物278。
13C NMR(CD3OD)δ175.4，162.0，156.0，135.0，131.2，130.6，126.2，122.4，119.0，69.1，65.7，42.8，28.3，27.9，20.1，20.0.
制备145(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物345)
一般方法3.
原料化合物287。
13C NMR(CD3OD)δ174.8，160.9，160.8，135.1，128.6，125.0，120.4，120.2，69.2，65.3，42.7，28.3，27.8，20.1，19.9.
制备146(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物346)
一般方法3.
原料化合物288。
MS.计算值C21H23F3NO5P 457.13，测定值[M+H]＝458，[M-H]-＝456.
制备147(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(化合物347)
一般方法3.
原料化合物289。
13C NMR(CD3OD)δ173.3，62.3，156.5，135.3，134.2，125.6，122.9，119.1，118.1，69.1，49.7，48.5，27.2.
制备148(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物348)
一般方法3.
原料化合物290。
13C NMR(CD3OD)δ176.9，161.8，156.7，134.9，134.2，125.8，122.8，118.9，117.9，67.3，50.8，30.7，27.9.
制备149(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物349)
一般方法3.
原料化合物291。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(m，2H)，8.18(m，2H)，6.7(bs，1H)，4.43(q，1H)，4.11(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.60(dd，1H)，2.93(m，2H)，1.87-1.50(m，4H).
制备150(±)-2-[N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物350)
一般方法3.
原料化合物292。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.51(bs，1H)，8.00(m，2H)，7.85(m，4H)，7.62(m，2H)，4.37(q，1H)，4.03(dd，1H)，3.87(dd，1H)，3.59(dd，1H)，2.95(m，2H)，1.85-1.45(m，4H).
制备151(±)-2-(N-苯甲酰基-4-氨基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物351)
一般方法3.
原料化合物293。
13C NMR(CD3OD)δ174.4，169.0，143.6，136.1，133.4，133.1，129.7，128.7，126.5，121.3，67.2，30.7，27.7.
制备152(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酸(化合物352)
制备153(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物353)
一般方法3.
原料化合物275。
13C NMR(DMSO-d6)δ172.2，135.4，131.1，130.0，128.1，64.4，48.9，47.5，28.5，25.0.
实施例1(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物101)
一般方法2.
原料化合物210。
13C NMR(DMSO-d6)δ165.0，149.5，129.5，128.5，122.0，70.2，48.0，47.6，25.3.
实施例2(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物102)
一般方法2.
原料化合物211。
MS.计算值C12H16ClN2O5P 334.05，测定值[M+H]+＝335，[M+Na]+＝357.
实施例3(±)-2-[(4-溴苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物103)
一般方法2.
原料化合物212。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.0-8.0(bs，2H)，7.47(m，2H)，7.27(m，2H)，4.21(m，2H)，3.70-2.90(m，6H)，1.92(m，1H)，1.49(m IH).
实施例4(±)-2-[(4-联苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物104)
一般方法2.
原料化合物213。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-8.0(bs，2H)，7.65(m，2H)，7.59(m，2H)，7.46(m，2H)，7.42-7.30(m，3H)，4.24(m，2H)，3.65-3.15(m，5H)，3.02(m，1H)，1.94(m，1H)，1.51(m 1H).
实施例5(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物105)
一般方法2.
原料化合物214。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-9.8(bs，1H)，9.2-8.7(bs，1H)，7.87(m，1H)，7.80(m，3H)，7.72(m，2H)，7.51(m，2H)，7.42(m，1H)，4.36(m，1H)，4.13(m，1H)，3.58(m，2H)，3.40-3.10(m，2H)，2.07(m，1H)，1.86(m，1H).
实施例6(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物106)
一般方法2.
原料化合物215。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.8，142.9，139.4，131.7，130.2，129.1，128.1，126.9，126.5，64.8，46.5，29.0，25.9.
实施例7(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物107)
一般方法2.
原料化合物216。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-9.8(bs，1H)，9.1-8.6(bs，1H)，4.16(m，2H)，3.55(dd，1H)，3.40-3.15(m，2H)，2.98(m，1H)，2.05-1.60(m，4H)，1.55-1.12(m，10H)，0.87(t，3H).
实施例8(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物108)
一般方法2.
原料化合物217。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，63.5，46.6，46.4，31.0，30.1，28.9，28.2，26.1，25.6，22.1，22.0，13.8.
实施例9(±)-2-氧代-2-[4-(苯基氨基)苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物109)
一般方法2.
原料化合物218。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-9.8(bs，1H)，9.15-8.50(m，2H)，7.59(m，2H)，7.30(m，2H)，7.16(m，2H)，7.09(m，2H)，6.95(m，1H)，4.29(m，1H)，4.08(m，1H)，3.70-2.80(m，4H)，2.00(m，1H)，1.88(m，1H).
实施例10(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物110)
一般方法2.
原料化合物219。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.9(bs，1H)，9.1-8.7(bs，1H)，7.77(m，2H)，7.53(m，3H)，4.34(m，1H)，4.10(m，1H)，3.75-2.50(m，4H)，2.04(m，1H)，1.82(m，1H).
实施例11(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物111)
一般方法2.
原料化合物220。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，131.5，131.3，131.0，128.2，64.7，46.5，46.4，29.0，25.9.
实施例122-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环壬烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物112)
一般方法2.
原料化合物297。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.53(bs，1H)，8.91(bs，1H)，7.97(m，2H)，7.59-7.42(m，3H)，4.48(m，1H)，4.01(dd，1H)，3.88(m，1H)，3.42(m，1H)，2.89(m，1H)，2.62(m，1H)，1.90-1.60(m，2H)，1.58-1.05(m，6H)
实施例13(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物113)
一般方法1.
原料化合物307。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，131.4，131.1，130.7，128.1，64.7，55.0，42.2，31.2，29.4，28.7，28.0，21.9，13.8.
实施例14(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物114)
一般方法1.
原料化合物308。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.72(m，2H)，7.56(m，1H)，7.49(m，2H)，4.34(m，1H)，4.11(m，1H)，3.94(m，1H)，2.84(m，1H)，1.86-1.49(m，5H)，1.26(m，1H)，1.09(m，2H)，0.85(m，2H)，0.67(t，3H).
实施例15(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物115)
一般方法2.
原料化合物223。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-8.0(m，2H)，7.71(m，2H)，7.04(m，2H)，4.30(m，1H)，4.06(m，1H)，3.82(s，3H)，3.46(m，2H)，3.21(m，2H)，2.01(m，1H)，1.85(m，1H).
实施例16(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物116)
一般方法2.
原料化合物224。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，161.5，132.8，122.7，113.6，64.4，55.1，46.4，46.3，28.9，25.8.
实施例17(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环壬烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物117)
一般方法2.
原料化合物225。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.4，161.6，133.5，122.4，113.7，59.6，55.3，44.0，41.5，27.3，23.9，18.5，17.9.
实施例18(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物118)
一般方法1.
原料化合物300。
1H NMR(CD3OD)δ7.60(m，2H)，7.06(m，2H)，4.36(m，1H)，4.11(m，1H)，3.85(s，3H)，3.71(m，1H)，3.42(m，2H)，2.30(m，1H)，2.11(m，1H)，1.86(m，1H)，1.12(d，3H)，0.96-0.88(d，3H).
实施例19(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，32-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物119)
一般方法1.
原料化合物301。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.9，161.8，133.6，122.2，113.7，66.3，60.4，55.2，25.7，25.6，19.3，19.3.
实施例20(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物120)
一般方法1.
原料化合物311。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，161.5，132.8，122.5，114.1，67.2，55.2，53.9，41.2，29.4，27.6，26.7，21.7，13.8.
实施例21(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物121)
一般方法1.
原料化合物312。
13C NMR(CDCl3)δ168.7，163.3，134.6，119.6，114.0，66.4，55.4，55.0，40.5，27.8，26.6，26.3，22.1，13.9.
实施例22(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物122)
一般方法1.
原料化合物313。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.2，161.3，132.6，122.8，113.6，64.5，55.1，55.0，42.1，31.2，29.4，28.7，28.0，21.9，13.9.
实施例23(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1 3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物123)
一般方法1.
原料化合物314。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，161.6，132.7，122.7，113.7，64.9，55.2，54.2，41.0，28.8，28.4，27.8，27.5，21.6，13.6.
实施例24(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物124)
一般方法1.
原料化合物315。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.59(m，2H)，6.99(m，2H)，4.26(m，1H)，3.94(m，2H)，3.80(s，3H)，3.53(m，1H)，2.82(m，1H)，1.93-1.40(m，8H)，1.27(m，2H)，1.17(m，2H)，0.84(t，3H).
实施例25(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1 3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物125)
一般方法1.
原料化合物316。
MS.C18H29N2O5P的计算值384.18，测定值[M+H]+＝385，[M-H]-＝383.
实施例26(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物126)
一般方法1.
原料化合物317。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.4，161.6，134.4，132.8，122.5，117.4，114.1，67.1，55.2，53.6，41.1，34.2，26.6.
实施例27(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物127)
一般方法1.
原料化合物318。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，162.0，134.5，133.7，121.6，117.3，113.9，66.7，55.2，54.0，32.8，25.7.
实施例28(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物128)
一般方法1.
原料化合物331。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.5，161.4，134.6，132.7，122.7，117.5，113.7，64.5，55.1，54.5，42.0，35.6，29.0，28.7.
实施例29(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物129)
一般方法1.
原料化合物332。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(bs，1H)，8.87(bs，1H)，7.64(m，2H)，7.03(m，2H)，5.39(m，1H)，4.94(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.33(m，1H)，4.05(m，2H)，3.81(s，3H)，2.81(m，1H)，2.39(m，1H)，2.07(m，1H)，1.76(m，2H)，1.57(m，2H).
实施例30(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物130)
一般方法1.
原料化合物319。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，161.6，132.8，122.4，114.1，67.2，55.2，52.1，41.1，26.7，24.0，22.8，21.9.
实施例31(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物131)
一般方法1.
原料化合物320。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，162.0，133.5，121.9，113.9，66.5，55.3，52.0，40.1，37.3，25.8，23.7，22.3，21.8.
实施例32(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物132)
一般方法1.
原料化合物323。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，161.5，132.8，122.5，114.1，67.2，55.2，52.1，41.1，26.8，24.0，22.8，21.9.
实施例33(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物133)
一般方法1.
原料化合物324。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，162.0，133.5，122.0，113.9，66.5，55.3，52.0，40.1，37.3，25.8，23.7，22.3，21.8.
实施例34(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物134)
一般方法1.
原料化合物321。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.1，161.3，132.7，122.7，113.6，64.5，55.1，53.2，41.9，40.5，29.3，28.7，24.3，22.5，22.4.
实施例35(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物135)
一般方法1.
原料化合物322。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(bs，1H)，8.85(bs，1H)，7.64(m，2H)，7.03(m，2H)，4.31(m，1H)，4.03(m，2H)，3.80(s，3H)，2.82(m，1H)，1.75(m，2H)，1.56(m，3H)，1.30-0.88(m，2H)，0.75(d，3H)，0.69(d，3H).
实施例36(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物136)
一般方法1.
原料化合物329。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(bs，1H)，8.85(bs，1H)，7.56(m，2H)，7.03(m，2H)，4.25(m，1H)，3.95(m，2H)，3.81(s，3H)，3.57(m，1H)，3.16(m，1H)，1.96-1.20(m，6H)，0.92(t，3H).
实施例37(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物137)
一般方法1.
原料化合物330。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.57(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.67(m，2H)，7.06(m，2H)，4.36-4.10(m，2H)，3.82(s，3H)，3.62(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，2.01(m，1H)，1.90(m，1H)，1.58(m，1H)，1.44(m，1H)，1.03(m，1H)，0.88(m，1H)，0.65(t，3H).
实施例38(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物138)
一般方法1.
原料化合物325。
13C NMR(CDCl3)δ168.2，161.3，132.6，122.8，113.7，64.5，55.1，42.3，31.5，31.2，29.4，28.9，28.8，28.5，25.8，22.0，13.9.
实施例39(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物139)
一般方法1.
原料化合物326。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(bs，1H)，8.84(bs，1H)，7.64(m，2H)，7.02(m，2H)，4.31(m，1H)，4.07(m，1H)，3.91(q，1H)，3.80(s，3H)，3.22(m，1H)，2.84(m，1H)，1.85-0.93(m，18H)，0.84(t，3H).
实施例40(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物140)
一般方法1.
原料化合物327。
1H NMR(CD3OD)δ7.64(m，2H)，7.32-7.15(m，5H)，7.04(m，2H)，4.21(m，2H)，4.10(m，1H)，3.84(s，3H)，3.83(m，1H)，3.43(m，1H)，3.31(m，1H)，3.06(dd，1H)，1.87(m，2H).
实施例41(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物141)
一般方法3然后1
原料化合物244(没有对中间体羧酸进行表征)。
1H NMR(CD3OD)δ7.54(m，2H)，7.23-7.05(m，5H)，6.94(m，2H)，4.12(m，2H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，3.72(m，1H)，3.40-3.18(m，2H)，2.96(dd，1H)，1.79(m，2H).
实施例42(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物142)
一般方法s3然后1
原料化合物245(没有对中间体羧酸进行表征)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(bs，1H)，8.90(bs，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.10-6.94(m，4H)，6.78(m，2H)，4.27(m，1H)，4.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.63(m，1H)，3.12(m，1H)，2.90(m，2H)，2.06(m，1H)，1.75(m，1H).
实施例43(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物143)
一般方法2.
原料化合物248。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.5-8.5(m，2H)，7.78(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，2H)，7.05(m，2H)，4.32(m，1H).
实施例44(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物144)
一般方法2.
原料化合物249。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-10.1(bs，1H)，9.3-8.5(bs，1H)，7.82(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(m，2H)，7.03(m，2H)，4.35(m，1H)，4.05(m，1H)，3.82(m，1H)，3.54(m，1H)，2.91(m，2H)，1.88-1.43(m，4H).
实施例45(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物145)
一般方法2.
原料化合物250。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(bs，1H)，8.89(bs，1H)，7.89(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，1H)，7.09(m，2H)，7.02(m，2H)，4.23(m，1H)，4.04-3.80(m，2H)，3.43(m，1H)，2.94(m，2H)，1.89-1.20(m，6H).
实施例46(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物146)
一般方法1.
原料化合物333。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.6，160.0，155.2，134.4，134.0，130.2，124.7，124.4，119.6，117.4，117.4，66.9，54.0，40.3，32.9，25.7.
实施例47(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物147)
一般方法1.
原料化合物334。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(bs，1H)，9.2(bs，1H)，7.63(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，2H)，7.04(m，2H)，5.76(m，1H)，5.17(m，1H)，5.09(m，1H)，4.26(m，1H)，4.10(m，1H)，3.98(m，1H)，3.61(m，1H)，3.17(m，1H)，2.50(m，2H)，1.89(m，1H)，1.70(m，1H).
实施例48(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟基肟酸(非对映异构体1，化合物148)
一般方法1.
原料化合物337。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，159.9，155.3，133.9，130.2，125.1，124.4，119.4，117.6，66.8，52.0，37.4，25.9，23.7，22.3，21.9.
实施例49(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物149)
一般方法1.
原料化合物338。
13C NMR(DMSO-d6)δ168.0，159.6，155.1，133.1，130.2，125.4，124.4，119.7，117.5，67.4，52.1，41.0，26.7，24.0，22.8，21.9.
实施例50(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物150)
一般方法1.
原料化合物341。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.64/9.51(s，1H)，8.82/8.63(s，1H)，7.56(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，2H)，7.04(m，2H)，4.28(m，1H)，3.96(m，1H)，3.64(m，1H)，3.53(t，1H)，3.14(m，1H)，2.15(m，1H)，1.94(m，1H)，1.69(m，1H)，1.01(d，3H)，0.82(d，3H).
实施例51(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物151)
一般方法1.
原料化合物342。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(bs，1H)，8.87(s，1H)，7.76(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.13-7.01(m，4H)，4.28(m，2H)，3.56(m，1H)，3.16(m，1H)，3.08(m，1H)，2.19-1.74(m，3H)，0.72(d，3H)，0.50(d，3H).
实施例52(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物152)
一般方法1.
原料化合物335。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.66(bs，1H)，8.72(bs，1H)，7.67(dd，2H)，7.44(bt，2H)，7.22(bt，1H)，7.10(bd，2H)，6.99(dd，2H)，4.36(q，1H)，4.16-3.75(m，3H)，2.74(m，1H)，1.90-1.12(m，10H)，0.88(t，3H).
实施例53(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物153)
一般方法1.
原料化合物336。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.72(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，1H)，7.07(m，2H)，7.05(m，2H)，4.33(m，1H)，4.09(m，1H)，3.92(q，1H)，3.31(m，1H)，2.84(m，1H)，1.88-1.50(m，4H)，1.29(m，2H)，1.11(m，2H)，0.87(m，2H)，0.70(t，3H).
实施例54(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物154)
一般方法1.
原料化合物339。
MS.计算值C26H37N2O5P 488.24，测定值[M+H]+＝489，[M-H]-＝487.
实施例55(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物155)
一般方法1.
原料化合物340。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(bs，1H)，8.71(bs，1H)，7.67(m，2H)，7.44(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(m，2H)，6.99(dd，2H)，4.36(q，1H)，4.17-3.75(m，3H)，2.75(m，1H)，1.89-1.10(m，18H)，0.87(t，3H).
实施例56(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物156)
一般方法2.
原料化合物260。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0-9.2(bs，1H)，9.2-8.5(bs，1H)，7.28(m，4H)，7.19(m，1H)，4.21(m，2H)，3.63(dd，1H)，3.42-3.20(m，2H)，3.00(m，1H)，2.76(m，2H)，2.28-1.88(m，3H)，1.72(m，1H).
实施例57(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物157)
一般方法2.
原料化合物261。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，161.6，133.1，123.0，113.6，65.3，55.3，44.7，44.6，28.1，24.6，24.1.
实施例58(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物158)
一般方法2.
原料化合物262。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.3，131.7，131.3，131.1，128.1，65.5，44.6，44.5，28.0，24.5，24.2.
实施例59(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物159)
一般方法2.
原料化合物263。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，64.8，44.5，43.9，31.0，30.1，28.2，27.9，26.2，24.7，24.1，22.0，22.0，13.8.
实施例60(αR)-2-(4-联苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物160)
一般方法1.
原料化合物302。
MS.计算值C20H25N2O4P 388.16，测定值[M+H]+＝389，[M+Na]+＝411.
实施例61(±)-2-r4-(4-氯苯氧基)-苯基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物161)
一般方法2.
原料化合物268。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，159.0，154.4，133.3，130.0，128.0，126.1，121.2，117.5，64.6，46.4，28.9，25.8.
实施例62(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物162)
一般方法2.
原料化合物269。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.2，159.0，154.4，133.4，130.0，128.0，126.4，121.1，117.5，65.5，44.3，27.9，24.4，24.0.
实施例63(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物163)
一般方法1.
原料化合物344。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.64(bs，1H)，8.81(s，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，2H)，7.14(m，2H)，7.07(m，2H)，4.28(m，1H)，3.97(m，1H)，3.66(m，1H)，3.52(m，1H)，3.14(m，1H)，2.16(m，1H)，1.94(m，1H)，1.70(m，1H)，1.01(d，3H)，0.82(d，3H).
实施例64(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物164)
一般方法2.
原料化合物270。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(bs，1H)，9.0(bs，1H)，7.93-7.74(m，4H)，7.69(bs，4H)，4.36(m，1H)，4.13(m，1H)，3.69-3.13(m，4H)，2.06(m，1H)，1.86(m，1H).
实施例65(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物165)
一般方法2.
原料化合物271。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，141.5，138.4，131.8，131.7，130.6，128.9，126.3，121.6，64.7，46.4，46.3，28.9，25.8.
实施例66(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物166)
一般方法2.
原料化合物272。
质谱C19H22BrN2O4P的计算值452.05，测定值[M-H]-＝451.
实施例67(±)-2-[2-(1-萘基)-乙基]-2-氧代-1.3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物167)
一般方法2.
原料化合物273。
13C NMR(CDCl3)δ166.9，136.7，133.9，131.3，129.0，127.3，126.3，125.8，125.7，125.6，123.2，67.0，49.6，47.4，27.3，26.0，25.8.
实施例68(±)-2-苯基-2-硫代-13，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物168)
一般方法2.
原料化合物274。
13C NMR(DMSO-d6)δ165.2，132.7，132.2，131.2，128.5，66.3，49.4，46.5，25.5.
实施例69(±)-2-苯基-2-硫代-13，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰胺(化合物169)
一般方法2.
原料化合物275。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，135.6，130.9，130.1，128.0，64.3，47.3，46.9，28.4，24.8.
实施例70(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰胺(化合物170)
一般方法2.
原料化合物276。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.0，136.0，130.9，130.4，128.0，65.5，44.9，44.4，27.5，24.1，23.8.
实施例71(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物171)
一般方法2
原料化合物277。
13C NMR(DMSO-d6)δ165.7，159.4，154.2，133.7，130.0，128.2，125.7，121.4，117.7，67.1，47.9，47.1，25.4.
实施例72(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物172)
一般方法2.
原料化合物280。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.8(bs，1H)，9.2-8.7(bs，1H)，7.71(m，4H)，4.34(m，1H)，4.12(m，1H)，3.95-3.30(m，2H)，3.25(m，2H)，2.05(m，1H)，1.83(m，1H).
实施例73(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物173)
一般方法2.
原料化合物281。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.5，133.0，131.1，130.7，125.2，64.8，46.4，46.3，28.8，25.8.
实施例74(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物174)
一般方法2.
原料化合物282。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(m，2H)，7.50-7.30(m，5H)，7.12(m，2H)，5.17(s，2H)，4.30(m，1H)，4.07(m，1H)，3.46(m，2H)，3.22(m，2H)，2.01(m，1H)，1.85(m，1H).
实施例75(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物175)
一般方法2.
原料化合物283。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，160.5，136.6，132.8，128.4，127.8，127.6，123.0，114.4，69.2，64.5，46.3，28.9，25.7.
实施例76(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物176)
一般方法2.
原料化合物284。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.3，160.5，136.6，133.0，128.4，127.8，127.6，123.2，114.3，69.1，65.2，44.4，27.9，24.5，24.0.
实施例77(±)-2-[2-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物177)
作为副产物，从化合物161(实施例61)的合成中把化合物177分离出来。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.9，157.8，155.7，133.6，133.3，129.6，127.2，123.4，122.9，120.5，119.2，64.5，47.3，47.2，28.8，26.0.
实施例78(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物178)
一般方法2.
原料化合物285。
13C NMR(DMSO-d6)δ165.7，159.0，158.2，133.8，127.5，126.9，124.2，124.1，119.1，118.9，67.2，47.9，47.1，25.4.
实施例79(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物179)
一般方法2.
原料化合物286。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，159.2，157.8，133.4，127.5，127.2，124.1，124.1，118.9，118.8，64.7，46.4，28.9，25.8.
实施例80(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物180)
一般方法1.
原料化合物287。
质谱C21H24F3N2O5P的计算值472.14，测定值[M+H]+＝473，[M-H]-＝471.
实施例81(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2，化合物181)
一般方法1.
原料化合物288。
MS.计算值C21H24F3N2O5P 472.14，测定值[M+H]+＝473，[M-H]-＝471.
实施例82(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物182)
一般方法2.
原料化合物289。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(bs，1H)，8.8(bs，1H)，7.79(m，2H)，7.61(m，2H)，7.13-7.05(m，4H)，4.33(m，1H)，4.11(m，1H)，3.49(m，2H)，3.25(m，2H)，2.04(m，1H)，1.85(m，1H).
实施例83(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物183)
一般方法2.
原料化合物290。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.6，158.9，154.9，133.3，132.9，126.2，121.5，117.6，116.0，64.6，46.4，28.9，25.8.
实施例84(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物184)
一般方法2.
原料化合物291。
1H NMR(CDCl3)δ10.5(bs，1H)，8.9(bs，1H)，8.24(m，2H)，8.04(m，2H)，4.60(m，1H)，4.22(dd，1H)，3.83(m，2H)，3.07(m，2H)，1.78(m，4H).
实施例85(±)-2-[N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物185)
一般方法2.
原料化合物292。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，164.6，141.6，136.5，133.3，131.7，129.6，128.4，126.1，119.5，64.6，46.5，46.3，28.9，25.8.
实施例86(±)-2-(N-苯甲酰基-4-氨基苯基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物186)
一般方法2.
原料化合物293。
13C NMR(DMSO-d6)δ166.7，165.8，141.8，134.6，131.7，131.7，128.3，127.7，125.8，119.4，64.5，46.5，46.3，28.9，25.8.
实施例87含有化合物161的胶囊
把化合物161溶于分馏后的椰油中，使最终浓度达到10mg/ml。在加热下，把10重量份的明胶、5重量份的甘油、0.08重量份的山梨酸钾和14重量份的蒸馏水一起混合，成形为软明胶胶囊。然后给每个胶囊中填充500μl化合物161的油溶液。
实施例88含有化合物161的片剂
化合物16 1(活性物质) 50mg
乳糖125mg
淀粉 12mg
甲基纤维素2mg
羧甲基纤维素钠 10mg
硬脂酸镁 1mg
在一个合适的混合器中，把活性物质、乳糖和淀粉一起混合到均匀，用5％的甲基纤维素15cps的水溶液使混合物变湿。继续搅拌混合物直到形成颗粒。如果需要的话，让湿的颗粒通过一个合适的筛子，在一个合适的干燥器(例如流体床或干燥炉)中干燥到含水量低于1％。让干燥后的颗粒通过一个1mm的筛子，与羧甲基纤维素钠混合到均匀，加入硬脂酸镁，继续混合一段较短的时间。
通过一个合适的制片机进行粒化，得到重量为200mg的片剂。
实施例89含有化合物161的注射制剂
化合物161(活性物质) 1％
氯化钠 适量
乙醇 10％
补充注射用的水至100％
把活性物质溶于乙醇(10％)中，然后用氯化钠将注射用水调成等渗，将其加入其中以达到100％。把混合物装入安瓿中并且灭菌。
权利要求
1.通式(I)的新化合物或其盐、水合物或溶剂化物
其中Y是O或S；
n是1、2、3或4；
X代表羟肟酸、羧酸、膦酸、乙酰硫代甲基或巯基甲基；
R1是下式的基团
其中E存在时代表一条键或一个选择性地被氢、羟基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、卤代烷基、羧基、氨基、烷基氨基、羟基烷基、(C1-6)烷氧基或烷羰基取代的亚甲基或亚乙基；
s和t独立地为0、1、2或3；
A和A’独立地代表一条键或一个饱和的或不饱和的选择性地被(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羟基、硫基、C1-6烷硫基、氨基、卤素、氰基、氰甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、卤代烷基、烷基氨基、羟基烷基、烷基羰基、其中R12是(C1-6)烷基的-CONHR12或-CONR12R12，或天然α-氨基酸残基取代的环状烃或杂环烃二价基或三价基；
Z代表一条键、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氢、羟基、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性地被卤素、羟基、氰基、硝基、卤代烷基、羧基、氨基、烷基氨基、羟基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烃基；
R5代表一条键、烷基或烯基、一个或多个醚二基(R-O-R’)或胺二基(R-N-R’)，其中R和R’独立地代表含有0-3-个碳的烷烃或烯烃二基；
R6代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性地被卤素、羟基、氰基、硝基、卤代烷基、氨基烷氧基、羧基、羟基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烃基；NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每个R8和R9独立地代表氢、卤素、支链或直链的、饱和或不饱和的选择性地被卤素、羟基、氰基、硝基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基或烷羰基取代的烃基；
R2代表氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-8)环烷基、芳基(C0-6)烷基或杂芳基(C0-6)烷基；
条件是当A、A’、Z和R5都是键，并且s和t都是0时，则R6不是氢。
2.权利要求1的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中X是羟肟酸或羧酸；
R1是(C1-12)烷基、苯基(C0-6)烷基、(C1-6)烷基苯基或苯氧基或基团R10BR11其中B代表一条键，一个二价的(C1-6)烷基、氧、NH、硫或酮基，R10和R11独立地代表可以被(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羟基、硫代、(C1-6)烷硫基、氨基、卤素、氰基、氰基甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、CONHR12或-CONR12R12取代的苯基或吡啶基，其中R12是(C1-6)烷基或一个天然α-氨基酸的残基；
R2是氢、(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-8)环烷基、苯基(C1-6)烷基、杂芳基(C0-6)烷基；
Y是氧或硫；
n是1、2或3。
3.前面的任何一项权利要求的化合物，其中X代表CONHOH，Y代表氧，而n＝2。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自烷氧基苯基、选择性地被卤素、卤代烃基或氰基取代的苯氧基苯基、选择性地被卤素取代的苯基烷基或萘基烷基、选择性地被卤素或硝基取代的苯基、烃基、选择性地被卤素取代的联苯基、苄基苯氧基、选择性地被卤素或氰基取代的苯基-(NH)-C(O)-苯基和甲氧基。
5.权利要求4的化合物，其中R1选自4-甲氧基苯基、4-(4-氯-苯氧基)-苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基、4’-溴-4-联苯基、N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲酰基-4-氨基苯基和4-苯氧基苯基。
6.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基和芳基(C0-6)烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自氢、异丙基、烯丙基、异丁基、正丁基、正辛基和苄基。
8.前面任意一项权利要求的化合物，选自
(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-氯苯氧基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[(4-溴苯基)甲基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[(4-联苯基)甲基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(苯基氨基)苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环壬烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环壬烷-3-乙酰基羟肟酸、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-丁基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-烯丙基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1，化合物130)。
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-丙基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α-辛基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αR)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αS)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-α-苯基甲基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-烯丙基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αR)-α-(2-甲基丙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-丁基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(±)-α-辛基-2-氧代-2-(4-苯氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-氧代-2-(2-苯基乙基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-苯基-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-庚基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸(化合物159)、
(αR)-2-(4-联苯基)-α-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(αR)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4’-溴-4-联苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[2-(1-萘基)-乙基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰胺。
(±)-2-苯基-2-硫代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰胺。
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-(4-苯基甲氧基苯基)-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环辛烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[2-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体1)、
(αR)-α-(2-甲基乙基)-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸(非对映异构体2)、
(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(4-硝基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-[N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基]-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸、
(±)-2-(N-苯甲酰基-4-氨基苯基-2-氧代-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环庚烷-3-乙酰基羟肟酸；
及其相应的羧酸。
9.权利要求1-8任意一项的化合物的异构体，其以纯的异构体形式或者以所述化合物的异构体的混合物形式存在。
10.药物组合物，含有有效量的作为活性组份的一种或多种权利要求1-9的化合物和药学上可接受的载体和/或助剂。
11.治疗或预防与组织损坏、发炎有关的疾病或状况或增生性疾病的方法，包括给需要治疗的病人服用有效量的权利要求1-10的化合物。
12.权利要求11的方法，其中的疾病或状况是关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松、牙周炎、牙龈炎、角膜表皮溃疡或胃溃疡、皮肤衰老、肿瘤转移、肿瘤侵袭或肿瘤生长、多发性硬化症、牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤或血管瘤。
13.权利要求1-9的任意一项的式I化合物在制备用于治疗与组织损坏、发炎有关的疾病或状况或增生性疾病的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中的状况或疾病是关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松、牙周炎、牙龈炎、角膜表皮溃疡或胃溃疡、皮肤衰老、肿瘤转移、肿瘤侵袭或肿瘤生长、多发性硬化症、牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤或血管瘤。
全文摘要
通式(I)的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Y是O或S；n是1、2、3或4；X代表异羟肟酸根、羧酸根、膦酸根、乙酰硫代甲基或巯基甲基；R2代表氢、(C1－8)烷基、(C2－6)链烯基、(C3－8)环烷基、芳基(C0－6)烷基或杂芳基(C0－6)烷基；条件是如果A、A’、Z和R5都是键，并且s和t都是0，则R6不是氢。该化合物可用于人用和兽用治疗。
文档编号A61P43/00GK1443190SQ0181288
公开日2003年9月17日 申请日期2001年7月3日 优先权日2000年7月18日
发明者M·D·瑟兰森, L·K·A·布莱尔, M·K·克里斯坦森 申请人:里奥制药有限公司