基质金属蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：基质金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐及其酯，它们抑制基质金属蛋白酶，特别是基质胶原酶，因此，通过抑制基质金属蛋白酶用于缓解哺乳动物疾病症状而得到治疗。
基质金属蛋白酶(“MMPs”)是一族与结缔组织地降解和改型有关的蛋白酶，此族肽链内切酶部分存在于各种生存于结缔组织或与结缔组织有关的细胞类型中，如成纤维细胞、单细胞、巨噬细胞、内皮细胞和侵袭或转移性肿瘤细胞。在局部组织环境中，通过生长因子和细胞活素刺激MMP表达，在此、这些酶特别对降解细胞外基质蛋白成分起作用，如胶原质、蛋白聚糖(蛋白核)、纤维结合素和层粘连蛋白。这些遍布在细胞外基质成分存在于关节内层、间质结缔组织、基底膜和软骨中。由MMPs引起的细胞外基质的过度降解与许多疾病的发病机制有关，这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、慢性梗阻性肺病、与中风有关的大脑出血、牙周疾病、异常血管生成、肿瘤侵袭和转移、角膜溃疡和糖尿病。因此，MMP抑制被认为是治疗调停用的一种好靶标。
MMPs具有某些性质，包括锌和钙依赖、作为酶原分泌，和40-50％氨基酸序列相同。MMP族通常由至少11种酶组成，包括胶原酶、基质溶素(stromelysins)、明胶酶、基质溶素(matrilysin)、金属弹性蛋白酶和膜型MMP，下面作更详细的讨论。
基质胶原酶催化胶原质I、II和III型起始和限速分裂，胶原质、哺乳动物的主要结构蛋白是许多组织基质的必要成分，如软骨、骨、肌腱和皮肤。基质胶原酶是非常特殊的基质金属蛋白酶，在生理温度下，它将这些胶原质分裂成自发变性的两个片段，从而通过更特殊的酶而易分裂。通过胶原酶的分裂导致靶组织完整结构的丧失，这是根本不可逆的过程。已知人类通常有三种胶原酶，第一种是人成纤维细胞型胶原酶(HFC，MMP-1，或胶原酶-1)，由各种细胞包括成纤维细胞和巨噬细胞产生。第二种是人的中性白细胞型胶原酶(HNC，MMP-8或胶原酶-2)，至今仅证明由中性白细胞产生。最近发现这组MMPs中有一成员是人胶原酶-3(MMP-13)，最初发现于乳房癌，但是已经证明它由软骨组织产生。唯一知道存在于啮齿动物的胶原酶是人类胶原酶-3的同系物。
明胶酶包括两种不同但非常相关的酶由成纤维细胞和许多其它细胞类型分泌的72-KD酶(明胶酶A，HFG，MMP-2)，以及由单核吞噬细胞、中性白细胞、角膜上皮细胞、肿瘤细胞、细胞滋养层和角化细胞释放的92-KD酶(明胶酶B，HNG，MMP-9)。已证明这些明胶酶降解明胶(变性胶原)、IV型(基膜)和V型胶原、纤维结合素和不溶解弹性硬蛋白。
已证明溶基质素1和2在它们非螺旋区裂解许多基质物质，包括层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖和IV型和IX型胶原。
已证明基质溶素(matrilysin)(MMP-7，PUM P-1)裂解许多基质物质，包括蛋白聚糖、明胶、纤连蛋白、弹性蛋白和粘连蛋白。已证明它表达于单核吞噬细胞、小鼠子宫外植体中和散在表达于肿瘤中。其它少有特性的MMPs包括巨噬细胞金属弹性蛋白酶(MME，MMP-12)、膜型MMP(MMP-14)和溶基质素-3(MMP-11)。
MMPs抑制剂对于与细胞外基质过度降解有关的疾病提供了有用的治疗，如关节炎疾病(类风湿性关节炎和骨关节炎)、多发性硬化症、骨吸收疾病(如骨质疏松症)、与糖尿病有关的增强的胶原质破坏、慢性梗阻性肺病、与中风有关的大脑出血、牙周疾病、角膜和胃溃疡、皮肤溃疡、肿瘤侵袭和转移和异常血管生成。在组织胶原质降解中包括的个别胶原酶可能明显地依赖于组织。人类胶原酶的组织破坏证明胶原酶-3在软骨的胶原质基质的降解中是主要的参与者，而胶原酶-1更像是与皮肤和其它软组织的组织改变有关。因此，优选胶原酶-3超过胶原酶-1为抑制剂治疗与软骨侵蚀有关的疾病，如关节炎等等。
也已知道MMP抑制剂基本抑制肿瘤坏死因子(TNF)从细胞中释放，从而用于治疗以TNF为媒介的疾病。这样的应用包括，但不局限于此，炎症、发热、心血管效应、大出血、血凝固和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、昏厥症、再狭窄、动脉瘤疾病、对宿主移植反应和自身免疫病。
除了抑制TNF从细胞中释放的这些效果外，已证明MMP抑制剂也抑制其它生物活性分子从细胞中释放，包括可溶性受体(CD 30和对于TNF(p55-p75)、IL-6、IL-1和TSH的受体)、粘连分子(例如L-选择、ICAM-1、纤连蛋白)和其它生长因子及细胞活素，包括Fas配位体、TGF-a、EGF、HB-EGF、SCF和M-CSF。这些蛋白质释放或脱出的抑制可能有益于一些疾病症状，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、血管疾病、II型糖尿病、HIV、恶病质、牛皮癣、变态反应、肝炎、炎症肠疾病和癌。
脱出酶的非特异性抑制可能有相反的药理效果，选择性将是特别优点，例如TNF释放的抑制没有通常的TNF受体释放的抑制。
MMP抑制剂的设计和使用描述在J.Enzyme Inhibition，2，1-22(1987)；Drug News & Prospectives，3(8)，453-458(1990)；Arthritis and Rheum atism，36(2)，181-189(1993)；Arthritis and Rheumatism，34(9)，1073-1075(1991)；Seminars in Arthritis and Rheumatism，19(4)，Supplement 1(February)，16-20(1990)；Drugs of the Future，15(5)，495-508(1990)和J.Enzyme Inhibition，2，1-22(1987)上。MMP抑制剂也是各种专利和专利申请的主题，例如美国专利5,189,178和5,183,900，欧洲公布的专利申请483 223、606 426和276 436及公布的专利合作条约国际申请Wo 92/21360、Wo 92/06966、Wo 92/09563和Wo 94/25434。
本发明一方面涉及式I代表的化合物或其药用盐或酯
其中
n是0、1或2；
Y是羟基或XONH-，其中X是氢或低级烷基；
R1是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳杂烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环低级杂烷基或-NR6R7，其中
R6是氢、低级烷基、环烷基或环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基；
R7是氢、低级烷基、环烷基或环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-SO2R10、芳氧羰基或烷氧羰基；或
R6和R7与其相连的氮原子一起代表杂环基团；其中
R8和R9独立地是氢、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂烷基；和
R10是低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂烷基或杂环；或
R1和R2与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；
R3是氢、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷基、环烷基或环烷基烷基；或
R2和R3与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；或
R3和R4与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；和
R5是低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
本发明第二个方面涉及药物组合物，其中含有治疗量的、至少与一种药用赋形剂混合的式I化合物或其药用盐或酯。
本发明第三个方面涉及通过基质金属蛋白酶的抑制来缓解哺乳动物疾病症状的治疗方法，包括将有效量的式I化合物或其药物组合物给于哺乳动物。这些疾病症状包括如关节炎疾病、多发性硬化症、骨吸收疾病(如骨质疏松症)、与糖尿病有关的增强的胶原质破坏、慢性梗阻性肺病、与中风有关的大脑出血、牙周疾病、角膜和胃溃疡、皮肤溃疡和肿瘤转移。
本发明第四个方面涉及式I化合物的制备方法。
本发明这族化合物中的定义如上，式I特别的化合物包括n是0、1或2；Y是羟基或XONH-，其中X是氢或低级烷基；R1是氢或低级烷基；R2是氢、低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或-NR6R7；或R1和R2与其相连的碳原子一起表环烷基或杂环基团；其中R6是氢、低级烷基或苯基；和R7是氢、低级烷基、苄基、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-SO2R10、苄氧羰基或烷氧羰基；或R6和R7与其相连的氮原子一起代表杂环基团；其中
R8和R9独立地是氢或低级烷基；和R10是低级烷基、芳基、杂芳基、或杂环；R3是氢、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基或低级烷氧基；R4是氢或低级烷基；或R2和R3与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；或R3和R4与其相连的碳原子一起共同代表环烷基或杂环基团；和R5是低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在这些族的化合物中优选的一类化合物包括n是2和Y是-NHOH的化合物。
在这类化合物中，优选的一组化合物包括R1是氢和R5是芳基的化合物。其中这组化合物中优选的小组包括R2是氢和R3是芳烷基、特别是苄基，和R4是氢和R5是任选取代的苯基或萘基，更优选的R5为4-甲氧基苯基、苯硫基苯基、苯氧基苯基或联苯基。
在这组化合物中，另一优选的小组包括其中的R3和R4与其相连的碳原子一起形成环烷基，特别是环戊基和环己基，在结合中更优选其中R5为4-甲氧基苯基或苯氧基苯基。
在这组化合物中，另一优选的小组包括其中的R3和R4与其相连的碳原子一起形成杂环基团，特别任选被哌啶基或四氢吡喃基特别是哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(环丙基甲基)哌啶-4-基或四氢吡喃基取代，在结合中更优选其中R5为4-苯氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-溴苯氧基)-苯基或4-(4-氟苯氧基)苯基。
在这类化合物中，另一组优选的化合物包括R2是-NR6R7，R1、R3和R4是氢和R5是芳基的化合物。在这组化合物中，优选的小组包括R5为4-苯氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基或4-(4-氟苯氧基)苯基，特别是其中R6是氢和R7是CBZ-缬氨酰胺基、缬氨酰胺基或二甲基酰氨基-磺酰基。
在这类化合物中，另一组优选的化合物包括R1和R2与碳原子相连共同形成杂环基团的化合物。在这组化合物中，优选的小组包括R3和R4是氢和R1和R2与其相连的碳原子一起形成杂环基团，特别任选被哌啶基或四氢吡喃基特别是哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(环丙基甲基)哌啶-4-基或更优选被四氢吡喃基取代，在结合中更优选其中R5为4-苯氧基-苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(4-溴苯氧基)苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯氧基)苯基、4-(噻吩-3-基)苯氧基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯氧基)苯基、4-(2-吡啶基氧基)苯基或4-(5-氯-2-吡啶基氧基)苯基。
在这类化合物中，另一组优选的化合物包括R1和R2都是烷基，R3和R4是氢的化合物。优选的小组包括R5为4-苯氧基-苯基、4-(4-溴苯氧基)苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基或4-(4-氟苯氧基)苯基。
优选的化合物及其药用盐是
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-四氢吡喃-4-基]-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基磺酰基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰氨；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰氨；
N-羟基-2-[1-甲基-4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
N-羟基-2-{1-甲基-4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-羟基-2-{1-甲基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
2-[1-环丙基甲基-4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基]-N-羟基乙酰氨；
2-{1-环丙基甲基-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰氨；
2-{1-环丙基甲基-4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰氨；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基亚磺酰基)-四氢吡喃-4-基]-乙酰氨；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基亚磺酰基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氢；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基亚磺酰基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)-四氢吡喃-4-基]-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)-苯胺基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯胺基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-溴苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
3-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基〕-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]-1-环丙基-甲基)哌啶-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]-1-(烟酰基)-哌啶-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(苯氧基)苯基磺酰基甲基)-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(噻吩-2-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(噻吩-3-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(呋喃-2-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(苯并呋喃-2-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(噻唑-2-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(噻唑-4-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(噻唑-5-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(咪唑-1-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-(咪唑-2-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(5-氯-2吡啶基氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
3-[4-(5-氯-2吡啶基氧基)苯基磺酰基]-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺)；
(R)-2-(CBZ-缬氨酰胺基)-N-羟基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺；
(R)-N-羟基-2-缬氨酰胺基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基磺酰氨基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺；定义
列出的下列定义说明和定义用于描述本发明中各种术语的含义和范围。
“烷基”是指支链或非支链的含有1-8个碳原子的饱和烃链，如甲基、乙基、丙基、叔-丁基、正-己基、正-辛基等等。
“低级烷基”除非另作说明，这里是指支链或非支链的含有1-6个碳原子的饱和烃链，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、正-丁基、正-己基等等。
“杂烷基”是指支链或非支链、环或非环的含有碳、氮和一个或更多具有独立地选自ORa，NRaRb和S(O)nRa(这里n是0，1或2)取代基的杂原子饱和有机基团，并且，Ra是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或酰基，Rb是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基、甲酰胺基或单或双烷基氨基甲酰基。代表性实例包括羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基甲基、N-酰氨基烷基、噻吩基硫基甲基等等。
“酰基”是指基团-C(O)R′，其中R′是低级烷基。
“亚烷基”是指只是由碳和氢组成的直链或支链的非不饱和二价基团，并具有1-6个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚己基等等。
“低级烷氧基”是指基团-O-R′，其中R′是低级烷基。
“烷氧羰基”是指基团RO-C(O)-，其中R是如这里所定义的烷基。
“烷氧羰基烷基”是指基团ROC(O)(CH2)n-，其中R是如这里所定义的烷基，并且n是1，2或3。
“芳基”是指单价芳香碳环基团，具有一个环(如苯基)或两个稠合环(如萘)，可任选独立地由羟基、羧基、低级烷基、环烷基、环烷氧基、低级烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基单、双或三取代的。环可由基团Ra-Z-单取代或不取代，其中Z是氧、硫、-CH＝CH-、CH2、羰基、共价键或任选由低级烷基取代的氮，Ra是单价芳香碳环、杂芳基或杂环基或其结合物，具有1或2个环，例如苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、嘧啶基、苯并噻吩基、氮杂萘、吲哚基、苯基-(呋喃-2-基)、苯基-(噻吩-2-基)、苯基-(噻吩-3-基)、苯基-(咪唑-2-基)、苯基-(噻唑-2-基)、苯基-(吗啉-2-基)和苯基-(噁唑-2-基)，(由Ra代表的环是可被羟基、羧基、低级烷基、低级环烷氧基、卤素、三氟甲基和/或氰基单取代或不取代的)。被Ra-Z-取代的芳基实例是苯甲酰基、二苯基甲烷、联苯基、6-甲氧基二苯基、4-(4-甲基-苯氧基)苯基、4-苯氧基苯基、2-苯硫氧苯基、4-吡啶噻吩苯基、4-(苯硫-2-基)苯氧基苯基、4-(苯硫-3-基)苯氧基苯基、4-(2-吡啶氧基)苯基、4-(5-氯-2-吡啶氧基)苯基、4-(噻唑-5-基)苯氧基苯基、4-(咪唑-2-基)苯氧基苯基等等。
“杂芳基”是指在环中含有一个、两个或三个杂原子(选自N，O或S)的具有一个或两个环的单价芳香碳环基团，如可任选被OH、COOH、低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基和/或氰基独立地单、双或三取代的噻唑、噁唑、咪唑、噻吩、喹啉基、苯并呋喃基、吡啶基和吲哚基。
“芳烷基”是指式Rb-Rc-基团，其中Rb是如上定义的芳基和Rc是如上定义的亚烷基，如苄基、苯基亚乙基、3-苯基丙基、二苯基丙基。
“苄氧羰基”是指式RdCH2OC(O)-基团，其中Rd是苯基。“苄氧羰基氨基”是指式RdCH2OC(O)NH-基团，其中Rd是苯基。
“环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和单价单环烃基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“环烷基烷基”是指连接有如上定义的亚烷基基团的如上定义的环烷基。
“卤素”是指溴、氯或氟。
“杂芳烷基”是指式ReRc-基团，其中Re是如上定义的杂芳基和Rc是如上定义的亚烷基。
“杂环”是指5-7元单环或9-14元双环的被1、2或3个选自N、O或S杂原子取代的、任选与取代或未取代的苯环稠合的单价饱和碳环基团。杂环基团的实例是可被一个或两个选自低级烷基、低级烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、酰基、缬氨酰基、烷基磺酰基、二烷基氨基、杂芳酰基、烷氧羰基烷基和合适的氨基保护基团(例如CBZ，如1-CBZ-哌啶-4-基)任选独立取代的吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢塞喃基、四氢塞喃基-1，1-二氧化物、四氢吡喃等等，因此，定义“R6和R7与其相连的氮原子共同代表杂环基团”很清楚地仅指至少含一个氮原子的杂环基。
“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“BOC”是指叔丁氧羰基。
“CBZ”是指苄氧羰基。
“DCC”是指1，3-二环己基碳酰二亚胺。
“缬氨酸酰胺”是指基团(CH3)2CHCH(NH2)C(O)NH-。
“任选”或“任选地”是指接近描述的可发生或可不发生的情况，描述的内容包括所述发生的事情或情况的例子和不发生的事情或情况的例子，例如“任选取代的苯基或芳基”是指苯基或芳基部分地可以或不可以被取代，并且描述的内容包括取代或未取代的苯基。术语“任选药用赋形剂”指所描述的组成或剂量形式可以或不可以包括不同于这些特殊状态存在的药用赋形剂，所描述的组成或剂量形式包括任选存在赋形剂的例子和不存在赋形剂的例子。
所用的“氨基-保护基”指这些用来防止合成过程中不良反应的保护氮原子的有机基团，包括但不局限于苄基、酰基、苄氧羰基(羰苄氧基)、对-甲氧基-苄氧基-羰基、对-硝基苄氧羰基、叔-丁氧羰基、三氟乙酰基等等。
这里所用的“碱”包括强无机碱，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铵、碳酸钾等等；以及有机碱如吡啶、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、三乙胺、二甲基氨基吡啶等等。
“药用盐”指保持生物效果和自由碱或自由酸的性质、没有生物或其它不良反应的这些盐。如果化合物作为自由碱存在，通过本领域普通技术人员熟知的方法可以制备理想的酸盐，如用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等处理化合物；或用有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等等。如果化合物作为自由酸存在，通过本领域普通技术人员熟知的方法可以制备理想的碱盐，如用无机碱或有机碱处理化合物。衍生于无机碱的盐包括但不局限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等等。衍生于有机碱的盐包括但不局限于一级、二级和三级胺，取代的胺包括天然发生的取代胺，环化胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三乙基胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、羟基胺、胆碱、甜菜碱、1，2-乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等等。
这里所用的“药用酯”指式I化合物的非毒性酯，其中R1是羟基并通过本领域熟知的方法使化合物与合适的1-8个碳原子的烷醇反应形成，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正-丁醇、叔-丁醇、异-丁醇(或2-甲基丙醇)、正-戊醇、正-己醇等等。
术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指在描述的与此有关的反应条件下惰性溶剂，包括，例如苯、甲苯、乙氰、四氢呋喃(“THF”)、N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿(“CHCl3”)、亚甲基氯(或二氯甲烷或“CH2Cl2”)、二乙基醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等等。除非规定相反，用于本发明的溶剂是惰性溶剂。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此这样的化合物能够作为立体异构体的混合物或作为单独(R)或(S)立体异构体制备。在一些合适的合成步骤中，通过溶解外消旋或非消旋中间体的混合物可以得到单独的对映体。很清楚，单独的(R)或(S)立体异构体、外消旋混合物和其它立体异构体的混合物均包括在本发明的范围中。
根据Cahn-Ingold-Prelog原则[见Cahn et al.，Angew.Chem.Inter.Edit，5，385(1966)，errata P.511；Cahn et al.，Angew.Chem.78，413(1996)；Cahn andIngold，J.Chem.Soc.，(London)，612(1951)；Cahn et al.，Experientia，12，81(1956)；Cahn J.，Chem.Educ.，41，116(1964)]，放在成分之前的符号“(R)”或“(S)”标明该成分的绝对立体化学。因为，标明的成分与字头有α或β化合物中的其它成分相互作用，所以，一种成分的绝对构型固定了化合物中所有成分的绝对构型，从而固定了整个化合物的绝对构型。
“立体异构体”只是在原子的空间排序方式上不同的异构体。
“对映体”是一对彼此不重叠的镜象立体异构体，对映体平面偏振光的旋转方向相反，平面向左旋转的叫左旋异构体，并被标明为(-)。平面向右旋转的叫右旋异构体，并被标明为(+)。
“非对映异构体”是彼此非镜象的立体异构体。
“外消旋混合物”指含等量对映体的混合物。“非外消旋混合物”是指含不等量对映体的混合物。
“哺乳动物”包括人类和所有家养和野生动物，包括但非限定于牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等等。
这里所用的“治疗”或“处理”包括哺乳动物病症的治疗，特别是人类，包括
(i)预防哺乳动物病症的发生。特别是当该哺乳动物易患疾病而没有被诊断出时；
(ii)抑制病症，即阻止它的发展；或
(iii)减轻病症，即使病症消退。
术语“治疗有效量”指当将如上所定义的式I化合物给于需要治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的量，治疗有效量将根据治疗对象和病症、痛苦程度和给药的方式而变化，并且，本领域普通技术人员可按常规决定。命名
将用指定的编号系统来命名下列式I化合物
其中Y是N-羟氨基、R1和R2是氢、R3是苄基、R4是氢、R5是4-甲氧基苯基和n是2的式I化合物命名为3-苄基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)-N-羟基丙酰胺。
其中Y是N-羟氨基、R1和R2是氢、R3和R4与其相连的碳原子一起代表四氢呋喃-4-基、R5是4-(4-氟-苯氧基)苯基和n是2的式I化合物被作为乙酸衍生物来命名，即2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基磺酰基]-四氢呋喃-4-基}-N-羟基-乙酰胺。
其中Y是N-羟氨基、R1是氢、R2是甲基、R3和R4与其相连的碳原子一起代表1-甲基哌啶-4-基、R5是联苯基和n是1的式I化合物命名为2-[4-(联苯基-4-亚磺酰基)-1-甲基哌啶-4-基]-丙酸。
其中Y是N-羟氨基、R1和R2与其相连的碳原子一起代表四氢呋喃-4-基、R3和R4是氢、R5是4-(4-氯苯氧基)-苯基和n是2的式I化合物命名为4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰基甲基]-四氢呋喃-4-(N-羟基甲酰基)。合成反应参数
除非规定相反，这里描述的反应在大气压下、5℃-100℃的温度范围内(优选10℃-50℃；更优选在“室温”或“环境温度”，例如20℃)进行。此外，除非另有规定，反应时间和条件往往是大约，例如在大约大气压下、大约5℃-大约100℃的温度范围内(优选大约10℃-大约50℃；更优选大约20℃)、大约1-大约10小时以上(优选大约5小时)的时间内进行。在实施例中给出的参数往往是确定的，不是近似。
用酰胺偶合形成式I化合物通常是在1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)存在下、惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(CH2Cl2)中用碳化二亚胺方法进行的，所用试剂如1，3-二环己基碳化二亚胺或N′-乙基-N′-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亚胺盐酸盐或另一个1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)。形成酰胺或肽键的其它方法包括但不局限于通过盐酸、酰基叠氮、混合的酐或活化的酯如对-硝基苯基酯的合成路线，进行与或不与肽片断的液相酰胺偶合。
制备式I化合物用的氨基保护基，一部分通过特殊的酰胺偶合条件选择，一部分通过与偶合有关的成分选择。通常所用的氨基保护基包括在本领域中众所周知的保护基，例如羰苄氧基(carbobenzyloxy)(CBZ)、对-甲氧苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、对-叔丁氧羰基(BOC)等等。优选使用BOC或CBZ作为氨基的保护基，因为在BOC的情况下通过弱酸较易除去，例如通过乙酸乙酯中的三氟乙酸(TFA)或盐酸；或在CBZ的情况下通过催化氢化除去。
制备式I化合物
一种制备式I化合物的方法，特别是其中n是1或2；Y是羟基或XONH-，其中X是氢或低级烷基；R1是氢或低级烷基；R2是氢、低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环；或R1和R2与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；R3是氢、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基或低级烷氧基；R4是氢、低级烷基；或R2和R3与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；或R3和R4与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；和R5是低级烷基、芳基、杂芳基或杂芳烷基；包括使下式化合物
与氧化剂接触，合适的氧化条件概述在下列反应流程VIII的反应描述中。
一种制备式I化合物的方法，其中n是O、R1是氢和R2不是-NR6R7，来自于相应的式(4)未饱和酸，它的制备见下列反应流程I
反应流程I
起始原料
式(1)醛和酮是市售的，例如售自于AIdrich Chemical Co.，或可以用下述方法制备或根据本领域技术人员熟知的方法制备。式(2)内盐是市售的，例如(叔-丁氧羰基亚甲基)三苯基正膦是售自于AIdrich，或可以用本领域技术人员熟知的标准方法制备，例如通过使用合适的式R2CHBrCO2-(叔丁基)溴衍生物与三苯基膦反应，得到的溴化三苯基膦衍生物与强碱反应。步骤1-制备式(3)化合物
通常，在15℃-30℃(醛)、优选20℃或70℃-90℃(酮)、优选80℃下使式(1)醛或酮化合物溶液在惰性有机溶剂如苯中与式(2)化合物(或者，相应的膦酯如磷基乙酸三甲酯)反应8-48小时，直到起始原料消耗完。通过用常规方法分离和纯化反应产物式(3)烯酯。步骤2-制备式(4)化合物
任选在惰性溶剂存在下，使式(3)化合物在酸性条件下水解，如在二氯甲烷中用三氟乙酸处理约20分钟到3小时。反应在约0℃-40℃温度范围内、优选约室温下进行。在磷基乙酸三甲酯用于步骤1的情况下，得到的甲基酯可以在碱性条件下如氢氧化钠的甲醇或乙醇水溶液，按常规水解。通过常规方法分离和纯化反应产物式(4)烯酸。制备其中R3和R4与其相连碳的原子一起代表哌啶衍生物的式(4)化合物
制备其中R3和R4与其相连的碳原子一起代表哌啶衍生物的式(4)化合物，即下列表示的式(4a)化合物，通常需要NH基团的保护。反应流程II举例表示如下。
反应流程II
步骤1-制备式(b)化合物
通常，在过量叔碱如三乙基胺存在下、在惰性有机溶剂如四氢呋喃中通过(a)与等摩尔量的氯甲酸苄基酯的反应来保护溶液中式(a)羟基哌啶化合物。反应在约0℃-40℃温度范围内、优选约25℃下进行约10到30小时，优选约18小时。通过常规方法分离和纯化反应产物式(b)。步骤2-制备式(1a)化合物
式(1a)化合物其中R3和R4与其相连的碳原子一起代表保护的哌啶衍生物的化合物的式(1)化合物。
通常，在惰性有机溶剂如二氯甲烷中通过(b)与氧化剂如氯代铬酸吡啶鎓的反应，优选在惰性支持物如硅藻土存在下，将溶液中式(b)化合物氧化成式(1a)酮。反应在约0℃-40℃温度范围内、优选约25℃下进行约10到30小时，优选约18小时。通过常规方法分离和纯化反应产物式(1a)。制备其中R3和R4与其相连的碳原子一起代表哌啶衍生物的式(4)化合物
其中R3和R4与其相连的碳原子一起代表哌啶衍生物的式(4)化合物，被表示为式(4a)化合物。
将保护的式(1a)哌啶酮转化成(3)，如反应流程I步骤1和2所述，将其水解成(4a)。然后，如下面反应流程所述，将(4a)化合物转化成其中n是0的式I化合物。通过催化氢化除去苄氧羰基(CBZ)保护基，得到其中R3和R4与其相连的碳原子一起代表哌啶的式I化合物。制备其中R3和R4与其相连的碳原子一起代表吡喃衍生物的式(4)化合物
其中R3和R4与其相连的碳原子一起代表四氢呋喃衍生物的式(4)化合物，即表示为式(4b)的化合物，用上述类似的方法制备，起始于相应的4-氧代四氢呋喃。反应表示在下列反应流程III和描述于实施例3。
反应流程III
然后，如反应流程VII所述，将式(4b)四氢呋喃衍生物转化成相应的式I化合物，即其中n是0的式I化合物。制备其中R3和R4与其相连的碳原子一起代表四氢噻喃-1，1-二氧化物衍生物的式(4)化合物
其中R3和R4与其相连的碳原子共同代表四氢噻喃-1，1-二氧化物衍生物的式(4)化合物用上述类似的方法制备，起始于相应的4-氧代四氢噻喃。如反应流程III所述，将式(4)四氢噻喃-1，1-二氧化物衍生物转化成相应的式I化合物，即其中n是0的式I化合物。另外制备式I化合物
制备其中R2不是-NR6R7、R3和R4都是氢的式I化合物的另一种方法起始于相应的式(10)内酯，其制备表示在下列反应流程IV中。
反应流程IV
步骤1-制备式(8)化合物
式(7)起始化合物是市场上买到的，或可以通过本领域熟知的方法从丙二酸二乙酯开始制备，如Gibson and Johnson，J.Chem.Soc.，p 2525(1930)，(如果需要，其他二酯可以代替二乙酯)。通常，将式(7)化合物的溶液溶解在惰性芳香族溶剂中，优选苯和甲苯，并冷却到-40℃到-20℃，优选-30℃。将适当的受阻还原剂加到该冷却液中，优选二异丁基氢化铝在惰性芳香族溶剂中，将其维持在不高于25℃温度下，加料完毕，反应维持在大约15℃，直到消耗掉所有原料为止。大约10分钟以后，通过加入质子溶剂使反应停止，优选乙醇，将其维持在不高于-15℃温度下。任选加入硼氢化钠，优选使反应简单地回升到室温。通过常规方法分离和纯化式(8)反应产物。
步骤2-制备式(9)化合物
通常用碱水解式(8)化合物，形成式(9)羟甲基酸。
将式(8)化合物溶解在含水质子溶剂优选含水甲醇中，与大约3摩尔当量的碱反应，例如氢氧化钾或碘化锂，继之氰化钠。反应在大约80℃-120℃的温度范围内，优选在大约溶剂混合物的回流温度进行约8小时。通过常规方法分离和纯化式(9)反应产物。
步骤3-制备式(10)化合物
通常使式(9)化合物脱水，形成式(10)内酯。
在约-20℃、任选4-二甲基氨基吡啶存在下，将大约1摩尔当量的脱氢试剂如三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、苯基磺酰氯，优选苯基磺酰氯，加到式(9)化合物与约2摩尔当量的叔碱优选三乙基胺的混合物的惰性溶剂如二乙醚或二氯甲烷中。反应在大约-10℃下进行约10分钟-4小时，优选约30分钟。用常规方法分离式(10)反应产物，并进行无须进一步纯化的合成。制备其中R1和R2与其相连的碳原子一起代表四氢呋喃衍生物的式(10)化合物
为给出特别说明，其中R1和R2与其相连的碳原子一起代表四氢呋喃衍生物的式(10)化合物(表示为(10a))的制备表示在下列反应流程V和描述于实施例5中。
反应流程V
式(7a)起始化合物既可以市售买到，又可以实施例31A所示的方法制备。步骤1-3以反应流程IV所示的相似方法进行。制备其中R3和R4如式I化合物中所定义的式(10)化合物
其中R3和R4如式I化合物中所定义的式(10)化合物，即表示为式(10b)的化合物的制备表示在下列反应流程VI和描述于实施例5中。
反应流程VI
步骤1-制备式(11)化合物
其中R是Et的式(11)化合物可以从式(7)化合物通过脱羧作用制备。通常，在约130℃-140℃温度下、合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，二酯与碘化锂和氰化钠反应约24小时。
步骤2-制备式(9b)化合物
通常，其中R是H或低级烷基的式(9b)化合物的阴离子与式R3R4C＝0反应分别形成式(9b)羟基酸或羟基酯。
在约0℃下，将无水醚溶剂优选四氢呋喃中的式(11)化合物溶液加到约1.1摩尔当量(当R是低级烷基时)或约2摩尔当量(当R是氢时)的受阻碱，优选二异丙基胺锂的无水醚溶剂优选四氢呋喃中。当加料完全时，任选加入少量极性溶剂，优选六甲基磷酰胺。将过量的式R3R4C＝0化合物加到该混合物中。当R3和R4是氢时，加料是在约-78℃-10℃的温度范围内，优选约-78℃，或对酮优选0℃下进行，接着在室温下反应约2-24小时，优选约10小时。当式(11)起始原料中的R是氢时，分离式(9b)反应产物并用常规方法纯化。当式(11)起始原料中的R是低级烷基时，R是氢的式(9b)反应产物通过用碱，优选氢氧化锂，水解酯产物来得到。如上所述，然后，用常规方法分离和纯化(9b)。
步骤3-制备式(10b)化合物
用如反应流程IV所述的相似方法将式(9)化合物转化成式(10b)化合物。
通过用4-羧基四氢呋喃或其酯，例如乙酯起始，反应流程VI的方法可用于例如制备其中R1和R2与其相连的碳原子一起是四怕呋喃-4-基的式(10)化合物。同样，通过用1-苄氧羰基-4-羧基哌啶、N-(叔丁氧羰基)-4-羧基哌啶、或其酯，例如乙酯起始，可以制备其中R1和R2与其相连的碳原子一起是哌啶-4-基的式(10)化合物或其衍生物。另外制备式(1)化合物
式(1)化合物也可以从式(13)化合物开始制备，它的制备表示在下列反应流程VIa和描述于实施例5a中。
反应流程VIA
其中R是氢或低级烷基、X是卤素或-p-甲苯磺酰基。
步骤1-从式(11)制备式(13)化合物
式(13)起始化合物是市售买到的，例如市售的新戊酸酯按常规方法制备，或式(13)化合物可以通过本领域熟知的方法制备，例如Gibson and Johnson，J.chem.Soc.，p 2525(1930)。通常，式(11)化合物的阴离子与烷基二卤化物反应形成式(13)卤素取代的羟基酸酯。
在无水醚溶剂中，优选四氢呋喃、约-100到0℃，优选-78℃温度下，将式(11)化合物的无水醚溶剂的溶液加入大约1.1摩尔当量(当R是低级烷基)或约2摩尔当量(当R是氢)的受阻碱中，优选二异丙基酰胺铝。将过量的烷基二卤化物，优选二碘甲烷加入该混合物中。加料是在大约-5℃到50℃的温度范围内进行约1-5小时。用常规方法分离式(13)反应产物，并优选用于下一步无须进一步纯化的合成。
应当指出，通过式(8)或(9b)化合物的由常规方法甲苯磺酰化得到X是对-甲磺酰基的式(13)化合物。制备式I化合物
式(4)、(10)和(13)中间体可以转化成其中Y是羟基、n是0的式I化合物，即表示为式Ia的化合物，如下列反应流程VII所示。
反应流程VII
其中R是氢或低级烷基。
式(4)化合物可以是市场上买到的，例如从Aldrich，也可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如通过Mannich and Rister，Chem.Ber.，57，1116(1924)所述R3和R4各自是氢的酸，或可以用如上所述的方法或实施例3所述的方法制备，例如式(5)化合物可以是市场上买到的，例如从Aldrich，Fluka，etc.或也可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如下面实施例4所述的方法。
步骤1-由(4)制备式Ia化合物
其中n为0及Y为羟基的式I化合物，即定义为式Ia的化合物，可通过在大约等摩尔当量的仲胺优选哌啶存在下，加热式(4)烯酸与等摩尔当量的式(5)硫醇而制备。反应在大约70℃至120℃优选大约100℃温度范围内进行大约1至24小时优选大约3小时。分离硫化合物产物即式Ia化合物，通过常规方法纯化。
步骤1-由(10)制备式Ia化合物
其中n为0及Y为羟基的式I化合物，即定义为式Ia的化合物，可通过将式(10)内酯与大约1.1摩尔当量的式(5)硫醇(通过在极性溶剂优选N，N-二甲基酰胺中，与碱金属氢化物优选氢化钠反应生成)阴离子反应而制备。反应在极性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺中，在大约0℃至70℃优选大约0℃至25℃温度范围内进行。分离硫化物反应产物即式Ia化合物，通过常规方法纯化。
步骤1-由(13)制备式Ia化合物
其中n为0及Y为羟基或低级烷氧基的式I化合物，即定义为式Ia的化合物，可通过将式(13)烯酸酯与大约1.1摩尔当量的式(5)硫醇(通过在极性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺中，与碱金属氢化物优选氢化钠反应生成)阴离子反应而制备。反应在极性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺中，在大约30℃至120℃优选大约80℃温度下进行大约10分钟。分离硫化物反应产物即式Ia化合物，通过常规方法纯化。式Ia化合物至式I其它化合物的转变
式Ia化合物至式I其它化合物转变的一种方法如下列反应流程VIII所示。
反应流程VIII
步骤1-制备式Ib化合物
一般说，其中n为0及Y为t-BuONH-的式I化合物，即式Ib化合物，可通过在1-羟基苯并三唑水合物和叔碱如二甲基氨基吡啶、三乙胺、4-甲基吗啉、吡啶或者这些碱的混合物存在下，将式Ia化合物与过量的O-(叔丁基)羟胺盐酸盐和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(或其它碳化二亚胺衍生物如1，3-二环己基碳化二亚胺)反应而制备。反应在惰性溶剂优选二氯甲烷中，在大约0℃至40℃优选大约25℃温度范围内进行大约10至30小时优选大约18小时。分离N-叔丁氧基反应产物即式Ib化合物，通过常规方法纯化。
步骤2-制备n为1的式Ic化合物
一般说，其中n为0及Y为t-BuONH-的式I化合物(即亚砜)，也就是定义为式Ic的化合物，可通过将式Ib化合物与轻度氧化剂如高碘酸钠或一当量“OXONETM(过一硫酸钾，Aldrich Chemical Co.)反应，直至测不出起始原料而制备。反应在惰性溶剂优选丙酮水溶液中，在大约0℃至40℃优选大约25℃温度下进行大约10分钟至4小时优选大约30分钟。分离亚砜产物即n为1的式Ic化合物，通过常规方法纯化。
步骤2-制备n为2的式Ic化合物
一般说，其中n为2、Y为t-BuONH-及R1为氢的式I化合物(即砜)，也就是定义为式Ic的化合物，可通过将式Ib化合物与大约1-3摩尔当量优选1.5摩尔当量强氧化剂如间-氯过苯甲酸或OXONE反应而制备。反应在惰性溶剂优选质子溶剂优选甲醇水溶液中，在大约0℃至40℃优选大约25℃温度下进行大约10分钟至4小时优选大约2小时。分离砜产物即n为2的式Ic化合物，通过常规方法纯化。
步骤3-制备式Id化合物
一般说，其中Y为HONH-的式I化合物，即定义为式Id的化合物，可通过在酸性条件下，与上文所示的制备式(4)化合物的条件类似，或者在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中使用密闭试管中的盐酸气体，水解式Ib或Ic的N-叔丁氧基化合物而制备。分离羟基氨基反应产物即式Id化合物，通过常规方法纯化。在式I化合物中引入R3和R4的另一种方法
在式I中引入基团R3和R4的另一种方法如下列反应流程VIIIA所示。
反应流程VIIIA
其中R为氢或低级烷基。
步骤1-制备n为2及R3如式I化合物定义中但不是氢的式I化合物
其中n为2、Y为羟基或烷氧基、R3如式I化合物中定义但不是氢及R1、R2和R4如式I化合物中定义的式I化合物，即定义为式Iw的化合物，可通过其中R3和R4均为氢的化合物的烷基化而制备。
以与上文反应流程VIA类似的方式，将存在于无水醚溶剂优选四氢呋喃中的式Iw化合物加入到(空间)受阻碍的碱优选二异丙基氨基锂中。向此混合物中加入大约1摩尔当量的烷基或芳烷基卤化物，反应在加料时搅拌1-3小时，然后再在大约室温下搅拌1-5小时优选3小时。分离反应产物，通过常规方法纯化。
R4可利用上文所述的相同方法引入。
正如上文所示，式Iw化合物可转变成式I的其它化合物。由式Ia化合物制备式Id化合物的优选方法
将式Ia化合物转变成式I的其它化合物的优选方法如下列反应流程IX所示。
反应流程IX
步骤1-制备式Iba化合物
一般地，式Ia的酰基卤，即定义为式(12)的化合物，可通过将式Ia化合物与卤化剂反应而制备。
在少量为催化剂的N，N-二甲基甲酰胺存在下，将式Ia化合物与过量的卤化剂反应，所述卤化剂的实例有草酰氯、草酰溴、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯，优选草酰氯。反应是在惰性溶剂，优选二氯甲烷中，在大约0至40℃，优选大约25℃下进行大约10至30小时，优选大约18小时。通过常规方法分离酰基卤反应产物，即式(12)化合物。
步骤2-制备式Iba化合物
其中n为0及Y为HONH-，即定义为式Iba的化合物，可通过将式(12)化合物与大约1-5摩尔当量，优选大约3.5摩尔当量N，O-二(三甲基甲硅烷基)羟胺或更优选溶解在适当溶剂如叔丁醇/四氢呋喃混合物中的水合羟胺反应而制备。对于N，O-二(三甲基甲硅烷基)羟胺，反应是在惰性溶剂，优选二氯甲烷中，在大约0至25℃，优选大约25℃下进行大约1至10小时，优选大约3小时；或者对于水合羟胺，反应进行大约1.5小时。通过常规方法分离异羟肟酸产物，即式Iba化合物。
步骤3-制备式Id化合物
以上文反应流程VIII、步骤2或步骤3的同样方法，将式Iba化合物转变成n为1或2的式Id化合物。另一种方法制备式I化合物
应当意识到上述制备式Id化合物的反应流程是可以变化的，也就是说，如果需要的话，可首先将式Ia化合物氧化成砜，然后再将羧基转变成上文所述的羟胺。制备R5为联苯基的式I化合物
其中R5任意由联苯基取代的式I化合物可优选地通过R5任意由溴苯基取代的式Ia化合物制备。例如，正如下文反应流程X所示，R5为4-联苯基的化合物可通过R5为4-溴苯基的式Ia化合物制备，该式Ia化合物下文定义为式Iaa化合物，如下面反应流程X所示
反应流程X
步骤1-制备式Ie化合物
一般地，其中n为2、Y为羟基、R5为4-溴苯基以及R1、R2、R3和R4如式I化合物中的定义的式I化合物，即定义式Ie的化合物，可通过如上文反应流程VIII步骤2的相同方法将式Iaa化合物与强氧化剂反应而制备。
步骤2-制备式If化合物
一般地，其中n为2、Y为羟基、R5为联苯基以及R1、R2、R3和R4如式I化合物中的定义的式I化合物，即定义式If的化合物，可通过将式Ie化合物与苯基硼酸和零价钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯反应而制备。
反应在大约30℃至100℃温度范围，优选大约80℃下，在质子溶剂，优选乙醇和苯的混合物中进行。当达到所需温度时，加入2M碳酸钠水溶液，继续回流1-8小时，优选大约2小时。通过常规方法分离反应产物，即式If化合物，优选使用制备性TLC纯化。
步骤3-制备式Ih化合物
一般地，其中n为2、Y为HONH-、R5为联苯基以及R1、R2、R3和R4如式I化合物中的定义的式I化合物，即定义为式Ih的化合物，可通过上文反应流程VIII中的相同方法，优选反应流程IX或X中的方法，由相应的式If化合物制备。
为了制备R5为取代的联苯基的式I化合物，可以上文所示的相同方法，将4-溴苯基环上任意取代的式Iaa化合物与任意取代的硼酸反应。制备R5为二苯硫的式I化合物
其中R5为任意取代的二苯硫的式I化合物可优选地由相应的式Ie化合物制备，所述式Ie化合物是由反应流程X制备的R5为任意取代的4-溴苯基的式I化合物。例如，R5为4-二苯硫的化合物可通过下文反应流程XI由式Ie化合物制备。
反应流程XI
步骤1-制备式Ii化合物
一般地，其中n为2、Y为羟基、R5为4-二苯硫以及R1、R2、R3和R4如式I化合物中的定义，即定义为式Ii的化合物，可通过加热苯硫酚的阴离子，由式Ie化合物制备(优选就地制备，例如，在极性溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺中，利用氢化钠或钾，优选氢化钾处理苯硫酚)。反应是在大约30℃至100℃温度范围内，优选大约75℃下，在极性溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺中进行4-48小时，优选大约18小时。通过常规方法分离反应产物，即式Ii化合物，优选使用制备性TLC纯化。
步骤2-制备式Ii化合物
一般地，其中n为2、Y为HONH-、R5为4-二苯硫以及R1、R2、R3和R4如式I化合物中的定义，即定义为式Ij的化合物，可以上文所示的反应流程VIII，或优选反应流程IX或X所示的方法，由相应的式Ii化合物制备。
为了制备R5为取代的二苯硫的式I化合物，可以上文所示的相同方法，将4-溴苯基环上任意取代的式Ie化合物与任意取代的苯硫酚阴离子反应。制备R5为4-[4-(噻吩-2-基)苯氧基]苯基的式I化合物
其中R5为任意取代的4-[4-(4-噻吩-2-基)苯氧基]苯基的式I化合物可由相应的R5为任意取代的4-(4-溴苯氧基)苯基的式I化合物制备。该反应如反应流程XIA所示。
流程XIA
制备式Ifb化合物利用反应流程X步骤2中的相同方法，替代由先前所示的类似方法或实施例16D中描述的方法制得的式(Ifa)化合物的4-溴基团，得到式Ifb化合物。
为了引入其它芳基或杂芳基基团，可类似地使式(Ifa)化合物反应。
通过利用钯和氢还原式Ifa化合物，可由氢替代溴基团。
制备R5为1，2-二苯基乙烯的式I化合物
正如反应流程X中的制备方法，其中R5为任意取代的1，2-二苯基乙烯的式I化合物可优选地由相应的R5为任意取代的4-溴苯基的式I化合物制备。例如，其中R5为4-二苯基乙烯的化合物可通过如下文反应流程XII所示的方法由式Ie化合物制备。
反应流程XII
步骤1-制备式Ik化合物
一般地，其中Y为羟基、R5为4-(1，2-二苯基乙烯)以及R1、R2、R3和R4如式I化合物中的定义，即定义为式Ik的化合物，可在存在受阻三元有机碱如二异丙基乙胺以及二乙酸钯和三甲基苯基膦或其它三苯基膦衍生物，优选三甲基苯基膦或四(三苯基膦)-钯(0)下，通过式Ie化合物与任意取代的苯乙烯反应而制备。反应是在大约30℃至100℃温度范围内，优选大约80℃下，在不存在溶剂下进行大约4-48小时，优选大约16小时。通过常规方法分离反应产物，即式Ik化合物，优选使用制备性TLC纯化。
利用上文反应流程VIII或优选反应流程IX或X所示的方法，将式Ik羧酸转变成其羟氨基等同物。制备R3和R4与其相连的碳一起代表N-取代的哌啶衍生物的式I化合物
其中R1和R2或R3和R4与其相连的碳一起代表N-取代的哌啶衍生物的式I化合物可由相应的未取代的哌啶衍生物制备。该方法可通过下文所示的反应流程XIII制备R3和R4与其相连的碳一起代表N-取代的哌啶衍生物的式I化合物得到例证，该化合物定义式I1化合物。
反应流程XIII
步骤1-制备式Im化合物
其中Y为t-Bu ONH-、R1和R2如式I化合物中的定义以及R4和R5与其相连的碳一起代表N-取代的哌啶衍生物的式I化合物被定义为式Im化合物。
一般地，式Im化合物可通过在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，将式Il化合物与式RX化合物反应制得，在式RX中，R为低级烷基、环烷基烷基、酰基、烷氧基羰基烷基、吡啶甲基、-SO2Ra(其中Ra为低级烷基)或-NRbRc(其中Rb和Rc独立地为氢或低级烷基)，等等；以及X为氯、溴和碘；如RX为甲基碘、环丙基甲基溴、3-吡啶甲基氯、溴乙酸乙酯、溴代乙酰胺、乙酰氯、二甲基氨基磺酰氯。反应在大约0℃到50℃温度范围内，优选大约25℃下，在极性溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺中进行大约4至48小时，优选大约16小时。通过常规方法分离反应产物，即式Im化合物，优选使用时不需进一步纯化。
另外，对式Il化合物中进行还原性烷基化反应可得到式Im化合物。例如，在氢气气氛下，在存在催化剂如钯/炭下，在丙酮中还原式Il化合物可得到式Im的N-异丙基衍生物。
步骤2-制备式In化合物
其中Y为HONH-、R1和R2如式I化合物中的定义以及R4和R5与其相连的碳一起代表N-取代的哌啶衍生物的式I化合物被定义为式In化合物。
一般地，式In化合物可通过将式Im化合物与强酸，优选盐酸反应制备。反应是在密闭管中，在大约0℃至45℃温度范围内，优选大约20℃下，在惰性溶剂中进行大约10至72小时，优选大约48小时。通过常规方法分离并纯化反应产物，即式In化合物，优选使用色谱纯化法。制备R2为-NR6R7的式I化合物
其中R2为-NR6R7(其中R6为氢，R7为CBZ，CBZ代表苄氧基羰基)以及R1、R3和R4为氢的如下所示的式I化合物如式Ip和Iq可由如反应流程XIV、XV和XVI所示的不同路线制备。根据起始内酯的手性，该路线可得到旋光纯的式Iab化合物或以外消旋混合物形式的式Iab化合物。
反应流程XIV
步骤1-制备式Iab化合物
一般地，其中Y为羟基、R2为-NR6R7(其中R6为氢，R7为CBZ，CBZ代表苄氧基羰基)以及R1、R3和R4为氢的式Ia化合物，即定义为式Iab的化合物，可通过利用式(6)内酯处理式(5)硫醇的阴离子制备(优选就地制备，例如在极性溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺中，利用氢化钠或钾，优选氢化钾处理式(5))。反应是在大约0℃至40℃温度范围内，优选大约25℃下，在极性溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺中进行大约5分钟至10小时，优选大约30分钟至6小时。通过常规方法分离硫化反应产物，优选在下一步中直接使用。制备R2为-NR6R7的式I化合物
其中R2为-NR6R7(其中R6为氢，R7为CBZ，CBZ代表苄氧基羰基)以及R1、R3和R4为氢的式I化合物可以下文反应流程XV所示的方法由式Iab化合物制备。
反应流程XV
步骤1-制备式Io化合物
其中Y为t-BuONH-、R2为-NHCBZ(其中CBZ代表苄氧基羰基)以及R1、R3和R4为氢的式I化合物，即定义为式Io的化合物，可以反应流程VIII或优选反应流程IX或X所示的相同方法制备。
步骤2-制备式Ip化合物
其中n为2、Y为t-BuONH-、R2为-NHCBZ(其中CBZ代表苄氧基羰基)以及R1、R3和R4为氢的式I化合物，即定义为式Ip的化合物，可以反应流程VIII或优选反应流程IX或X所示的相同方法制备。
步骤3-制备式Iq化合物
其中n为2、Y为HONH-、R2为-NHCBZ(其中CBZ代表苄氧基羰基)以及R1、R3和R4为氢的式I化合物，即定义为式Iq的化合物，可以反应流程VIII或优选反应流程IX或X所示的相同方法制备。制备R2为-NR6R7的式I化合物
其中R2为-NR6R7(其中R6和R7均为氢)以及R1、R3和R4为氢的式I化合物可以反应流程XVI所示的方法由式Iq的化合物制备。
反应流程XVI
步骤1-制备式Ir化合物
一般说，其中n为2、Y为t-BuONH-、R2为-NH2以及R1、R3和R4为氢的式I化合物，即定义为式Ir的化合物，可通过使用金属催化剂，优选钯/炭还原式Iq化合物制备。反应是在大约1大气压氢气气氛下，在大约0℃至40℃温度范围内，优选大约25℃下，在质子溶剂，优选乙醇中进行大约4至48小时，优选大约18小时。通过常规方法分离并纯化N-叔-丁氧基反应产物，即式Ir化合物。
步骤2-制备式Is化合物
一般说，其中n为2、Y为HONH-、R2为-NH2以及R1、R3和R4为氢的式I化合物，即定义为式Is的化合物，可通过式Ir化合物与强酸，优选盐酸反应制备。反应是在密闭管中，在大约-10℃至40℃温度范围内，优选大约25℃下，在惰性溶剂，优选1，2-二氯乙烷中进行大约4至48小时，优选大约18小时。通过常规方法分离并纯化羟氨基反应产物，即式Is化合物，优选其盐酸盐。制备R2为-NR6R7的式I化合物
另外，式Ir化合物可用来制备其中R6和/或R7为不均为氢的其它发明概要中定义的式I化合物。例如，其中R2为缬氨酸酰胺的式I化合物的制备如下文反应流程XVII所示。
反应流程XVII
步骤1-制备式It化合物
一般说，其中n为2、Y为t-BuONH-、R2为2-(S)-CBZ-缬氨酸酰胺(即其中R6为氢及R7为2-(S)-CBZ-3-甲基-1-丁酰基，其中CBZ代表苄氧基羰基)以及R1、R3和R4为氢的式I化合物，即定义为式It的化合物，可通过在N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺及1-羟基苯并三唑和少过量的叔胺，优选三乙胺存在下，式Ir化合物与CBZ-(S)-缬氨酸反应制备。反应是在大约0℃至40℃温度范围内，优选大约25℃下，在惰性溶剂，优选二氯甲烷中进行大约6至48小时，优选大约16小时。通过常规方法分离反应产物，即式It化合物，优选无需进一步纯化即可在下一步使用。
步骤2-制备式Iu化合物
一般说，其中n为2、Y为t-BuONH-、R2为2-(S)-氨基-缬氨酸酰胺(即其中R6为氢及R7为2-(S)-氨基-3-甲基-1-丁酰基)以及R1、R3和R4为氢的式I化合物，即定义为式Iu的化合物，可通过利用金属催化剂，优选钯/炭还原式It化合物而制备。该反应是在大约1大气压氢气气氛下，在大约0℃至40℃温度范围内，优选大约25℃下，在质子溶剂，优选甲醇和乙醇的混合物中进行大约1至8小时，优选大约3小时。通过常规方法分离并纯化反应产物，即式Iu化合物，优选使用色谱纯化法。
步骤3-制备式Iv化合物
一般说，其中n为2、Y为HONH-、R2为2-(S)-氨基-缬氨酸酰胺(即其中R6为氢及R7为2-(S)-氨基-3-甲基-1-丁酰基)以及R1、R3和R4为氢的式I化合物，即定义为式Iv的化合物，可通过式Iu化合物与强酸，优选盐酸反应制备。该反应是在密闭管中，在大约-20℃至40℃温度范围内，优选大约25℃下，在惰性溶剂，优选二氯甲烷中进行大约4至48小时，优选大约24小时。通过常规方法分离并纯化羟氨基反应产物，即式Iv化合物，优选其盐酸盐。制备R2为-NR6R7的式I化合物
以上文所示的类似方法，其中R2为-NR6R7(其中R6和R7均为甲基)的式I化合物可通过在极性溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺中，在碱，优选碳酸钾的存在下式Ir化合物与大约二当量甲基碘反应，然后如上文步骤3所示的利用氯化氢气体处理产物。制备R2为-NR6R7的式I化合物
以上文所示的类似方法，其中R2为-NR6R7(其中R6为氢且R7为-NHSO2N(CH3)2)的式I化合物可通过在惰性溶剂，优选二氯甲烷中，在碱，优选吡啶存在下，将式Ir化合物与大约一当量二甲基氨磺酰氯反应，然后如上文步骤3所示的利用氯化氢气体处理产物。
类似地，根据上文反应流程XVII所示的相同方法，式Ir化合物可用来制备其中R6和/或R7如上所述但不均为氢的其它发明概要中的定义的式I化合物。
分离和纯化化合物
如果需要的话，这里描述的化合物及中间体的分离和纯化可通过适当的分离或纯化方法进行，所述方法如过滤、提取、结晶、柱色谱纯化、薄层色谱纯化、厚层色谱纯化、制备性低压或高压液相色谱或这些方法的组合。适当的离析和分离方法的特别阐述可参见下文实施例。尽管如此，当然可使用其它等同的离析或分离方法。
式I化合物的盐
依据存在的碱性氮原子，一些式I化合物可转变成相应的酸加成盐。该转变反应是通过利用至少化学计量的适当酸处理完成的，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙二醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等等。典型地，将游离碱溶解于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等等中，并将酸加入类似溶剂中。温度维持在0℃至50℃，所得盐自发沉淀，或利用极性溶剂从溶液中取出。
概括地，本发明化合物可由下列方法制备
1.制备R1为氢的式I化合物的方法，包括
在二级碱(secondary base)存在下，将下式化合物
其中R2、R3和R4如式I化合物中的定义，只是R2不能为-NR6R7，与式R5SH化合物反应，其中R5如式I化合物中的定义。
2.另外，制备式I化合物的方法，包括将下式化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物中的定义，与弱氧化剂如高碘酸钠反应。
3.另外，制备式I化合物的方法，包括
将下式化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物中的定义，与强氧化剂如OXONE或间-氯过苯甲酸反应。
4.另外，制备n为2的式I化合物的方法，包括
将下式化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物中的定义，与强氧化剂如OXONE或间-氯过苯甲酸反应。
5.另外，制备式I化合物的方法，包括
在碳化二亚胺如N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸和季胺存在下，将下式化合物
其中n、R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物中的定义，与O-(叔丁基)羟胺盐酸盐反应。
6.另外，制备式I化合物的方法，包括
将下式化合物
其中n、R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物中的定义，与羟胺或N，O-二三甲基甲硅烷基羟胺反应。
7.另外，制备式I化合物的方法，包括在酸性条件如盐酸或三氟乙酸下，水解下式化合物
其中n、R1、R2、R3、R4和R5如式I化合物中的定义。
8.另外，制备式I化合物的方法，包括将下式化合物
其中n、R1、R2、和R5如式I化合物中的定义，只是R2不能为-NR6R7；与式RX反应，其中R为低级烷基、环烷基烷基、酰基、烷氧基羰基烷基、乙酰氨基、吡啶甲基、-SO2Ra，其中Ra为低级烷基或-NRbRc，其中RbRc独立地为氢或低级烷基；X为氯、溴或碘。
9.另外，制备式I化合物的方法，包括在催化剂如钯/炭存在下，将下式化合物
其中n、R1、R2、和R5如式I化合物中的定义，只是R2不能为-NR6R7，与丙酮在氢气气氛下反应，得到N-异丙基衍生物。
10.另外，制备式I化合物的方法，包括将下式化合物
与式R5SH化合物的阴离子反应，其中R5如式I化合物中的定义。
11.另外，制备式I化合物的方法，包括在N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑及叔胺存在下，将下式化合物
其中R5如式I化合物中的定义，与酰化剂如CBZ-(S)-缬氨酸反应；或者在碱存在下，与烷基化试剂如甲基碘反应，或在碱存在下，与氨磺酰氯如二甲基氨磺酰氯反应。
12.另外，制备式I化合物的方法，包括在二级碱存在下，将下式化合物
其中R1、R2、R3、和R4如式I化合物中的定义，只是R2不能为-NR6R7，与式R5SH化合物反应，其中R5如式I化合物中的定义。
13.另外，制备式I化合物的方法，包括将下式化合物
与式R5SH化合物的阴离子反应，其中R5如式I化合物中的定义。
14.另外，制备式I化合物的方法，包括在受阻碱存在下，将下式化合物
与烷基或芳烷基卤反应。
15.另外，制备式I化合物的方法，包括在四(三苯基膦)钯(O)存在下，将下式化合物
与式R11B(OH)2或R11SnMe3的化合物反应，其中R11为芳基或杂芳基。
式I化合物抑制哺乳动物的基质金属蛋白酶如溶基质素、明胶酶、基质溶素和胶原酶，因此可用作治疗活性物质，特别可用于哺乳动物体内与MMP引发的基质和结缔组织的过度降解有关的疾病治疗，该疾病包括关节炎疾病(类风湿关节炎和骨关节炎)、多发性硬化症、骨吸收疾病(如骨质疏松症)、与糖尿病有关的增强的胶原质破坏、慢性梗塞性肺病、与中风有关的大脑出血、牙周疾病、角膜溃疡、皮肤溃疡、肿瘤侵袭和转移以及异常血管生成。
式I化合物基本上抑制肿瘤坏死因子(TNF)从细胞中释放，从而治疗以TNF调节的疾病如炎症、发热、心血管效应、大出血、血凝固和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、昏厥症、再狭窄、动脉瘤疾病、对宿主移植反应和自身免疫病。
式I化合物还抑制细胞中的其它生物活性分子，包括可溶性受体(CD 30和对于TNF(p55和p57)、IL-6、IL-1和TSH的受体)、粘连分子(例如L-选择、ICAM-1、纤连蛋白)和其它生长因子及细胞活素包括Fas配位体、TGF-α、EGF、HB-EGF、SCF和M-CSF。对这类蛋白质释放或脱出的抑制可能有益于一些疾病的症状，如风湿性关节炎、多发性硬化症、血管疾病、II型糖尿病、HIV、恶病质、牛皮癣、变态反应、肝炎、肠炎和癌。
式I化合物抑制基质金属蛋白酶活性如胶原酶-1、-2和-3、溶基质素-1、明胶酶A和B及基质溶素的能力可通过本领域技术人员熟知的各种体外测定来证明，如FEBS，296，263(1992)中描述的MMP酶解测定(MMPEnzymatic Assay)。式I化合物抑制MMP调节体内过程的能力可通过使用白细胞介素-1激发的软骨移值试验和软骨栓移入试验来测定。
式I化合物抑制TNF释放的能力如实施例45-47所示。
本发明还涉及含药物可接受非毒性赋形剂和治疗有效量的式I化合物的药物组合物。
以纯的形式或以适当药物组合物形式给药的式I化合物或其可药用盐可通过任何可接受给药方式或通过施用类似用途制剂的方式进行。因此，给药路径可以是如口、鼻内、非肠道、局部、经表皮或直肠；给药形式可以是固体、半固体、冻干粉或液体剂型，如片剂、栓剂、丸剂、软弹性胶囊和硬明胶胶囊、粉剂、溶剂、悬浮液或气雾剂等等，优选适合于精确剂量简单给药的单元剂量形式。该组合物将包括常规药物载体或赋形剂以及作为活性成分的式I化合物，另外可包括其它医用制剂、药物制剂、载体、佐剂等等。
一般地，根据所需的给药形式，药物可接受的组合物将包含大约1％至大约99％重量的式I化合物或其药物可接受盐以及99％至1％重量的适当药物赋形剂。优选地，组合物将含大约5％至75％重量的式I化合物或其药物可接受盐，其余为适当的药物赋形剂。
优选的给药路径是服口，根据需要治疗疾病的严重程度，使用可调节的方便日剂量形式。对于这类口服给药，含式I化合物或其药物可接受盐的药物可接受组合物可通过掺入任何通常使用的赋形剂而形成制剂，所述赋形剂包括药物级甘露醇、乳糖、淀粉、形成明胶前的淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、倍酸丙酯等等。这类组合物的形式可以是溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等等。
这类组合物优选的形式是胶囊、丸剂或片剂，因此含有稀料如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等等；含有崩解剂如交联羧甲基纤维素钠或其衍生物；含有润滑剂如硬脂酸镁等等；以及含有结合剂如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等等。
式I化合物或其药物可接受盐可通过如将大约0.5％至大约50％活性成分分散在可慢慢在体内溶解的载体如聚氧乙烯二元醇和聚乙二醇(PEG)如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)中而形成栓剂。
液体药物给药组合物可通过下述方法制备，如将式I化合物(大约0.5％至大约20％)或其药物可接受盐以及任意的药物佐剂溶解，分散于载体如水、盐水、水合糊精、甘油、乙醇等等中，从而形成溶液或悬浮液。
如果需要的话，本发明的药物组合物还含有少量辅助物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等等，如柠檬酸、单月桂酸山梨醇酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等等。
对本领域技术人员来说，制备这类剂量形式的实际方法是已知的或是明显的，如参见Remington′s pharmaceutical Science，18th Edition，Mark PublishingCompany，Easton，Pennsylvania(1990)。根据本发明，不论在何种情况下，对于由抑制基质金属蛋白酶可缓解的疾病症状的治疗，服用的组合物应含有治疗有效剂量的式I化合物或其药物可接受盐。
式I化合物或其可药用盐可以治疗有效量给药，该有效量可根据许多因素变化，包括所用特定化合物活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物结合情况、特定疾病症状的严重性以及接受治疗的主体。一般地，治疗有效日剂量为每日每千克体重大约0.014mg至大约14.3mg式I化合物或其药物可接受盐；优选每日每千克体重大约0.07mg至大约5mg；最优选每日每千克体重大约0.14mg至大约1.4mg。例如，对70kg体重的人来说，给药剂量范围应为每日大约1mg至大约1.0g式I化合物或其药物可接受盐，优选每日大约5mg至大约300mg，最优选每日大约10mg至大约100mg。
实施例
下列给出的制备和实施例可使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。这些实施例不应当认为限制本发明的范围，而仅仅是说明和表达本发明。
实施例1
制备式I化合物1A.制备其中R3和R4与其相连的碳一起代表N-CBZ-哌啶的式(1)
1.将氯甲酸苄酯(35ml，247mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液加入4-羟基哌啶(25g，247mmol)和三乙胺(45ml，321mmol)的四氢呋喃(350ml)冰冷溶液，室温搅拌混合物过夜，减压除去溶剂。将残留物分配在5％盐酸和乙酸乙酯之间，用盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，减压除去溶剂得到4-羟基-N-CBZ哌啶，为浅黄色油。
2.将硅藻土(66g)加入到4-羟基-N-CBZ哌啶(18g，76.5mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中，接着加入氯甲酸吡啶(33g，153mmol)。搅拌混合物过夜，然后在3小时内加入异丙醇(12ml)。通过硅胶过滤反应混合物，用二氯甲烷和乙酸乙酯重复漂洗滤饼。减压蒸发合并的滤液，利用50％乙酸乙酯/己烷硅胶色谱纯化，得到4-氧化-N-CBZ哌啶，为黄色油。
实施例2
制备式(3)化合物2A.制备其中R2为氢及R3和R4与其相连的碳一起代表N-CBZ-哌啶的式(3)
将叔(丁氧基羰基亚甲基)三苯基膦(28g，74.4mmol)加入到4-氧代-N-CBZ-哌啶(14.2g，61.3mmol)的苯(150ml)溶液，回流搅拌溶液过夜。浓缩溶液，用己烷(500ml)研磨残留物，过滤并浓缩滤液得到4-叔丁氧基羰基亚甲基-N-CBZ-哌啶，为无色油。2B.制备式(3)，其中改变R2、R3和R4
类似地，根据实施例2A的方法，只是以下列物质替代4-氧代-N-CBZ-哌啶
甲醛；
丙酮；
丙醛；
环戊酮；
环己酮；
1，4-环己二酮一亚乙基缩酮；
4-甲基环己酮；
苯基乙醛；
4-(联苯-4-基)丁醛；
环戊基乙醛；
四氢吡喃酮；和
四氢噻喃；以及任意地以下列物质替代叔-(丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦；
叔-丁基-3-苯基丙酸酯-2-三苯基正膦；
叔-丁基-3-丙酸酯-2-三苯基正膦；以及
叔-丁基-3-甲基丙酸酯-2-三苯基正膦；可制备下列式(3)化合物
1-(叔-丁氧基羰基)-1-苄基乙烯；
1-(叔-丁氧基羰基)-2，2-二甲基乙烯；
1-(叔-丁氧基羰基)-1-甲基-2-乙基乙烯；
叔-丁氧基羰基亚甲基环戊烷；
叔-丁氧基羰基亚甲基环己烷；
叔-丁氧基羰基亚甲基-4-甲基环己烷；
1-(叔-丁氧基羰基)-2-苄基乙烯；
1-(叔-丁氧基羰基)-1-异丙基-2-苄基乙烯；
1-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(联苯-4-基)]丙基乙烯；
1-(叔-丁氧基羰基)-2-环戊基甲基乙烯；
4-(叔-丁氧基羰基亚甲基)-四氢吡喃；和
4-(叔-丁氧基羰基亚甲基)-四氢噻喃。2C.制备式(3)，其中改变R2、R3和R4
类似地，根据上述实施例2A的方法，只是利用式(1)的其它化合物任意地取代4-氧代-N-CBZ-哌啶，利用式(2)的其它化合物任意地替代(叔-丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦，可制备式(3)的其它化合物。
实施例3
制备式(4)化合物3A.制备其中R2为氢及R3和R4与其相连的碳一起代表N-CBZ-哌啶的式(4)，即式(4a)化合物
将三氟乙酸(10ml)加入到4-叔-丁氧基羰基亚甲基-N-CBZ哌啶(20g，60.3mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，室温搅拌溶液1.5小时。蒸发溶剂后，用乙醚研磨残留物得到4-羧基亚甲基-N-CBZ哌啶，为结晶白色固体。3B.制备其中R2为氢及R3和R4与其相连的碳一起代表四氢吡喃的式(4)，即式(4b)化合物
在0℃下，将甲醇(204ml)慢慢加入到氢化钠(5.48g，228.2mmol)的四氢呋喃(204ml)悬浮液中，加完后，向混合物中就加入三甲基磷酰基乙酸酯(34.22ml，211.4mmol)，其加入速率维持温度12℃以下，继续再搅拌10分钟，向混合物中加入2，3，5，6-四氢吡喃-4-酮(16.28g，163.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，维持温度30℃以下。加完后，室温下继续搅拌30分钟，然后加入甲醇(100ml)和2M氢氧化钠(326ml)，室温搅拌混合物过夜。将所得溶液浓缩至原始体积的一半，用6M盐酸(108ml)酸化至pH为1.2。反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，在硫酸镁上干燥合并的有机萃取液，减压除去溶剂得到4-(羧基亚甲基)-2，3，5，6-四氢吡喃(22.62g)，此化合物使用时无需进一步纯化。3C.制备式(4)，其中改变R2、R3和R4
类似地，根据上文实施例3A中的方法，只是使用式(3)的其它化合物替代4-(叔-丁氧基羰基亚甲基)-N-CBZ哌啶，可制备下列式(4)化合物
1-苄基-1-羧基乙烯；
1-羧基-2，2-二甲基乙烯；
1-羧基-2-乙基-1-甲基乙烯；
羧基亚甲基环戊烷；
羧基亚甲基环己烷；
羧基亚甲基-(4-甲基环己烷)；
4-羧基亚甲基环己烷酮一亚乙基缩酮；
2-苄基-1-羧基乙烯；
2-[3-(联苯-4-基)丙基]-1-羧基乙烯；
2-苄基-1-羧基-1-异丙基乙烯；
1-羧基-2-环戊基甲基乙烯；
4-羧基亚甲基-四氢噻喃；和
4-羧基亚甲基-(四氢噻喃-1，1-二氧化物)。3D.制备式(4)，其中改变R2、R3和R4
类似地，根据上文实施例3A中的方法，只是使用式(3)的其它化合物替代4-(叔-丁氧基羰基亚甲基)-N-CBZ-哌啶，可制备式(4)的其它化合物；或者通过本领域技术人员熟知的方法制备。另外，它们可以是可市购的，如由Lancaster Synthesis Inc.可购得1-环戊烯羧酸和1-环己烯羧酸。
实施例4
制备式(5)化合物4A.制备其中R5为4-苯氧基苯基的式(5)
回流硫代甲醇钠(25g)和4-溴二苯基醚(25g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(150ml)溶液过夜。冷却混合物并加入到稀氢氧化钠水溶液中，用乙醚洗涤水层以除去副产物，用盐酸酸化。乙醚萃取产物4-(苯氧基)苯硫酚，干燥乙醚层并蒸发得到4-(苯氧基)苯硫酚(19-20g)，为红色油。该物质可在无需进一步纯化下使用。4B.另外制备其中R5为4-(4-溴苯氧基)苯基的式(5)
将4-溴二苯基醚(50g，200.7mmol)的二氯甲烷(118ml)冷却至0℃，在20分钟内滴入氯磺酸(14.7ml，220.8mmol)。再搅拌溶液10分钟，温热至室温，再搅拌1小时。向混合物中加入草酰氯(23.6ml，270.9mmol)，接着加入作为催化剂的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，回流混合物2小时。将混合物冷却至室温，加入另外的草酰氯(23.6ml，270.9mmol)，回流混合物3小时，冷却至室温，搅拌12小时。浓缩溶液得到油，用二氯甲烷共沸数次，置于高真空(1托)下数小时，直至混合物完全固化。将混合物立即溶解在二氯甲烷(160ml)中，将其滴入含N，N-二甲基甲酰胺(4ml，52.2mmol)的三苯基膦(157.0g，602mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中。搅拌混合物2小时，用1N盐酸水溶液(300ml)稀释，搅拌1小时。分离水层，用二氯甲烷(200ml)萃取，合并有机层，用200ml盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。所得固体通过750ml己烷研磨进一步纯化，然后将固体溶解在750ml乙醚中，用2M氢氧化钠水溶液(2×350ml)提取，用乙醚(2×400ml)的反萃取水合碱层，调节水层至pH 2，用乙醚(3×200ml)萃取，合并有机层，在硫酸镁干燥，浓缩得到4-(4-溴苯氧基)噻吩(45.6g，81％)。1HNMR(CDCL3)δ3.43(s，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.9Hz，2H)。
根据类似的方法，由相应的市购4-卤代二苯基醚分别制备相应的4-氯和4-氟类似物。
4-(4-氯苯氧基)苯硫酚1HNMR(CDCL3)δ3.43(s，1H)，6.90(mc，4H)，7.27(mc，4H)。
4-(4-氟苯氧基)苯硫酚1HNMR(CDCL3)δ3.41(s，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(mc，4H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)。
4-(4-吡啶基氧代)苯硫酚1HNMR(CDCL3)δ7.05，(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝7.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，8.70(d，J＝7.3Hz，2H)；EIMS(M+)203。
4-(5-氯-2-吡啶基氧代)苯硫酚1HNMR(CDCL3)δ6.87，(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例5
制备式(10)化合物5A.制备其中R1和R2与其相连的碳一起代表四氢吡喃的式(8)，即式(8a)化合物
在-40℃下，将1.5M氢化二异丁基铝(DIBAL-H)(419ml，629mmol)的甲苯溶液加入到3-L Morton烧瓶中，其加入速率维持烧瓶内温度不高于-25℃；所述烧瓶安装有氮气入口、机械搅拌器、低温温度计、500ml均压漏斗并含有保持在-40℃的四氢吡喃-4，4-二羧酸二乙酯(70.78g，307.4mmol)的甲苯(600ml)溶液。再搅拌混合物10分钟，在20分钟内，滴入无水乙醇(595ml)，维持内部温度不高于-15℃。在15分钟内，分三份加入固体硼氢化钠(11.6g，307.4mmol)，移去冷却浴，在1小时内将混合物温热至室温，在15分钟内加入饱和硫酸钠水溶液(325ml)。将混合物冷却至-15℃，加入乙酸乙酯(250ml)，用硅藻土垫过滤絮凝状白色沉淀。用乙酸乙酯(7×450ml)洗涤硅藻土垫，用盐水(200ml)洗涤滤液，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。将残留物溶解在最少量的乙酸乙酯中，通过含硅胶(40g)的烧结玻璃漏斗过滤，用乙酸乙酯洗脱，真空浓缩滤液得到羟基酯，即4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯，为浅黄色油(48.5g，84％)。5B.另外制备其中R1和R2与其相连的碳一起代表四氢吡喃的式(8)化合物
1.向四氢吡喃0 4，4-二羧酸二乙酯(400mg，1.74mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入碘化锂(1.16g，8.66mmol)，接着加入氰化钠(94mg，1.91mmol)。在130℃下加热混合物7小时，140℃下加热25小时，之后GC分析表明反应已完成＞95％。将混合物分配在33％乙醚/己烷(100ml)和盐水(25ml)之间，用另外的盐水(25ml)洗涤有机层，在硫酸镁上干燥并真空浓缩得到四氢吡喃-4-羧酸乙酯(253mg，92％)。注意在该反应中，利用2当量的乙酸钠替代1.1当量的氰化钠并多加热12小时可得到相同的结果。
2.通过在0℃下向二异丙胺(10.6ml，75.6mmol)的四氢呋喃(244ml)溶液中加入2.5M N-丁基锂(30.3ml，75.6mmol)的己烷溶液并搅拌20分钟可制备二异丙基氨基锂。然后，在-78℃下，在15分钟内，将四氢吡喃-4-羧酸乙酯(10g，63.2mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液加入到二异丙基氨基锂的溶液中。所得溶液搅拌50分钟，加入一份固体仲甲醛(10g)。在9小时内，将混合物慢慢地温热至室温，用2M盐酸水溶液(100ml)稀释，在硅藻土垫上过滤，用乙醚(2×200ml)洗涤硅藻土垫。用另外的乙醚(2×200ml)洗涤滤液的水层，用2M盐酸水溶液(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤一次合并的有机层，在硫酸镁上干燥，真空浓缩得到略微不纯产物4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯(11.5g，97％)，在无需纯化的条件下，使其进行下步反应。IR(neat)3433(br)，1726cm-1；1HNMR(CDCL3)δ1.30，(t，J＝7.1Hz，3H)，1.57(ddd，J＝13.8，10.1，4.4Hz，2H)，2.07(dm，J＝13.8Hz，2H)，2.30-2.45(brs，1H)，3.56(ddd，J＝11.9，10.3，2.7Hz，2H)；3.66(s，2H)，3.82(dt，J＝11.9，4.2Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)；13CNMR(CDCL3)δ14.25(q)，30.54(t)，46.63(s)，61.04(t)，64.79(t)，69.02(t)，175.24(s)；HRMS Calcd for C9H16O4188.1049.Foumd188.1053。5C.制备其中R1和R2与其相连的碳一起代表哌啶的式(8)化合物
通过在0℃下向二异丙胺(6.5ml，46.6mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入1.6M N-丁基锂(29.1ml，46.6mmol)的己烷溶液并-78℃下搅拌20分钟可制备二异丙基氨基锂。然后在5分钟内，加入净的N-(叔-丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(10g，38.9mmol)溶液，再继续搅拌所得溶液50分钟。加入一份固体仲甲醛(13.5g，1554mmol)，在9小时内，将混合物慢慢地温热至室温，用2M盐酸水溶液(100ml)稀释，在硅藻土垫上过滤，用乙醚(2×200ml)洗涤硅藻土垫。用2M盐酸水溶液(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，真空浓缩。硅胶色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到略微不纯产物N-(叔-丁氧基羰基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-羧酸乙酯(10.57g，95％)，为浅黄色油，将此油立即进行水解反应(LiOH)1H NMR(CDCL3)δ1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，1.40-1.53(m，2H)，1.46(s，9H)，2.00-2.12(m，2H)，3.05-3.16(m，2H)，3.65(s，2H)，3.70-3.83(m，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)。5D.制备其中R1和R2与其相连的碳一起代表四氢吡喃的式(9)化合物，即式(9a)化合物
将氢氧化锂一水合物(16.7g，398.5mmol)加入到4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯(25.0g，132.8mmol)的4.5∶1甲醇/水(220ml)溶液中。加热回流混合物40分钟，通过使用温度不高于45℃的浴温度浓缩真空除去甲醇。在乙醚(4×100ml)中提取水层，用2M氢氧化钠(15ml)洗涤合并的醚层两次。将合并的水合碱层冷却至0℃，用8M盐酸水溶液酸化至pH 3.0，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯(8×250ml)提取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，真空浓缩。由最少量的二氯甲烷/己烷重结晶白色松散粉状残留物得到纯的4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-羧酸(17.05g，80％)。5E.R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃的式(9)化合物的另一制备方法
于0℃将在己烷中的2.45M N-丁基锂(16.5ml)加入二异丙基胺(5.80ml，41.4mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中并搅拌20分钟，制得二异丙基氨基化锂。然后将四氢吡喃-4-羧酸(2.5g，19.2mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液于15分钟加入二异丙基氨基化锂溶液中以形成浆液，接着再加入六甲基磷酰胺(2ml)。将所得溶液搅拌25分钟，然后使甲醛气流(于175-200℃，5-10分钟，加热4g多聚甲醛制得)通过该溶液后，立即温热至室温。室温下细心浓缩该浆液，用8M盐酸酸化至pH 3，用固体氯化钠饱和并用乙酸乙酯(8×100ml)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，真空浓缩。在硅胶(80g)上进行色谱分离，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，产出白色固体4-(羟甲基)四氢吡喃-4-羧酸(1.80g，58％)。mp 113.7-115℃；IR(KBr)3420(br)，1724cm1，1HNMR(DMSO-d6)δ1.43(ddd，J＝13.5，11.0，4.4Hz，2H)，1.85(dm，J＝13.4Hz，2H)，3.37(td，J＝11.3，3.0Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.71(dt，J＝11.6，3.9Hz，2H)，4.81(br，s，1H)；12.24(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ30.42(t)，46.38(s)，64.35(t)，68.15(t)，69.02(t)，176.08(s)；HRMS C7H12O4计算值160.0735。实测值160.0731.C7H12O3分析计算值C，52.49；H，7.55。实测值C，52.50；H，7.62。5F.制备R1和R2与它们连结的碳原子共同表示哌啶的式(9)化合物，式(9b)化合物
将氢氧化锂一水合物(6.95g，165.6mmol)加入N-(叔-丁氧羰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-羧酸乙酯(9.52g，33.1mmol)的2∶1甲醇/水(100ml)的溶液中。将混合物加热回流30分钟，用不高于45℃的浴温于真空中浓缩除去甲醇。将水层冷至0℃，用6M盐酸水溶液酸化至pH 3.0并用乙酸乙酯(4×75ml)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，真空浓缩，从二氯甲烷/己烷重结晶，产生N-(叔-丁氧羰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-羧酸(8.95g，100％)。5G.R1和R2与它们连接的碳原子共同表示哌啶的式(9)化合物的另一制备方法
于0℃将在己烷中的2.45M N-丁基锂(69ml，168.8mmol)加入二异丙基氨(24ml，171.2mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中并搅拌20分钟，以制备二异丙基氨基化锂。然后于15分钟将N-(叔-丁氧羰基)-哌啶-4-羧酸(18g，78.5mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液加入二异丙基氨基化锂溶液中以生成浆液，接着加入六甲基磷酰胺(2ml)。将所得溶液搅拌25分钟，然后使甲醛气流(于175-200℃，5-10分钟加热多聚甲醛(16.4g，189mmol)制得)通过该溶液，使其立即温热至室温。室温下浓缩该浆液，用6M盐酸酸化至pH 4，用固体氯化钠饱和，用乙酸乙酯(8×100ml)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，真空浓缩。在硅胶上进行色谱分离，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，产出N-(叔-丁氧羰基)-4-(羟甲基)哌啶-4-羧酸白色固体(4g，20％)。mp156.6-157.3℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.25-1.37(m，2H)，1.38(s，9H)，1.85(dm，J＝13.7Hz，2H)，2.78-2.94(br m，2H)，3.41(s，1H)，3.70(dm，J＝12.8Hz，2H)，4.87(br s，1H)，12.34(s，1H)；C12H21NO5分析计算值C，55.58；H，8.16；N，5.40。实测值C，55.72；H，8.10；N，5.53。5H.制备R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃的(10)，式(10a)化合物
将三氟甲磺酸酐(11.1ml，66.2mmol)，接着三乙胺(17.8ml，127.4mmol)加入4-(羟甲基)四氢吡喃-4-羧酸(10.20g，63.68mmol)在冷至0℃的无水乙醚(115ml)的浆液中。将该两相溶液搅拌20小时，温热至室温，再搅拌2小时。倾析分离这两层，用2％碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释下层并用二氯甲烷(4×200ml)萃取。用另外的2％碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机萃取液，在硫酸镁上干燥，真空浓缩，产出浅黄色油状2，7-二氧杂-螺[3.5]壬-1-酮(10.8g)。IR(KBr)1821cm-1；1HNMR(CD3C13)δ1.92(ddd，J＝13.4，8.1，4.0Hz，2H)，2.10(dddd，J＝13.4，6.1，3.4，0.8Hz，2H)，3.70(ddd，J＝11.8，6.3，3.9Hz，2H)，3.92(ddd，J＝11.8，7.9，3.4Hz，2H)，4.15(s，2H)；13CNMR(CD3C13)δ30.78(t)，55.78(s)，64.46(t)，71.50(t)，173.42(s)，MS(EI)m/e＝142.MS(CI)M+＝Hm/e＝143，M++HNH4m/e＝160。5I.制备R1和R2与它们连接的碳原子共同表示哌啶的式(10)化合物，式(10b)化合物
将三氟甲磺酸酐(2.60ml，15.39mmol)，接着三乙胺(4.30ml，30.78mmol)加入N-(叔-丁氧羰基)-4-羟甲基哌啶-4-羧酸(3.80g，14.65mmol)在冷至0℃的无水乙醚(27ml)中的浆液中。将此两相溶液搅拌23小时，温热至室温，再搅拌1小时，倾析分离上面的乙醚层。下层用另两份乙醚(2×100ml)萃取，用碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤合并的有机萃取液，在硫酸镁上干燥，真空浓缩，产出浅黄色油状7-(丁氧羰基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-1-酮(2.88g，82％)。1HNMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.79-1.89(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，3.48-3.66(m，4H)，4.13(s，2H)。
实施例6
制备式(13)化合物6A.制备R1和R2与它们连接的碳原子共同表示四氢吡喃和X是碘的(13)于0℃将在己烷中的2.5M N-丁基锂(5.6ml，13.9mmol)加入二异丙胺(1.95ml，13.9mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中并搅拌20分钟，制得二异丙基氨基化锂。然后将四氢吡喃-4-羧酸乙酯(2g，12.7mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液于-78℃，15分钟，加入二异丙基氨基化锂的溶液中。将所得溶液再搅拌50分钟并加入二碘甲烷(1.14ml，14.2mmol)。将所得混合物再搅拌50分钟，30分钟期间温热至室温，然后再冷至0℃。用1M盐酸水溶液(25ml)稀释该混合物，用乙醚(2×100ml)萃取并用另外两份乙醚(2×50ml)洗涤。用1M盐酸水溶液(100ml)，饱和亚硫酸氢钠水溶液(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机层一次，并在硫酸镁上干燥，真空浓缩。在硅胶垫上滤出残留物，依次用己烷和乙酸乙酯洗脱，用己烷洗涤除去过量的烷基化试剂，产出浅黄色油状的纯4-(碘甲基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯(3.20g，85％)，直接将其用于下步反应，无需进一步纯化。IR(KBr)1732cm-1；1HNMR(CDCl3)1.31(q，J＝7.3Hz，3H)，1.56(ddd，J＝14.6，10.9，4.5，2h)，2.17(ddd，J＝14.6，5.7，3.3，2H)，3.3 1(s，2H)，3.51(ddd，J＝11.7，11.1，2.5Hz，2H)，3.51(td，J＝11.7，4.3Hz，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ14.33(q)，15.04(t)，34.70(t)，45.26(s)，61.34(t)，65.22(t)，172.89(s)；EIHRMS计算C9H15IO3(M+)298.0066。实测值298.0066.分析计算C9H15IO3C，36.26；H，5.07实测值C，36.56；H，5.09。6B.制备R1和R2与它们连接的碳原子共同表示四氢吡喃，和不同X的(13)
类似地，用二溴甲烷或溴氯甲烷代替二碘甲烷制备下述式(13)化合物
4-(溴甲基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯
IR(纯)1732cm-1；1HNMR(CDCl3)1.30(q，J＝7.1Hz，3H)，1.59(ddd，J＝14.6，10.9，4.5，2H)，2.17(dm，J＝14.7，2H)，3.48(s，2H)，3.53(dt，J＝11.9，4.5Hz，2H)，3.84(dt，J＝11.9，4.5Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ14.27(q)，33.17(t)，40.16(t)，46.05(s)，61.29(t)，64.97(t)，172.91(s)；CIMS(M++H)251，(M+＋NH4+)268。
4-(氯甲基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯
IR(纯)1734cm-1；1HNMR(CDCl3)1.30(q，J＝7.1Hz，3H)，1.59(ddd，J＝14.6，10.9，4.5，2H)，2.16(dm，J＝14.7，2H)，3.53(dt，J＝1 1.9，4.5Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.84(dt，J＝11.7，4.3Hz，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ14.24(q)，32.14(t)，46.69(s)，51.40(t)，61.29(t)，64.85(t)，173.01(s)；CIMS(M+＋H)207分析计算C9H15ClO3C，52.31；H，7.32。实测值C，52.51；H，7.30。6C.R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃和X是对甲苯磺酰基的式(13)化合物的另一制备方法
于0℃向四氢吡喃-4-羧酸乙酯(820mg，4.356mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(997mg，5.23mmol)并于1小时期间使该混合物温热至室温。将该混合物搅拌36小时并在二氯甲烷(150ml)和3N盐酸水溶液(50ml)间进行分配。用25ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并将残留物在45g硅胶上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，产出白色固体甲萃磺酸酯(1.03g，69％)。mp 87.7-88.6℃；IR(KBr)1717cm-1，1NMR(CDCl3)δ1.21(q，J＝17.1Hz，3H)，1.52(ddd，J＝13.4，10.6，4.1Hz，2H)，2.00(dm，J＝13.4Hz，2H)，2.46(s，3H)，3.49(ddd，J＝1 1.7，10.6，2.5Hz，2H)，3.76(td，J＝11.9，4.1Hz，2H)，4.03(s，2H)，4.13(q，J＝7.1 Hz，2H)，7.35；13CNMR(CDCl3)δ14.10(q)，21.67(q)，30.43(t)，44.93(s)，61.37(t)，64.43(t)，74.65(t)，127.95(d)，129.89(d)，132.67(s).145.05(s)，172.57(s)；HRMS计算C16H22O6343.1215。实测值343.1217。分析计算C16H22O6C，56.12；H，6.48。实测值C，56.22；H，6.46。分析计算C16H22O6C，56.12；H，6.48。实测值C，56.22；H，646.
实施例7
制备式Ia化合物7A.由式(4)化合物制备R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子共同表示哌啶且R5是二苯醚的Ia
1.在封闭烧瓶中，于100-110℃将4-苯氧基苯硫酚(7.4g，36.3mmol)，4-羧基亚甲基-N-CBZ-哌啶(10g，36.3mmol)和哌啶(1.8ml，36.3mmol)搅拌过液。冷却后，将粗反应混合物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配，用盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体。在1∶1(v/v)乙酸乙酯/己烷(500ml)中研制该固体，得到白色固体2-[4-(4-苯氧基苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酸。
2.氮气氛中将2-[4-(4-苯氧基苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酸(150mg，0.29mmol)的干燥1，2-二氯乙烷(3ml)溶液冷至-10℃并用氯化氢气饱和15分钟。然后密闭反应器并于25℃将溶液搅拌2天。将该管冷至-10℃。然后打开以释放气体盐酸，然后使其温热至25℃。真空除去溶剂，用乙酸乙酯研制该产物，得到白色粉末2-[4-(4-苯氧基苯硫基)哌啶-4-基]乙酸盐酸盐。1HNMR(CD3OD)7.93(d，2H)；7.45(t，2H)；7.27(t，1H)，7.14(t，4H)；3.52(m，2H)；3.25(m，2H)；2 70(s，2H)，2.35(m，4H)。7B.由式(4)化合物制备R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子其同表示环戊基，R5是二苯基醚的Ia
将环戊亚基乙酸(2mmol)和对-(苯氧基)苯硫酚(2mmol)的混合物于110℃，氮气氛下，在哌啶(100μl)存在下加热24小时。将残留物溶于乙酸乙酯并用稀盐酸洗涤。分离有机层，干燥并减压蒸发，得到粗2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酸，可将其直接用于下一步反应，无需进一步纯化。7C.制备R1、R2和R3是氢，R4是苄基，R5是4-溴苯基的Ia
将E-2-苄基丙烯酸(1g)和对溴苯硫酚(1.12g)于110℃，哌啶(300μ1)存在下搅拌过夜。将残留物在乙酸乙酯和稀盐酸之间进行分配。分离有机层，干燥并减压蒸发，得到3-苄基-3-(4-溴苯硫基)丙酸(Iaa)，将其用于下一步反应，无需进一步纯化。7D.由式(10)化合物制备R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ia
将按实施例5H所得的2，7-二氧杂-螺[3.5]壬-1-酮(10.8g)立即溶于N，N-二甲基甲酰胺(95ml)中并于10-15分钟缓慢地将其加入含4-(4-氯苯氧基)苯硫酚的钠盐的溶液(于0℃将氢化钠粉末(2.14g，89.2mmol)加入4-(4-氯苯氧基)苯硫酚(15.83g，66.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(19ml)的溶液中并搅拌30分钟，然后再搅拌15分钟。将所得浆液加热至40℃，搅拌5分钟，加入叔丁醇(2ml)，将该混合物于20分钟冷至室温。真空除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，将pH调至9.2，用30％乙醚-己烷(120ml)稀释所得浆液并过滤。用另几份乙醚(3×70ml)洗涤滤饼，用2N盐酸水液酸化至pH 3.5，并将其萃取入二氯甲烷(4×350ml)。在硫酸镁上干燥合并的有机层，真空浓缩。从少量二氯甲烷-己烷中重结晶固体残留物，得到白色晶状固体，纯4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸(19.50g)。mp 140.6-141.9℃；IR(KBr)3429(br)，1732cm-1，1HNMR(DMSO-d6)δ1.54(ddd，J＝14.2，10.0，4.2Hz，2H)，1.95(dm，J＝14.2Hz，2H)，3.19(s，2H)，3.56(ddd，J＝11.8，10.0，4.2Hz，2H)，3.70(dt，J＝11.8，4.2 Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，4H)，12.66(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ33.06(t)，43.56(t)，45.03(s)，64.13(t)，119.43(d)，120.11(d)，110.43(d)，127.35(s)，129.80(d)，131.09(s)，131.59(d)，154.90(s)，155.50(s)，175.25(s)；HRMS计算C19H19SO4Cl378.0693。实测378.0685。分析计算C19H19SO4Cl.O.25H2OC，59.53；H，513.实测C，59.53；H，5.07。
类似地，用4-(4-溴苯氧基)苯硫酚和4-(4-氟苯氧基)苯硫酚代替4-(4-氯苯氧基)苯硫酚，制得下述化合物
4-[4-(4-溴苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸mp 143.7-144.5℃；IR(KBr)3434(br)，1732cm-1，1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(ddd，J＝13.8，10.1，4.3Hz，2H)，1.94(dm，J＝13.5Hz，2H)，3.19(s，2H)，337(ddd，J＝11.8，10.1，2.5Hz，2H)，3.70(dt，J＝11.8，4.0Hz，2H)，6.96(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，741(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，2H)，12.68(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ33.04(t)，43.34(t)，45.00(s)，64.10(t)，115.14(s)，119.59(d)，120.53(d)，131.15(s)，131.51(d)，132.77(s)，154.71(s)，156.06(s)，175.28(s)；EIMS(M+)424。分析计算C19H19SO4BrC，53.91；H，4.52。实测C，53.53；H，4.54；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸mp 143.0-143.4℃；IR(KBr)3436(br)，1721cm-1，1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(ddd，J＝13.5，10.1，4.0Hz，2H)，1.94(dm，J＝13.5Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.38(td，J＝11.8，2.5Hz，2H)，3.70(dt，J＝11.8，Hz，4.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(dd，J＝9.2，4.6，Hz，2H)，7.21(dd，J＝9.1，8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，12.56(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ33.05(t)，43.65(t)，45.49(s)，64.12(t)，116.53(dd，JC-F＝23.2Hz)，118.71(d)，120.63(dd，JC-F＝8.5Hz)，130.31(s)，131.69(d)，152.38(s)，155.85(s)，158.29(d，JC-F＝239.9Hz)，175.28(s)；EIMS(M+)362。分析计算C19H19SO4FC，62.97；H，5.28。实测C，62.79；H，5.26；
7E.R1和R2二者为甲基，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ia的另一制备方法
于0℃将氢化钠粉末(0.86g，35.8mmol)加入4-(4-氯苯氧基)苯硫酚(3.55g，15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的混合物中。于5分钟将该混合物温热至室温，再搅拌20分钟，向其中一次加入固体氯代新戊酸(1.64g，12.0mmol)。将该混合物加热至80℃18小时，冷至室温，并向其中加入水(1ml)。将残留物在二氯甲烷(50ml)和2N盐酸(25ml)间进行分配。分离出水层并用另两份二氯甲烷(2×25ml)洗涤。在硫酸镁上干燥合并的有机萃取液，真空浓缩。在硅胶上进行色谱分离，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到微不纯的3-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基]-2，2-二甲基新戊酸(4g，99％)。将该物质从最小量的乙醚/己烷中重结晶，得到分析纯的酸，为白色固体(3.20g，80％)。mp 84.4-84.9℃；IR(KBr)3433(br)，1732cm-1，1HNMR(DMSO-d6)δ1.19(s，6H)，3.14(s，2H)，6.97(d，J＝8.7，Hz，2H)，7.01(d，J＝8.9，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，12.36(br s，1H).EIMS(M+)378。分析计算C17H17SO3ClC，60.62；H，5.09。实测C，60.31；H，4.96。7F.从式(10b)化合物制备R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示N-BOC-哌啶，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ia
将上述实施例5I中所得的7-(叔丁氧羰基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-1-酮立即溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，于10-15分钟将其缓慢加入含4-(4-氯苯氧基)苯硫酚钠盐的溶液中(该溶液是由0℃下将氢化钠粉末(340mg，14.17mmol)加入4-(4-氯苯氧基)苯硫酚(3.00g，12.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(19ml)溶液中并搅拌30分钟而形成)，并再搅拌15分钟。将所得浆液加热至80℃，搅拌5分钟，将叔丁醇(2ml)加入，并在20分钟将该混合物冷至室温。真空除去N，N-二甲基甲酰胺的主要部分，用2M盐酸水溶液将pH调至3.5并萃取入乙酸乙酯(4×150ml)中。在硫酸镁上干燥合并的有机层，真空浓缩，将残留物在硅胶上进行色谱分离，用1％至10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到哌啶酸，4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羧酸为浅黄色油(5g，89％)。1HNMR(OH未观察；CDCl3)δ1.37(s，9H)，1.55(mc，2H)，2.10(mc，2H)，3.05(mc，2H)，3.06(s，2H)，3.72(mc，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，4H)。7G.从R是乙基的式Ia的化合物制备R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ia
将氢氧化钾(58.3mg，1.04mmol)加入4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸乙酸(70mg，0.17mmol)的含两滴水的乙醇(2ml)溶液中。将该混合物回流13小时，冷至室温，酸化至pH 4，用乙酸乙酸(4×50ml)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层，浓缩得到4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-四氢吡喃-4-羧酸(66mg，100％)，其光谱分析与先前实施例7D方法分离出的相同。7H.从R是乙基的式Ia的化合物制备R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-溴苯氧基)苯基的Ia
类似地，按上述实施例7G的方法制得4-[4-(4-溴苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸和4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸。7I.从相应的羧酸制备R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基，R是甲基的Ia
于0℃，10分钟内将草酰氯(0.33ml，3.83mmol)滴加入4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸(580mg，1.53mmol)和N，N-二甲基甲酰胺结晶(22μl)的二氯甲烷(15ml)溶液中。1小时内将该混合物温热至室温，将部分浆液再搅拌12小时，并真空浓缩直至得到理论量酰基氯。将残留物悬浮于四氢呋喃(7.5ml)，然后向其中加入甲醇(0.19ml，4.59mmol)，接着三乙胺(0.64ml，4.59mmol)。将混合物加热回流14小时，浓缩，将所得残留物在二氯甲烷(150ml)和1M盐酸水溶液(50ml)间分配。用另二份二氯甲烷(2×30ml)反萃取水层，在硫酸镁上干燥合并的萃取液，浓缩得到粗4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸甲酯，将其直接用于下面的反应，无需进一步纯化。1HNMR(CDCl3)δ1.62(mc，2H)，2.15(dm，J＝13.6Hz，2H)，3.13(s，2H)，3.47(td，J＝11.9，2.4Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.81(dt，J＝12.0，4.1Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)。7J.从式(13)化合物制备R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基，R是乙基的的Ia
将4-(碘甲基)四氢吡喃-4-羧酸乙酯(300mg，1mmol)加入含4-(4-氯苯氧基)苯硫酚的钠盐的溶液中(于0℃将氢化钠粉末(36mg，1.5mmol)加入4-[4-氯苯氧基)苯硫酚(262mg，1.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中并搅拌30分钟制得)。5分钟期间将该混合物温热至室温，再搅拌20分钟，冷至室温，加入1M盐酸水溶液(5ml)。然后将该混合物在乙酸乙酯(100ml)和2M盐酸(25ml)之间进行分配。分离水层并再用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤。合并有机萃取液，用1M氢氧化钠(2×30ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，真空浓缩。在硅胶上进行色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，产出纯4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯(370mg，91％)，接着产出不纯的4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯(40mg)。IR(KBr)1728cm-1；1HNMR(CDCl3)1.23(q，J＝7.1Hz，3H)，1.56(ddd，J＝14.6，10.9，4.4，2H)，1.63(ddd，J＝14.6，5.7，3.3，2H)，3.13(s，2H)，3.51(ddd，J＝11.8，11.1，2.4Hz，2H)，3.80(dt，J＝11.8，4.1Hz，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ14.20(q)，33.72(t)，45.72(t)，46.07(s)，60.92(t)，65.06(t)，119.29(d)，120.20(d)，128.43(s)，129.85(d)，130.57(s)，133.05(s)，155.40(s)，156.21(s)，174.02(s)；EIHRMS计算C21H23SO4Cl(M+)406.1006。实测406.1008。分析计算C21H23SO4ClC，61.98；H，5.70。实测C，61.86；H，5.68。7K.从式(13)化合物制备R1和R2与它们相连接的碳共同表示四氢吡喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-溴苯氧基)苯基，R是乙基的的Ia
类似地，用4-(4-溴苯氧基)苯硫酚代替4-(4-氯苯氧基)苯硫酚，按照上述实施例7J的方法，制得4-[4-(4-溴苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸乙酯(2.10g，93％)。IR(KBr)1728cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.22(q，J＝7.1Hz，3H)，1.60(ddd，J＝14.6，10.9，4.5，2H)，2.14(ddd，J＝14.6，5.7，3.3，2H)，3.13(s，2H)，3.81(ddd，J＝11.8，11.1，2.4Hz，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)；6.92(d，j＝8.8Hz，2H)，7.37(d，j＝8.8Hz，2H)，7.43(d，j＝9.0Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ14.20(q)，33.71(t)，45.69(t)，46.05(s)，60.92(t)，65.05(t)，116.06(s)，119.40(d)，120.59(d)，130.69(s)，132.81(d)，133.03(s)，156.04(s)，156.16(s)，174.01(s)；EIHRMS计算C21H23SO4Br(M+)450.0500。实测450.0505。分析计算C21H23SO4ClC，55.88；H，5.14。实测C，55.52；H，5.09。
类似的反应从X是碘，溴和氯的式(13)化合物开始进行，并调节到在所有情况下都获得高产率。7L.制备不同的R1、R2、R3、R4和R5的Ia
类似地，用其它N-保护的式(4)化合物非强制地代替4-羧基亚甲基-N-CBZ哌啶并按上述实施例7A(1)和(2)的方法，或用其它式(4)化合物非强制性地代替环戊亚基乙酸并按上述实施例7B的方法，和用其它式(5)化合物非强制性地代替P-苯氧基苯硫酚，制得下述式Ia化合物
2-[4-(4-甲氧苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酸；
2-[4-(4-甲氧苯硫基)哌啶-4-基]乙酸；
2-苄基-3-(3-甲氧苯硫基)丙酸；
2-苄基-3-(4-甲氧苯硫基)丙酸；
3-苄基-3-(4-甲氧苯硫基)丙酸；
3，3-二甲基-3-[(4-氯苯氧基)苯硫基]丙酸；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]哌啶-4-基}乙酸；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]-N-CBZ-哌啶-4-基}乙酸；
3-苄基-3-[(4-苯硫基苯基)硫基]丙酸；
3-苄基-3-(苯硫基)丙酸；
3-苄基-3-(4-苯氧基苯硫基)丙酸；
3-苄基-3-[(4-联苯基)硫基]丙酸；
3-苄基-3-(2-萘硫基)丙酸；
3-苄基-3-(4-甲氧苯乙烯基苯硫基)丙酸；
3-环戊基甲基-3-(4-甲氧苯硫基)丙酸；
3-环戊基甲基-2-异丙基-3-(4-甲氧苯硫基)丙酸；
3-乙基-2-甲基-3-(4-甲氧苯硫基)丙酸；
3，3-二甲基-(4-甲氧苯硫基)丙酸；
2-[1-(4-甲氧苯硫基)环戊-1-基]乙酸；
2-[4-(4-甲氧苯硫基)环己酮-4-基]乙酸乙二醇缩酮；
2-[1-(4-甲氧苯硫基)-(4-甲基环己-1-基)乙酸；
2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环己-1-基]乙酸；
2-[4-(4-苯氧苯硫基)四氢吡喃-4-基]乙酸；
{4-[4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}乙酸；
2-{4-[4-(苯甲基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}乙酸；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}乙酸；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}乙酸mp 138.5-138.8℃；1HNMR(CDCl3)，OH未见到)δ1.73(d，J＝14.7，2H)，1.91(ddd，J＝14.7，10.1，4.3Hz，2H)，2.58(s，2H)，3.76(dt，J＝11.8，4.1Hz，2H)，4.02(dt，J＝11.8，2.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8(Hz，4H)；FABMS(M+)379.2。分析计算C19H19SO4ClC，60.23；H，5.05。实测C，60.39；H，5.01。
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}乙酸；
2-{4-[4-(4-溴苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}乙酸；
2-[4-(4-苯氧基苯硫基)四氢噻喃-1，1-二氧-4-基]乙酸；
反-2-(4-甲氧苯硫基)环戊羧酸；和
2-(4-甲氧苯硫基)环己羧酸。7M.制备不同的R1、R2、R3、R4和R5的Ia
类似地，用其它式(10)化合物非强制性地代替2，7-二氧杂一螺[3.5]壬-1-酮，按上面实施例7D的方法，并用其它式(5)化合物非强制性地代替4-(4-氯苯氧基)苯硫酚，制得下述式Ia化合物
4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸；
4-[4-(4-溴苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸；
3-(4-苯甲酰基苯硫基)-2，2-二甲基丙酸；
3-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基]-2，2-二甲基丙酸；
4-[(4-苯氧基吡啶-4-基)硫甲基]四氢吡喃-4-羧酸1HNMR(未观察OH；CDCl3)δ1.65(mc，2H)，2.16(dm，J＝14.2Hz，2H)，3.20(s，2H)，3.57(tm，J＝11.4Hz，2H)，3.84(dm，J＝12.0Hz，2H)，6.87(d，J＝6.2Hz，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，8.43(d，J＝6.0Hz，2H)。7N.制备不同的R1、R2、R3、R4和R5的Ia
类似地，按上述实施例7的方法，制得其它式Ia化合物。
实施例8
制备式Iba化合物8A.制备R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Iba
于0℃，10分钟期间将草酰氯(37.5ml，429.5mmol)滴加到4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸(65.1g，171.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺催化剂(2ml)在二氯甲烷(11)中的悬乳液中。1小时期间将该混合物温热至室温并将所得部分浆液再搅拌20小时，减压浓缩直到得到理论量的酰氯。将该混合物溶于二氯甲烷(600ml)，冷至0℃，10分钟期间将N，O-二(三甲基甲硅烷基)羟胺(109.1ml，510.45mmol)滴加入。将该混合物立即温热至室温，搅拌3小时并再冷至0℃。将2.4M盐酸水溶液(400ml，960mmol)加入该溶液，加入后几分钟内产生异羟肟酸沉淀。将该浆液再搅拌30分钟并过滤。用水(3×30ml)和50％乙醚-己烷(2×25ml)洗涤滤饼并于70℃干燥，得到4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)(61.8g，92％)。mp 146.6-148.0℃；IR(KBr)3426(br)，1636cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.54(ddd，J＝13.8，10.2，4.0Hz，2H)，2.00(dm，J＝13.8，Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.39(s，2H)，3.66(dt，J＝11.7，3.8 Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，8.78(s，1H)，10.63(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ32.79(t)，43.60(s)，43.70(t)，63.93(t)，119.56(d)，120.07(d)，127.19(s)，129.85(d)，131.24(d)，131.34(s)，154.62(s)，155.59(s)，169.69(s)；FABHRMS计算C19H21NSO4Cl(M+＋H)394.0880。实测378.0872。分析计算C19H20NSO4ClC，57.94；H，5.12；N，3.56。实测C，57.98；H，5.04；N，3.68。8B.R1和R2与它们相连接的碳原子共同表示四氢吡喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Iba另一种制备方法
于10分钟，0℃下将草酰氯(37.5ml，429.5mmol)滴加到4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸(65.1g，171.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺催化剂(2ml)的二氯甲烷(11)溶液中。1小时内将混合物温热至室温，将所得部分浆液再搅拌20小时并真空浓缩，直至获得理论量的酰氯。将酰氯混合物(650mg，1.68mmol)的二氯甲烷(3.4ml)溶液于2分钟滴加到50％羟胺(556mg)的2∶1四氢呋喃/叔丁醇(5.1ml)水溶液中。将该混合物搅拌1.5小时并浓缩至保留约1ml水溶液。将浆液过滤，用1∶1乙醚-己烷(3×15ml)洗涤，将该固体在真空干燥箱中于70℃干燥过夜，产出4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)(584mg，91％)。mp 146.6-148.0℃；IR(KBr)3426(br)，1636cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.54(ddd，J＝13.8，10.2，4.0Hz，2H)，2.00(dm，J＝13.8Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.39(s，2H)，3.66(dt，J＝11.7，3.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，8.78(s，1H)，10.63(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ32.79(t)，43.60(s)，43.70(t)， 63.93(t)，119.56(d)，120.07(d)，127.19(s)，129.85(d)，131.24(d)，131.34(s)，154.62(s)，155.59(s)，169.69(s)；FABHRMS计算C19H21NSO4Cl(M+＋H)394.0880。实测378.0872。分析计算C19H20NSO4ClC，57.94；H，5.12；N，3.56。实测.C，57.98；H，5.04；N，3.68。8C.制备不同R1、R2、R3、R4和R5的Iba
类似地，用其它式Ia化合物代替4-[4-(4-氯苯氧基)苯基-硫甲基]四氢吡喃-4-羧酸并按照上述实施例8A的方法制得下述式Iba化合物
4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)mp 146.2-146.5℃；IR(KBr)3431(br)1628cm-1；1HNMR(CDCl3；NH和OH未观察)δ1.35((ddd，J＝13.8，10.2，4.0Hz，2H)，1.83(dm，J＝13.8Hz，2H)，2.85(s，2H)，3.23(m，2H)，3.46(dt，J＝11.9，3.9Hz，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65-6.78(m，4H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ32.99(t)，44.27(s)，45.49(t)，64.63(t)，116.28(dd，JC-F＝23.2Hz)，118.64(d)，120.49(dd，JC-F＝8.5Hz)，130.41(s)，132.49(d)，152.46(s)，156.49(s)，160.29(d，JC-F＝241.9Hz)，170.23(s)；FABMS(M+＋H)378。分析计算C19H20NSO4FC，60.46；H，5.34；N，3.71。实测C，60.08；H，5.29；N，3.65。
4-[4-(4-溴苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-N-羟基羧酰胺mp 153.1-154.0℃；IR(KBr)3434(br)1634cm-1；1HNMR(CDCl3；NH和OH未观察)δ1.68((ddd，J＝14.0，10.0，4.0Hz，2H)，2.13(dm，J＝14.0Hz，2H)，3.15(s，2H)，3.55(ddd，J＝12.0，10.2，2.5Hz，2H)，3.76(dt，J＝12.0Hz，4.1Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ33.01(t)，44.32(s)，45.40(t)，64.65(t)，115.95(s)，119.50(d)，120.53(d)，130.67(s)，132.76(d)，132.80(d)，155.92(s)，156.16(s)，170.60(s)；FABMS(M+＋H)438。分析计算C19H20NSO4BrC，52.06；H，4.60；N，3.20。实测C，51.84；H，4.52；N，3.54。
3-(4-苯甲酰基苯硫基)-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺；
3-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基]-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺mp114.7-115.3℃；1HNMR(CDCl3)δ1.30(s，6H)，3.14(s，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)；FABHRMS计算C17H18NSO3Cl(M+＋H)352.0772.实测352.0774。分析计算C17H18NSO3ClC，58.03；H，5.16；N，3.98。实测值C，57.85；H，5.10；N，4.12。
3，3-二甲基-3-[(4-氯苯氧基)苯硫基]-N-羟基丙酰胺；
{4-[4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(苯甲基)苯硫基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；和
2-{4-[4-(4-溴苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺。8D.制备不同R1、R2、R3、R4和R5的Iba
类似地，用其它式Ia化合物代替4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸并按照上述实施例8A的方法制得其它Iba化合物，例如
4-(4-苯氧苯硫基甲基)四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-1-甲基哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-1-(环丙基甲基)哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-1-乙酰基哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-1-(3-吡啶基)-哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-1-(3-吡啶酰)哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
2-[4-(4-甲氧苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧苯硫基)-哌啶-4-基]-N-羟基乙酰胺；
2-苄基-3-(3-甲氧基苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
2-苄基-3-(4-甲氧基苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
3-苄基-3-(4-甲氧基苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基)哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]-N-CBE-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺；
3-苄基-3-[(4-苯硫基苯基)硫基]-N-羟基丙酰胺；
3-苄基-3-(苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
3-苄基-3-(4-苯氧苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
3-苄基-3-[(4-联苯基)硫基]-N-羟基丙酰胺；
3-苄基-3-(2-萘硫基)-N-羟基丙酰胺；
3-苄基-3-(4-甲氧苯乙烯基苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
3-环戊基甲基-3-(4-甲氧苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
3-环戊基甲基-2-异丙基-3-(4-甲氧苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
3-乙基-2-甲基-3-(4-甲氧苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
3，3-二甲基-(4-甲氧苯硫基)-N-羟基丙酰胺；
2-[1-(4-甲氧苯硫基)环戊-1-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧苯硫基)环己酮-4-基]-N-羟基乙酰胺乙二醇缩酮；
2-[1-(4-甲氧苯硫基)-(4-甲基环己-1-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[1-(4-苯氧苯硫基)环己-1-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[4-(4-苯氧苯硫基)四氢吡喃-4-基]-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-[4-(4-苯氧苯硫基)四氢噻喃-1，1-二氧-4-基]-N-羟基乙酰胺；
反-2-(4-甲氧苯硫基)环戊羧酸；和
2-(4-甲氧苯硫基)环己羧酸。
实施例9
制备式Ib化合物9A.制备R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子一起是环戊基，R5是4-苯氧苯基的Ib
将实施例5中所得的2-[1-(4-苯氧苯硫基)环戊-1-基]乙酸溶于二氯甲烷(8ml)并用4-二甲基氨基吡啶(180mg)，O-(叔丁基)羟胺盐酸盐(360mg)，三乙胺(540μl)，吡啶(400μl)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(750mg)处理。搅拌过夜后，将反应混合物在乙酸乙酯和水中进行分配，分离有机层，减压除去溶剂。将残留物进行制备性薄层色谱分离并用2∶1乙烷/乙酸乙酯洗脱，得到白色泡沫状N-(叔丁氧基-2-[1-(4-苯氧苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺(270mg)，可将其用于下一反应，无需进一步纯化。9B.制备R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子一起是四氢吡喃，R5是4-苯氧苯基的Ib
将O-(叔丁基)羟胺盐酸盐(9.57g)，4-甲基吗啉(15.64ml)，羟基苯并三唑(6.87g)，和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(19.5g)加入2-[4-(4-苯氧苯硫基)四氢吡喃-4-基]乙酸(17.5g)的二氯甲烷(200ml)溶液中。室温搅拌3小时后，将0.5M盐酸(200ml)加入该混合物并用二氯甲烷萃取混合物。减压从合并的萃取液中除去溶剂。残留物进行硅胶色谱分离并用35％-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧苯硫基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺(15.3g)为油状，可将其直接用于下步反应，无需进一步纯化。9C.制备R3和R4是氢，R1和R2与它们相连接的碳原子一起是N-BOC-哌啶，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ib
将4-甲基吗啉(2.60ml，23.68mmol)滴加到冷至0℃的实施例6中所得的2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-N-BOC-哌啶-4-基}羧酸(2.83g，5.92mmol)，O-(叔丁基)羟胺盐酸盐(2.23g，17.76mmol)，和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.27g，11.84mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液中。1小时期间将所得混合物温热至室温并再搅拌12小时，将该混合物在乙醚/IN盐酸水溶液(300ml)间进行分配。用乙醚(2×100ml)反萃取酸层，将合并的乙醚萃取液在硫酸镁上干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗涤脱，得到N-(叔丁氧基)-2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]-N-BOC-哌啶-4-基}羧酰胺(2.88g，89％)。1HNMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，1.45(s，9H)，1.58(mc，2H)，2.10(br d，J＝14.2Hz，2H)，3.13(s，2H)，3.19(mc，2H)，3.73(mc，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，8.15(br s，1H).9D.制备不同R1、R2、R3、R4和R5的Ib
类似地，按照实施例9A的方法，但用其它式Ia化合物代替2-[1-(4-苯氧苯硫基)环戊-1-基]乙酸，制得如下式Ib化合物
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-甲氧苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]-N-CBZ-哌啶-4-基}乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]-哌啶-4-基}乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧苯硫基)-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(3-甲氧苯硫基)-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-甲氧苯硫基)-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-苄基-3-(苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-苄基-3-(苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-苄基-3-(4-甲氧苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-苄基-3-[(4-苯硫基苯基)硫基]丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-苄基-3-(4-苯氧苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-苄基-3-[(4-联苯基)硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-苄基-3-(2-萘硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-苄基-3-(4-甲氧基苯乙烯基苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-环戊基甲基-3-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-环戊基甲基-2-异丙基-3-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-乙基-2-甲基-3-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3，3-二甲基-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[1-(4-甲氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[1-(4-甲氧基苯硫基)-(4-甲基环己-1-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)环己酮-4-基]乙酰胺乙二醇缩酮；
N-叔丁氧基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环己-1-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-甲氧基苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-甲氧基苯硫基)哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)四氢噻喃-1，1-二氧-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-4-[4-(4-吡啶基氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃羧酰胺1HNMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，1.70(mc，2H)，2.14(dm，J＝11.8Hz，2H)，3.21(s，2H)，3.63(mc，2H)，3.82(mc，2H)，6.84(d，J＝6.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.48(d，J＝5.8Hz，2H)。
N-叔丁氧基-4-[4-(5-氯-2-吡啶基氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃羧酰胺mp 100.5-102.7℃；IR(KBr)3438(br)1657cm-1；1HNMR(DMSO-d6)1.19(s，9H)，1.57(ddd，J＝13.5，10.1，4.0Hz，2H)，2.05(dm，J＝13.5Hz，2H)，3.34(s，2H)，3.42(mc，2H)，3.65(dm，J＝11.6Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.19(d，J＝2.7Hz，1H)，10.37(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ26.66(q)，33.03(t)，43.20(t)，44.25(s)，64.10(t)，80.78(s)，113.00(d)，121.88(d)，124.88(s)，130.43(d)，132.67(s)，139.93(d)，145.51(d)，151.89(s)，161.58(s)，171.64(s)；FABHRMS计算C22H28N2SO4Cl(M+＋H)451.1458。实测451.1461。分析计算C22H27N2SO4ClC，58.59；H，6.03；N，6.21。实测C，58.70；H，6.05；N，6.43。
N-叔丁氧基-3-[4-(5-氯-2-吡啶基氧基)苯硫基]-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺mp 90.8-91.9℃；IR(KBr)3438(br)1651cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.18(s，9H)，1.21(s，6H)，3.20(s，2H)，7.08(mc，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝2.7Hz，1H)，10.17(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.67(q)，26.48(q)，42.54(s)，44.31(t)，80.62(s)，112.95(d)，121.79(d)，125.28(s)，130.32(d)，133.31(s)，139.86(d)，145.48(d)，151.77(s)，161.58(s)，173.77(s)；FABHRMS计算C20H26N2SO3Cl(M+＋H)409.1353。实测409.1354。分析计算C20H25N2SO3ClC，58.74；H，6.16；N，6.85。实测C，58.91；H，6.13；N，7.07。
N-叔丁氧基-2-(4-甲氧基苯基巯基)环己烷羧酰胺；和
N-叔丁氧基-反-2-(4-甲氧基苯基巯基)环戊烷羧酰胺。9E.制备不同R2、R3、R4和R5的Ib
类似地，按照上述实施例9A的方法，但用其它式Ia化合物代替2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酸，制得其它式Ib化合物。
实施例10
制备式Id化合物10A.制备n是0，R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子一起是环戊基，R5是4-苯氧基苯基的Id
将N-叔丁氧基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺溶于三氟乙酸(6ml)中并让其放置24小时。减压蒸发出该酸，用制备性薄层色谱法纯化该产物，用6.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺(100mg)。10B.制备n是0，不同R1、R2、R3、R4和R5的Id
类似地，按照上述实施例10A的方法，但用其它式Ib化合物代替N-叔-丁氧基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺制备下述n是0的式Id化合物
N-羟基-2-[4-(4-苯氧苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]-N-CBZ-哌啶-4-基}-N-羟基-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]哌啶-4-基}-N-羟基-乙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(3-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯硫基)哌啶-4-基)]乙酰胺；
2-苄基-N-羟基-3-(苯硫基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(苯硫基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-[(4-苯硫基苯基)硫基]丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯硫基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-[(4-联苯基)硫基]丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(2-萘硫基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯乙烯基苯硫基)丙酰胺；
3-环戊基甲基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
3-环戊基甲基-N-羟基-2-异丙基-3-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
3-乙基-N-羟基-2-甲基-3-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
3，3-二甲基-N-羟基-(4-甲氧基苯硫基)丙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯硫基)-(4-甲基环己-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环己-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯硫基)哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基-乙酰胺；m.p.50-55℃；和
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)四氢噻喃-1，1-二氧-4-基]乙酰胺。10C.制备n是0，不同R1、R2、R3、R4和R5的Id
类似地，按照上述实施例10A的方法，但用其它式Ib化合物代替N-叔丁氧基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺制备n是0的式Id其它化合物。
实施例11
制备式Id化合物11A.制备n是1，R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子一起是环戊基，R5是4-苯氧基苯基的Id
用在水(2ml)中的高碘酸钠处理N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺(45mg)的丙酮(4ml)溶液。在24小时过程中加入另外两份高碘酸钠(260mg)。当起始物质完全消失后，用二氯甲烷烯释该溶液，过滤，干燥并减压蒸发溶剂。在硅胶上进行制备性薄层色谱分离并用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯基亚磺酰基)环戊-1-基]乙酰胺(15mg)，1HNMR(CDCl3)7.64(d，2H)，7.44(t，2H)，7.30-7.05(m，5H)，2.97(d，1H)，2.53(d，1H)，2.15-1.65(m，8H)。11B.制备n是1，R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子一起表示四氢吡喃-4-基，R5是4-(4-氟苯氧基)苯基的Id
将2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯硫基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺(500mg)溶于甲醇(25ml)中。将在水(5ml)中的OXONE(400mg)加入。搅拌30分钟后，将混合物在二氯甲烷和水中进行分配。在硅胶上进行制备性薄层色谱分离并用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基亚磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺(402mg，m.p.120℃)。11C.制备n是1，不同R1、R2、R3、R4和R5的Id
类似地，按照上述实施例11A或11B的方法，但用n是0的其它式Id化合物代替N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺，制备n是1的其它式Id化合物，例如
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基亚磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基亚磺酰基)哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基亚磺酰基)哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)哌啶-4-基)]乙酰胺；
2-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(3-甲氧基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-[(4-苯硫基苯基)亚磺酰基]丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-[(4-(联苯基)亚磺酰基]丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(2-(萘基亚磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯乙烯基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
3-环戊基甲基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
3-环戊基甲基-N-羟基-2-异丙基-3-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
3-乙基-N-羟基-2-甲基-3-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
3，3-二甲基-N-羟基-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)丙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)环戊-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-(4-甲基环己-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)环己-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基)]乙酰胺；和
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯基亚磺酰基)哌啶-4-基)]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基亚磺酰基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基基亚磺酰基甲基)四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)mp 141.3-142.1℃；IR(KBr)3436(br)，1649cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(dm，J＝13.9，Hz，1H)，1.79(dm，J＝13.9Hz，1H)，1.97(dm，J＝13.9Hz，1H)，2.24(dm，J＝13.9Hz，1H)，2.97(d，J＝13.7Hz，1H)，3.07(d，J＝13.7Hz，1H)，3.33-3.54(mc，2H)，3.69(mc，2H)，7.12(d，J＝8.9 Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，8.87(br s，1H)，10.76(s，1H)，13CNMR(DMSO-d6)δ32.43(t)，33.71(t)，42.69(s)，63.65(t)，67.12(t)，118.90(d)，121.07(d)，126.11(d)，128.19(s)，130.07(d)，139.51(s)，154.62(s)，158.72(s)，169.68(s)；FABHRMS计算C19H21NSO5Cl(M+＋H)410.0829。实测426.0825。分析计算C19H20NSO5ClC，55.68；H，4.92；N，3.42。实测C，55.70；H，4.93；N，3.64。
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基亚磺酰基)四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；和
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基亚磺酰基)四氢噻喃-1，1-二氧-4-基]乙酰胺。
实施例12
制备式Id化合物12A.制备n是2，R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子一起是环戊基，R5是4-苯氧基苯基的Id
用OXONE(260mg)的水(2ml)溶液处理N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺(45mg)的甲醇(4ml)溶液。将该混合物搅拌1小时，然后在二氯甲烷和水之间进行分配。分离有机层，减压除去溶剂。在硅胶上进行制备性薄层色谱分离并用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯基磺酰基)环戊-1-基]乙酰胺(20mg)，m/e＝393(MNH4+，CIMS)。12B.制备n是2，R1和R2与它们相连接的碳原子一起表示四氢呋喃，R3和R4是氢，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Id
向机械搅拌过的冷至5℃的4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)(59.8g，151.8mmol)在20％四氢呋喃-甲醇(1570ml)中的悬浮液中滴加入OXONE(152g，247mmol)的水(11)溶液，保持内部温度为15-20℃。将该混合物搅拌5.5小时，然后将混合物在30％乙酸乙酯/水(31)之间进行分配。用乙酸乙酯(2×300ml)洗涤水层，在硫酸镁上干燥合并的乙酸乙酯层，减压浓缩，将残留物在最小量二氯甲烷/己烷中重结晶，产出分析纯白色粉末状4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)(54，2g，84％)mp。147.7-148.9℃；IR(KBr)3429(br)，1636cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.70(dm，J＝13.9，2H)，1.96(dm，J＝13.9Hz，2H)，3.38-3.48(m，2H)，3.58-3.68(m，2H)，3.58-3.68(m，2H)，3.66(s，2H)，7.19(d，J＝8.9Hz，2H)，7.19(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，10.54(d，J＝2.0Hz，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ32.83(t)，41.70(s)，61.02(t)，63.19(t)，118.01(d)，121.71(d)，128.73(s)，130.08(d)，130.19(d)，135.20(s)，153.83(s)，160.86(s)，168.96(s)；FABHRMS计算C19H20NSO6Cl426.0778。实测426.0774。分析计算C19H20NSO6ClC，53.59；H，4.73；N，3.29。实测C，53.58；H，4.70；N，3.40。12C.制备n是2，R1和R2与它们相连接的碳原子一起共同表示四氢呋喃，R3是氢，R4是苄基，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Id
10分钟期间于0℃将草酰氯(200μl，2.20mmol)滴加到3-苄基-4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]四氢吡喃-4-羧酸(316mg，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺催化剂(10μl)的二氯甲烷(6ml)溶液中。1小时期间将该混合物温热至室温，将部分浆液再搅拌8小时，真空浓缩至获得理论量的酰氯。将该混合物溶于二氯甲烷(8ml)，冷至0℃，并于5分钟将N，O-二(三甲基甲硅烷基)羟胺(0.56g，3.15mmol)的净溶液滴入。将该混合物立即温热至室温，搅拌48小时，再冷至0℃。向该溶液中加入1M盐酸水溶液(5ml，150mmol)，将该溶液再搅拌30分钟，将其在乙酸乙酯(150ml)和盐水(50ml)间进行分配。在硫酸镁上干燥有机层，真空浓缩，在硅胶上进行色谱分离，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，产出280mg(86％)3-苄基-4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基脲)异羟肟酸。mp 108-113℃；IR(KBr)3422(br)，1653cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.76-1.86(m，1H)，2.08-2.27(m，2H)，2.34(dm，J＝13.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝16.5，7.2Hz，1H)，3.17(dd，J＝16.4，4.0Hz，1H)，3.19-3.23(tm，J＝9.0Hz，1H)，3.43(td，J＝11.9，2.4Hz，2H)，6.65-6.72(m，2H)，6.76(d，J＝8.9Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98-7.04(m，3H)，7.30(d，J＝8.9Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ31.76(t)，34.23(t)，47.30(s)，64.07(t)，64.66(t)，72.68(d)，117.50(d)，121.64(d)，126.47(d)，127.96(d)，128.53(d)，130.31(d)，130.69(d)，132.91(s)，137.83(s)，153.34(s)，162.12(s)，171.30(s)；FABMS(M+＋H)516；分析计算C26H26NSO6ClC，60.52；H，5.08；N，2.71。实测C，60.45；H，5.10；N，2.55。12D.制备n是2，不同R1、R2、R3、R4和R5的Id
类似地，按上述实施例12C的方法，但用其它式Iba化合物代替4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)，制得下述式Id化合物
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基甲基)四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)mp 153.1-153.9℃；IR(KBr)3434(br)，1636cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.87(ddd，J＝13.6，8.8，4.0Hz，2H)，2.22(dm，J＝13.6Hz，2H)，3.52-3.78(m，4H)，7.00-7.16(m，6H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ33.12(t)，42.19(s)，62.52(t)，63.96(t)，116.88(dd，JC-F＝21.3Hz)，117.30(d)，121.97(dd，JC-F＝8.4Hz)，130.18(s)，134.21(d)，150.66(d，JC-F＝2.6Hz)，159.73(d，JC-F＝243.8Hz)，162.61(s)，169.73(s)；FABMS(M+＋H)410。分析计算C19H20NSO6FC，55.74；H，4.92；N，3.42。实测C，55.45；H，4.91；N，3.38。
4-[4-(4-溴苯氧基)苯基磺酰基甲基)四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)mp 150.1-151.0℃；IR(KBr)3432(br)，1636cm-1；1HNMR(CDCl3；NH和OH未观察)δ1.87(ddd，J＝13.6，8.7，3.9Hz，2H)，2.12(dm，J＝13.6Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.62-3.80(m，4H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)；7.85(d，J＝8.8Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ33.10(t)，42.16(s)，62.49(t)，63.93(t)，117.66(s)，117.83(d)，121.93(d)，130.20(d)，133.17(d)，134.61(s)，154.13(s)，161.79(s)，169.53(s)；FABHRMS计算C19H20NSO6Br(M+＋H)470.0273。实测470.0268。分析计算C19H20NSO6BrC，48.51；H，4.28；N，2.98。实测C，48.29；H，4.02；N，2.94。
3-(4-苯甲酰基苯基磺酰基)-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺；
3-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基)-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺mp 154.9-156.1℃；1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，6H)，3.48(s，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，7.38(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)；FABMS(M+＋H)384.0。分析计算C17H18NSO5ClC，53.19；H，4.73；N，3.65。实测C，52.98；H，4.69；N，3.73。
4-(4-苯氧基苯基磺酰基甲基)四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)m.p.141.8-142.9℃；IR(KBr)3423(br)，1636cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(ddd，J＝13.8，10.0，3.9Hz，2H)，1.98(dm，J＝13.8Hz，2H)，3.45(mc，2H)，3.64(mc，2H)，3.65(s，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，8.68(s，1H)，10.52(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ32.87(t)，41.76(s)，61.19(t)，63.28(t)，117.71(d)，119.99(d)，124.91(d)，130.04(d)，130.34(d)，134.85(s)，154.85(s)，161.39(s)，168.97(s)；FABHRMS计算C19H22NSO6(M+＋H)392.1168。实测392.1162。分析计算C19H21NSO6.0.5H2OC，56.99；H，5.54；N，3.50。实测C，57.06；H，5.35；N，3.93。
4-[4-(4-噻吩-2-基)苯氧基苯基磺酰基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)mp 172.2-176.5℃；IR(KBr)3428(br)，1636cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.72(dm，J＝14.5Hz，2H)，1.99(dm，J＝14.5Hz，2H)，3.46(mc，2H)，3.65(mc，2H)，3.66(s，2H)，7.14(dd，J＝4.9，3.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(dd，J＝3.6，1.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，8.68(s，1H)，12.58(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ32.89(t)，41.78(s)，61.20(t)，63.28(t)，117.88(d)，120.55(d)，123.66(d)，125.56(d)，127.34(d)，128.45(d)，130.07(d)，130.62(s)，135.04(s)，142.45(s)，154.30(s)，161.16(s)，169.03(s)；FABHRMS计算C23H24NS2O6(M+＋H)474.1045。实测474.1050。分析计算C23H23NS2O6C，58.33；H，4.90；N，3.00。实测C，58.18；H，4.84；N，3.19。
4-[4-(4-噻吩-3-基)苯氧基苯基磺酰基甲基]四氢吡喃-N-(N-羟基羧酰胺)mp 183.5-184.4℃；IR(KBr)3432(br)，1636cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.72(mc，2H)，1.98(mc，2H)，3.48(mc，2H)，3.65(mc，4H)，7.18(mc，4H)，7.55(dd，J＝5.1Hz，1H)，7.62(d，J＝4.9，3.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.86(mc，3H)，8.69(s，1H)，10.58(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ32.88(t)，41.79(s)，61.19(t)，63.28(t)，117.71(d)，120.42(d)，120.81(d)，126.09(d)，127.10(d)，127.97(d)，130.06(d)，132.10(s)，134.89(s)，140.54(s)，153.86(s)，168.85(s)；FABHRMS计算C23H24NS2O6(M+＋H)474.1045。实测474.1049。分析计算C23H23NS2O6.0.75H2OC，56.72；H，5.07；N，2.88。实测C，56.74；H，4.78；N，3.22。
3，3-二甲基-3-[(4-氯苯氧基)苯基磺酰基]-N-羟基丙酰胺；
{4-[4-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯氧基)苯基磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(苯甲基)苯基磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；和
2-{4-[4-(4-溴苯氧基)苯基磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；12E.制备n是2，不同R1、R2、R3、R4和R5的Id
类似地，按上述实施例12A或12B的方法，但用n是0的其它式Id化合物代替N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺制备n是2的下述式Id化合物，例如
4-(4-苯氧基苯基磺基酰甲基)四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基甲基)四氢吡喃-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]-1-甲基哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]-1-环丙基甲基哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]-1-乙酰基-哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]-1-(3-哌啶基)哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基甲基]-1-(3-哌啶酰基)哌啶-4-(N-羟基羧酰胺)；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基]-N-CBZ-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基]哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-[(4-苯基硫基苯基)磺酰基]丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-3-[(4-联苯基)磺酰基]-N-羟基丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(2-萘基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯乙烯基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-(环戊基甲基)-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-(环戊基甲基)-N-羟基-2-异丙基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-乙基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-甲基丙酰胺；
3，3-二甲基-N-羟基-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基磺酰基)环戊-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-(4-甲基环己-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯基磺酰基)环己-1-基]乙酰胺；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基亚磺酰基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；和
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)四氢噻喃-1，1-二氧-4-基]乙酰胺；12F.制备n是2，不同R1、R2、R3、R4和R5的Id
类似地，按上述实施例12A的方法，但用n是0的其它式Id化合物代替N-羟基-2-[1-(4-苯氧基苯硫基)环戊-1-基]乙酰胺，制备n是2的其它式Id化合物。
实施例13
制备Y是t-BuONH-的式I化合物13A.制备n是2，R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子一起是四氢吡喃，R5是4-苯氧基苯基的Ic
向冷却的N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺(14.1g，33.9mmol)的甲醇(340ml)溶液中加入OXONE(33.9g)的水(170ml)溶液。室温下将反应混合物搅拌5小时，减压浓缩至原体积的一半，并将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。减压除去乙酸乙酯萃取液中的溶剂。在硅胶上将残留物进行色谱分离，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺为白色泡沫。13B.制备n是2，R3和R4是氢，R1和R2与它们相连接的碳原子一起是N-BOC-哌啶，R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ic
向冷却的0℃的N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基甲基)-N-BOC-哌啶-4-基]羧酰胺(4.96g，9.03mmol)的无水二氯甲烷(70ml)溶液中加入60％的3-氯过苯甲酸(4.96g)。30分钟内使所得混合物温热至室温并搅拌5分钟后，将13.6M二甲硫水液(1ml，13.62mmol)一次加入。将混合物搅拌10分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)分配，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。在硅胶上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基甲基)-N-BOC-哌啶-4-基]羧酰胺，为白色泡沫(4.70g，90％)。1HNMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，1.46(s，9H)，1.59(mc，2H)，2.18(mc，2H)，3.42(mc，2H)，3.45(s，2H)，3.62(mc，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，8.44(br s，1H)。13C.制备n是2和Y是t-BuONH-，不同R1、R2、R3、R4和R5的Ic
类似地，按上述实施例13B的方法，但用其它式Ib化合物代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基甲基)-N-BOC-哌啶-4-基]羧酰胺，制得下述n是2和Y是t-BuONH-的式Ic化合物
N-叔丁氧基-4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基磺酰基甲基]四氢吡喃羧酰胺IR(KBr)3434，1684cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.01(mc，2H)，2.24(mc，2H)，3.55(s，2H)，3.79(mc，4H)，6.93(d，J＝6.3Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.57(d，J＝6.3Hz，2H)；FABHRMS计算C22H28N2SO6(M+＋H)449.1746。实测449.1757。
N-叔丁氧基-4-[4-(5-氯-2-吡啶基氧基)苯基磺酰基甲基]四氢吡喃羧酰胺mp(broad)100.8-135.8℃；IR(KBr)3436(br)，1684cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.20(s，9H)，1.72(mc，2H)，2.03(mc，2H)，3.48(mc，2H)，3.67(mc，2H)，3.76(s，2H)，7.23(dd，J＝8.8，0.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝2.7，0.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，10.32(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ26.66(q)，33.09(t)，42.37(s)，61.03(t)，63.36(t)，80.64(s)，113.89(d)，121.38(d)，126.33(s)，129.53(d)，137.00(s)，140.34(d)，145.74(d)，157.87(s)，160.66(s)，171.25(s)；FABHRMS计算C22H28N2SO6Cl(M+＋H)483.1357。实测483.1354。分析计算C22H27N2SO6ClC，54.71；H，5.63；N，5.80。实测C，54.46；H，5.60；N，5.98。
N-叔丁氧基-3-[4-(5-氯-2-吡啶基氧基)苯基磺酰基]-2，2-二甲基丙酰胺mp(broad)64.5-70.5℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.19(s，9H)，1.29(s，6H)，3.65(s，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，10.17(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ25.01(q)，26.47(q)，40.74(s)，63.03(t)，80.79(s)，113.91(d)，121.38(d)，126.32(s)，129.35(d)，130.66(s)，140.36(d)，145.75(d)，157.72(s)，160.68(s)，173.14(s)；FABHRMS计算C20H26N2SO5Cl(M+＋H)441.1251。实测441.1248。分析计算C20H25N2SO5ClC，54.48；H，5.71；N，6.35。实测C，54.37；H，5.69；N，6.57。13D.制备n是2，Y是t-BuONH-，不同R1、R2、R3、R4和R5的Ic
类似地，按上述实施例13A的方法，但用式Ib的其它化合物代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺，制得n是2，Y是t-BuONH-的下述式Ic化合物
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基]哌啶-4-基}乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基]乙酰胺；
2-苄基-N-叔丁氧基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-叔丁氧基-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-叔丁氧基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-叔丁氧基-3-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]丙酰胺；
3-苄基-N-叔丁氧基-3-(苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-叔丁氧基-3-[(4-联苯基)磺酰基]丙酰胺；
3-苄基-N-叔丁氧基-3-(2-萘基磺酰基)丙酰胺；
3-苄基-N-叔丁氧基-3-(4-甲氧基苯乙烯基苯基磺酰基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-(环戊基甲基)-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-(环戊基甲基)-2-异丙基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3-乙基-2-甲基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-3，3-二甲基-(4-甲氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[1-(4-甲氧基苯基磺酰基)环戊-1-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-(4-甲基环己-1-基)]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)环己酮-4-基]乙酰胺乙二醇缩酮；
N-叔丁氧基-2-[1-(4-苯氧基苯基磺酰基)环己-1-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基)四氢吡喃-4-基}乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基)四氢吡喃-4-基}乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)四氢噻喃-1，1-二氧-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-(4-甲氧基苯基磺酰基)环己烷羧酰胺；和
N-叔丁氧基-反-2-(4-甲氧基苯基磺酰基)环戊烷羧酰胺；13E.制备n是2，不同R1、R2、R3、R4和R5的Ic
类似地，按上述实施例13A的方法，但用式Ib的其它化合物代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯硫基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酰胺，制备n是2和Y是t-BuONH-的其它式Ic化合物
实施例14
制备Y是t-BuONH-的式Ic化合物14A.制备n是2，R1和R2是氢，R3和R4与它们相连接的碳原子一起是哌啶，R5是4-苯氧基苯基的Ic
向N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基]-乙酰胺(1.2g，2.1mmol)的乙醇(21ml)溶液中加入10％pd/C(1g)和甲酸铵(6.7g)，混合物被回流1小时。将混合物经硅藻土过滤，滤饼用乙醇(150ml)洗涤，接着用二氯甲烷中的10％甲醇(150ml)洗涤。减压从滤液中除去溶剂，剩余物溶于热的乙酸乙酯中。过滤、浓缩滤液，接着硅胶层析并用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺无色油状物。14B.其中n为2，改变R1、R2、R3、R4和R5的Ic的制备
类似地，按上面实施例14A的工艺，但用式I的其它N-CBZ保护的化合物代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酰胺，制备其中n为2，且Y为t-BuOHN-的其它式I化合物。
实施例15
其中Y为HONH-的式Id化合物的制备15A.其中n为2，R1和R2为氢，R3和R4与它们所连接的碳原子一起为哌啶，而R5为4-苯氧基苯基的Id的制备
将N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(27mg，0.05mmol)的二氯乙烷(2ml)溶液冷却至-20℃，并用氯化氢气饱和30分钟。然后将反应瓶密封，溶液在25℃搅拌两天。减压从反应混合物中除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷中的50％甲醇中。加入己烷沉淀出N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，m/e＝391(MH+，FAB)。15B.其中n为2，改变R1、R2、R3、R4和R5的Id的制备
类似地，按上面实施例15A的工艺，但用其中Y是t-BuONH-的其它式Ic化合物代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，制备其中n为2而Y为HOHN-的其它式Id化合物
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酰胺，m/e＝525(MH+)；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-CBZ-哌啶-4-基]乙酰胺，m/e＝463(MH+，FAB)；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺，m.p.196-197℃；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺，m.p.200-201℃；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺mp 135.7-136.1℃；1HNMR(CDCl3)δ1.60(mc，2H)，1.83(mc，2H)，3.00(s，2H)，3.66(mc，2H)，3.88(mc，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(s，1H)，9.49(s，1H)；FABHRMS计算值C19H20NSO6Cl(M+＋H)426.0778。实测426.0775。分析计算值C19H20NSO6ClC，53.59；H，4.73；N，3.29。实测C，53.30；H，4.67；N，3.35。
2-[4-(4-环己氧基苯磺酰基)四氢吡喃-4-基]-N-羟基乙酰胺m.p.77-78℃；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，m/e＝329(MH+)；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，m/e＝391(MH+)；
2-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺，m/e＝350.2(MH+)；
3-苄基-N-羟基-3-(3-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺，m/e＝350.2(MH+)；
3-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺，m/e＝350.2(MH+)；
3-苄基-N-羟基-3-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]丙酰胺，m/e＝427(MH+)；
3-苄基-N-羟基-3-(苯磺酰基)丙酰胺，m/e＝320(MH+)；
3-苄基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺，m/e＝412.2(MH+)；
3-苄基-N-羟基-3-[(4-联苯基)磺酰基]丙酰胺，m/e＝395(MH+)；
3-苄基-N-羟基-3-(2-萘磺酰基)丙酰胺，m/e＝370.1(MH+)；
3-苄基-N-羟基-3-(4-甲氧基苯乙烯基苯磺酰基)丙酰胺，m/e＝452.2(MH+)；
3-(环戊基甲基)-N-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺，m/e＝342(MH+)；
3-(环戊基甲基)-N-羟基-2-异丙基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺；
3-乙基-N-羟基-2-甲基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)丙酰胺，m/e＝301(MH+)；
3，3-二甲基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-羟基丙酰胺，元素分析C1H1N；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)环戊-1-基]乙酰胺，m/e＝313(MH+)；
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)-(4-甲基环己-1-基)乙酰胺，m/e＝341(MH+)；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)环己-1-基]乙酰胺，m/e＝389(MH+)；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)四氢吡喃-4-基]乙酰胺，m.p.88.5-90℃，m/e＝391(MH+)；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺，m.p.91-95℃
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)四氢噻喃-1，1-二氧化物-4-基]乙酰胺，m/e＝440.1(MH+)；
N-羟基-反式-2-(4-甲氧基苯磺酰基)环戊烷甲酰胺，m/e＝313(MH+)；
N-羟基-反式-2-(4-甲氧基苯磺酰基)环己烷甲酰胺，m/e＝327(MH+)；和
2-苄基-N-羟基-反式-2-(4-甲氧基苯磺酰基)环戊烷甲酰胺，m/e＝390(MH+，uFABMS)。15C.其中n为2，改变R1、R2、R3、R4和R5的Id的制备
类似地，按上面实施例15A的工艺，但用其中Y是t-BuONH-的式Ic其它化合物代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，制备其中n为2且Y为HONH-的其它式Id化合物，例如
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-N-CBZ-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺；
2-{1-甲基-4 -[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基}-N-羟基乙酰胺；
N-羟基-2-{1-甲基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基}乙酰胺；和
2-{4-[4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基)四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰胺。15D.其中n为2，R1和R2是氢，R3和R4与它们所连的碳原子一起为环己酮，而R5为4-苯氧基苯基的Id的制备
按实施例15A提出的工艺，N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)环己酮-4-基]乙酰胺乙二醇缩酮(400mg)从相应的N-叔丁氧基前体制备。上述产品被溶于丙酮和1M盐酸的1∶1混合物(40ml)中，并在室温搅拌18小时。反应物被减压浓缩并用乙酸乙酯萃取。用10％甲醇/二氯甲烷硅胶层析给出2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)环己酮-4-基]-N-羟基乙酰胺白色固体m.p.106℃(分解)，m/e＝404(MH+，FABMS)。15E.其中n为2，R3和R4是氢，R1和R2与它们所连的碳原子一起为哌啶，而R5为4-(4-氯苯氧基)苯基的Id的制备
在-30℃，往在1，2-二氯乙烷(35ml)中含游离碱N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-苯氧基)苯磺酰基甲基]哌啶-4-基}甲酰胺(780mg，1.62mmol)的封管内鼓入气体氯化氢直到饱和点。然后将反应管密封，将溶液搅拌两天。反应管再冷却至-30℃并打开，将氮气流鼓泡通过溶液，然后温热至室温。浓缩混合物给出2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]哌啶-4-基}-N-羟基甲酰胺(747mg，100％).mp166.7-176.2℃；1HNMR(CD3OD)δ2.39(mc，2H)，3.12(mc，2H)，3.36(mc，2H)，3.63(s，2H)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)；FABMS(M+＋H)425.0；分析计算值C19H21N2SO5Cl.HCl.1.5H2OC，46.73；H，4.33，N，5.74.实测C，46.83；H，4.66；N，5.71。15F.其中n为2，改变R1、R2、R3、R4和R5的Id的制备
类似地，按上面实施例15E的工艺，但用其中Y为t-BuONH-的其它式Ic化合物代替N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]-哌啶-4-基}甲酰胺，制备其中n是2而Y为HONH-的其它式Id化合物，例如
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基}-N-羟基甲酰胺盐酸盐(1.30g，84％)。m.p.120.5-124.0℃；IR(KBr)3429(br)，1582cm-1；1HNMR(CD3OD)δ0.40-0.50(m，2H)，0.73-0.81(m，2H)，1.12(mc，1H)，2.18(mc，2H)，2.41(d，J＝14.8Hz，2H)，2.63(d，J＝14.3Hz，2H)，3.03(mc，2H)，3.10(mc，2H)，3.60(mc，3H)，7.13(mc，4H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)；FABMS(M+＋H)；479.1。分析计算值C23H27N2SO5Cl.HCl.H2OC，51.77；H，5.09；N，5.25。实测值C，51.90；H，5.53；N，5.26。
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]-N-羟基-1-烟酰基甲基哌啶-4-基}甲酰胺盐酸盐(590mg，89％)，mp 160.5℃(泡腾)；IR(KBr)3426(br)，1638cm-1；1HNMR(CD3OD)δ1.97(mc，2H)，2.25(mc，2H)，3.55(mc，4H)，3.64(s，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，8.12(mc，1H)，8.61(d，J＝7.9Hz，2H)，8.92(d，J＝5.5Hz，2H)，8.98(br s，1H)；FABMS(M+＋H)530.0。分析计算C25H29N3SO6Cl.HCl.0.5H2OC，51.38；H，4.14；N，7.19。实测C，51.80；H，4.46；N，7.25。
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]-N-羟基-1-甲磺酰基哌啶-4-基}甲酰胺盐酸盐(682mg，69％)。mp 107.3-112.3℃；1HNMR(CDCl3)δ1.95(mc，2H)，2.40(mc，2H)，2.79(s，3H)，3.12(mc，2H)，3.42(s，2H)，3.51(mc，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，7.83(d，J＝8.9Hz，2H)；FABMS(M+＋H)503.2。计算值C20H23N2S2O7ClC，47.76；H，4.61；N，5.57。实测C，47.32；H，4.56；N，5.52。
4-[4-(4-吡啶氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)盐酸盐mp 188-197℃；IR(KBr)3431，1638cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.73(mc，2H)，2.01(dm，J＝14.7Hz，2H)，3.43(mc，2H)，3.65(mc，2H)，3.78(s，2H)，7.56(mc，4H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，8.82(d，J＝6.6Hz，2H)，10.64(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ33.01(t)，39.78(t)，61.13(s)，63.26(t)，114.48(d)，121.81(d)，130.87(d)，138.41(s)，144.92(d)，156.14(s)，168.4(s)，168.8(s)；分析计算值C18H21N2SO6Cl.HCl0.6H2OC，49.17；LH，5.09；N，6.37。实测值C，49.16；H，5.03；N，6.27。
4-[4-(5-氯-2-吡啶氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)mp 141.9-142.7℃；IR(KBr)3432，1636 cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.73(mc，2H)，2.01(dm，J＝14.7Hz，2H)，3.33(s，2H)，3.46(mc，2H)，3.64(mc，2H)，7.23(dd，J＝8.7，0.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(d，J＝8.7，2.7Hz，2H)，8.26(dd，J＝2.7，0.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，10.62(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ32.89(t)，41.81(s)，60.96(t)，63.26(t)，113.88(d)，121.32(d)，126.31(s)，129.58(d)，136.93(s)，140.33(s)，145.74(d)，157.82(s)，160.69(s)，169.02(s)；FABHRMS计算C18H19N2SO6Cl(M+＋H)427.0731。实测427.0726。计算C18H19N2SO6Cl.0.5H2OC，49.49；H，4.61；N，6.41。实测C，49.54；H，4.35；N，6.47。
3-[4-(5-氯-2-吡啶氧基)苯磺酰基]-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺mp 115.8-116.6℃；IR(KBr)3412(br)，1644cm-1；1HNMR(CD3OD)δ1.38(s，6H)，3.58(s，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.7，2.7Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)；13CNMR(CD3OD)δ25.55(q)，41.76(s)，65.06(t)，114.91(d)，122.35(d)，128.40(s)，130.98(d)，138.21(s)，141.44(d)，146.88(d)，159.89(s)，162.32(s)，174.51(s)；FABHRMS计算C16H18N2SO5Cl(M+＋H)385.0625。实测383.0625。分析计算C16H17N2SO5ClC，49.94；H，4.48；N，7.28。实测C，49.58；H，4.42；N，7.30。15G.其中n为2，R3和R4是氢，R1和R2与它们所连的碳原子一起为1-甲基吡啶基哌啶，而R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Id的制备
在三氟乙酸(5ml)中含N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]-1-吡啶甲基哌啶-4-基}甲酰胺(324mg，0.566mmol)的溶液被加热至30℃1.5小时，冷却至室温，真空浓缩。剩余物被溶于乙酸乙酯(100ml)，用饱和碳酸氢钠(2×30ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶层析，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，产生2-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]-1-甲基吡啶基哌啶-4-基}-N-羟基甲酰胺盐酸盐mp222.5-223.9℃；IR(KBr)3436(br)，1645cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ2.15(mc，3H)，2.40(mc，2H)，3.32(mc，2H)，3.57(mc，2H)，3.97(mc，2H)，4.44(mc，2H)，4.51(mc，2H)，7.19(mc，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(mc，3H)，8.49(mc，1H)，8.85(mc，1H)，8.99(br s，1H)；FABMS(M+＋H)516.1。计算C29H34N3SO5Cl.2HCl.0.5H2OC，50.22；H，4.89；N，7.03。实测C，50.17；H，4.65；N，7.00。
实施例16
式Ih化合物的制备16A.其中R1、R2和R3为氢，而R4为苄基的Ie的制备
往冷却的3-苄基-3-(4-溴苯硫基)丙酸的甲醇(50ml)溶液中加入OXONE(8g)的水(50ml)溶液。反应混合物在室温搅拌2小时，然后分配在二氯甲烷和水之间。减压从有机层除去溶剂，给出3-苄基-3-(4-溴苯磺酰基)丙酸，为晶状固体。16B.其中R1、R2和R3为氢，而R4为苄基的If的制备
3-(4-溴苯基)磺酰基-4-苄基丙酸(200mg，0.52mmol)，苯基硼酸(127mg，1.04mmol)，和四(三苯膦)钯(O)(24mg，0.021mmol)在乙醇和苯(5ml)的1∶1混合物中的溶液在回流温度加热搅拌。将2M碳酸钠(1ml)溶液加到反应混合物中，在回流下继续搅拌约2小时。混合物被冷却然后分配在乙酸乙酯和水之间。溶剂层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。剩余物被层析，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，产也3-(4-联苯基)磺酰基-4-苄基丙酸。1HNMR(CDCl3)7.75ppm(m，14H)；3.42ppm(dd，1H)，；2.82ppm(dd，1H)；2.77ppm(dd，1H)；2.51ppm(dd，1H)。16C.其中R1、R2和R3为氢，且R4为苄基的Ih的制备
如前所示制备3-(4-联苯基)磺酰基-4-苄基丙酸，然后如实施例10A转化为3-(4-联苯基)磺酰基-4-苄基-N-羟基丙酰胺，m.p.65℃(收缩并分解)。16D.其中R1、R2与它们所连的碳原子一起表示四氢吡喃-4-基，R3和R4为氢，R5为4-(噻吩-2-基)苯氧基苯基的Ifb的制备
1.保持内部温度15-20℃，往冷却至15℃的在20％四氢呋喃/甲醇(135ml)中的4-[4-(4-溴苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-甲酸(5.50g，13.0mmol)机械搅拌的悬浮液中滴加OXONE(13,0g，21.2mmol)的水(86ml)溶液。混合物被搅拌12小时并溶于40％乙酸乙酯/水(1200ml)。分层，水层用乙酸乙酯(2×300ml)反萃取。合并的乙酸乙酯层被干燥(MgSO4)，浓缩，剩余物从小量二氯甲烷/己烷结晶给出4-[4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸白色粉末，它不经进一步纯化(5.00g，84％)而使用。
2.往4-[4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸(1.10g，2.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(108mg)，2-噻吩硼酸(857mg，6.70mmol)，接着加入2M碳酸钠水溶液(2.7ml，5.4mmol)。反应物被加热回流10小时，冷却至室温，混合物被分配于二氯甲烷(100ml)和1N盐酸(20ml)之间。水层用二氯甲烷(100ml)反萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，剩余物用100g硅胶层析(用二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，产生的泡沫体从最小量二氯甲烷/己烷结晶给出4-[4-(4-(噻吩-2-基)苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸(104g，94％)。mp 181.2-193.3℃；IR(KBr)，3432(br)，1718.9cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(ddd，J＝13.8，9.4，4.0Hz，2H)，1.95(dm，J＝13.8Hz，2H)，3.47(mc，2H)，3.67(mc，2H)，3.68(s，2H)，7.14(dd，J＝4.9，3.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8，Hz，2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.50(dd，J＝3.6，1.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，12.80(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ32.92(t)，42.25(s)，61.73(t)，63.26(t)，117.82(d)，123.75(d)，125.66(d)，127.39(d)，128.50(d)，130.08(d)，130.74(s)，134.90(s)，142.42(s)，154.13(s)，161.33(s)，174.39(s)；SABHRMS计算C23H24S2O6(M+＋H)459.0936。实测459.0936。分析计算C23H23S2O6C，60.24；H，4.83。实测C，60.57；H，4.90.16E.其中R1、R2与它们所连的碳一起表示四氢吡喃-4-基，R3和R4为氢，R5为4-(噻吩-3-基)苯氧基苯基的Ifb的制备
类似地，按上面的工艺，制备其它式Ifb化合物，例如用3-噻吩硼酸代替2-噻吩硼酸，制备4-[4-(4-(噻吩-3-基)苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸mp 206.6-212.4℃；IR(KBr)3430(br)，1719cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(mc，2H)，1.95(mc，2H)，3.47(mc，2H)，3.66(mc，2H)，3.67(s，2H)，7.20(mc，4H)，7.56(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.0，2.9Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(mc，2H)，7.96(s，1H)，12.77(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ32.92(t)，40.38(s)，61.19(t)，63.26(t)，117.66(d)，120.54(d)，120.87(d)，126.04(d)，127.07(d)，127.96(d)，130.02(d)，132.00(s)，134.66(s)，140.45(s)，160.80(s)，174.32(s)；FABHRMS计算C23H23S2O6(M+＋H)459.0936。实测459.0934。分析计算C23H22S2O6.0.5H2OC，59.08；H，4.96。实测C，58.82；H，4.69。16F.4-[4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸的催化还原
660mg(1.45mmol)4-[4-(4-溴苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸在80％乙醇/四氢吡喃(40ml)中的溶液在大气压下用pd/C催化剂氧化14小时，用硅藻土垫过滤，二氯甲烷洗涤，真空浓缩给出4-[4-苯氧基苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸浅橙色固体(546mg，100％)，不经进一步纯化直接用于下步反应mp 162.5-165.3℃；IR(KBr)，3431(br)，1721cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(ddd，J＝14.1，10.0，4.0Hz，2H)，1.95(dm，J＝14.1Hz，2H)，3.47(mc，2H)，3.65(mc，2H)，3.66(s，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝7.9 Hz，2H)，12.74(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ32.88(t)，42，26(s)，61.75(t)，63.26(t)，117.64(d)，120.11(d)，125.03(d)，130.04(d)，130.39(s)，134.69(s)，154.69(s)，161.53(s)，174.39(s)；FABHRMS计算C19H21SO6(M+＋H)377.1059。实测378.1064。分析计算C19H20SO6.0.75H2O58.52；H，5.56。实测C，58.54；H，5.19。
实施例17
式Ii化合物的制备17A.其中R1、R2和R3为氢，而R4为苄基的Ii的制备
将硫代苯酚(80mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中与氢化钾(40mg)搅拌45分钟，产生硫代苯酚钾的均匀溶液。在室温往此混合物中加入溶于N.N-二甲基甲酰胺(1ml)中的3-苄基-3-(4-溴苯磺酰基)丙酸(100mg)。在75℃搅拌16小时后，混合物被分配于柠檬酸水溶液和水之间，给出产物，通过制备性TLC纯化给出3-苄基-3-(4-苯硫基苯磺酰基)丙酸(30mg)。17B.其中R1、R2和R3为氢，而R4是苄基的Ij的制备
如上所示制备3-苄基-3-(4-苯硫基苯磺酰基)丙酸，然后如实施例10A所述转化为3-苄基-3-(4-苯硫基苯磺酰基)-N-羟基丙酰酸。
实施例18
式Ik化合物的制备18A.其中R1、R2和R3为氢，而R4是苄基的Ik的制备
3-苄基-3-(4-溴苯磺酰基)丙酸(250mg)，对甲氧基苯乙烯(0.1ml)，二异丙基乙胺(0.25ml)，乙酸钯(5mg)和三(邻甲苯基)膦(16mg)的混合物在80℃被搅拌过夜。反应混合物被溶于二氯甲烷并用棕檬酸水溶液洗涤。从二氯甲烷溶液中除去溶剂，剩余物用硅胶层析(制备性TLC，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，给出3-苄基-3-(4-苯乙烯基苯磺酰基)丙酸(21mg)。18B.其中R1、R2和R3为氢，而R4是苄基的Ik的制备
如上所示制备3-苄基-3-(4-苯乙烯基苯磺酰基)丙酸，然后如实施例10A所述转化为3-苄基-3-(4-苯乙烯基苯磺酰基)-N-羟基丙酰胺，LSIMS m/e＝452.2(M＋H)+。
实施例19
式Il化合物的制备
其中n是2，R1和R2与它们所连的碳一起为哌啶，R2和R3为氢，而R5为4-(4-氯苯氧基)苯基的Il的制备
将三氟乙酸(4ml)加到溶于二氯甲烷(4ml)中的N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)-N-BOC-哌啶-4-基]甲酰胺(2g，3.64mmol)溶液中。反应混合物被搅拌1.3小时并真空浓缩。粗盐残余物被溶于乙酸乙酯(150ml)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，给出游离碱，N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)哌啶-4-基]甲酰胺(1.57g，90％)。1HNMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，2.23(mc，2H)，2.56(mc，2H)，3.30(mc，2H)，3.44(mc，2H)，3.53(mc，2H)，7.00(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz 2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(br s，1H)，8.48(br s，1H)。
实施例20
式Im化合物的制备20A.其中n是2，R是乙氧羰基甲基，R1和R2是氢，而R5是4-苯氧基苯基的Im的制备
N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(750mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液用溴代乙酸乙酯(0.2ml)和碳酸钾(600mg)处理。混合物在室温搅拌过夜，然后分配于乙酸乙酯和水之间。干燥后，减压从有机层除去溶剂，产生N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-1-(乙氧羰基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺，不经进一步纯化用于下一步。
20B.其中n是2，R是异丙基，R1和R2是氢，而R5是4-苯氧基苯基的Im的制备
往N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(500mg)的丙酮(20ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)，混合物在氢气中搅拌三天。滤出催化剂，减压从滤液中除去溶剂。剩余物用硅胶层析，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-1-(异丙基)哌啶-4-基]乙酰胺(300mg)。20C.其中n为2，改变R的Im的制备
类似地，按上述实施例20A的方法，但用3-吡啶甲基氯化物代替溴代乙酸乙酯，制得N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-1-(3-吡啶甲基)吡啶-4-基]乙酰胺。
类似地，按上面实施例20A的工艺，但用N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基]乙酰胺代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，并用环丙基甲基溴代替溴代乙酸乙酯，制备出N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-1-(环丙基甲基)-哌啶-4-基}乙酰胺。
类似地，制备出N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-1-(乙酰氨基羰基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺。20D.其中n是2，改变R的Im的制备
类似地，按上述实施例20A的工艺，但非强制性地用其它式Iy化合物代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，并非强制性地用其它式RX化合物代替溴代乙酸乙酯，其中R是低级烷基，环烷基烷基，酰基，烷氧羰基烷基，甲基吡啶，-SO2Ra，其中Ra是低级烷基或-NRbRc，其中Rb和Rc独立地为氢或低级烷基；等等，而X是氯，溴或碘，制备其它式Im化合物
N-叔丁氧基-2-[1-乙基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[1-甲基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，m.p.152-155℃；
N-叔丁氧基-2-[1-(2-甲基丙基)-4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[1-环丙基甲基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺；
N-叔丁氧基-2-[1-环丙基甲基-4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺；和
N-叔丁氧基-2-[1-乙酰基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基]乙酰胺。20E.其中n是2，R3和R4是氢，R1和R2与它们所连的碳一起为1-环丙基甲基哌啶，而R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ic的制备
往溶于N，N-二甲基甲酰胺(17ml)的游离碱N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)-哌啶-4-基]甲酰胺(1.28g，2.66mmol)溶液中加入环丙基甲基溴(0.26ml，2.66mmol)，接着加入碳酸钾(1.84g，13.3mmol)。将反应混合物搅拌20小时后，加入水(100ml)，水溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤(2×50ml)，硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶层析，用25％乙酸乙酯/乙烷洗脱，给出N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)-1-(环丙基)哌啶-4-基]甲酰胺(1.30g，92％)。1HNMR(CDCl3)δ0.10(ddd，J＝5.6，4.7，4.6Hz，2H)，0.53(ddd，J＝8.7，4.7，4.5Hz，2H)，0.85(mc，1H)，1.31(s，3H)，1.64(mc，2H)，2.06(mc，2H)，2.24(mc，2H)，2.28(d，J＝6.5Hz，2H)，2.67(mc，4H)，3.50(mc，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.8 Hz，2H)，8.33(brs，2H)；FABMS(M+＋H)535.2。20F.其中n是2，R3和R4是氢，R1和R2与所连的碳原子一起为1-(3-吡啶甲基)哌啶，而R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ic的制备
类似地，按上面实施例20E的工艺，但用1.25当量的3-吡啶甲酰氯盐酸盐代替环丙基甲基溴，制备N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)-1-(3-哌啶甲基)哌啶-4-基]甲酰胺mp 83.3-93.8℃；IR(KBr)3436，1661cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.00(mc，2H)，2.24(mc，2H)，2.55(mc，4H)，3.48(s，2H)，3.53(s，2H)，7.01(d，J＝8.9 Hz，2H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(dd，J＝7.6，4.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(brd，J＝7.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，8.36(br s，1H)，8.52(m，2H)；FABMS(M+＋H)572.0。分析计算C29H34N3SO5Cl.0.5H2OC，59.03；H，5.81；N，7.12。实测C，59.37；H，6.15；N，7.9820G.其中n是2，R3和R4是氢，R1和R2与它们所连的碳原子一起是1-(烟酰基)哌啶，而R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ic的制备
往冷却至0℃的游离碱N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)哌啶-4-基]甲酰胺(491mg，1.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(444mg，2.55mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中一批加入烟碱基氯盐酸盐(219mg，1.27mmol)。反应混合物搅拌3小时后，加入水(30ml)，水溶液用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(2×50ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶层析，用6％甲醇/二氯乙烷洗脱，给出N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)-1-(烟酰基)哌啶-4-基]甲酰胺(223mg，39％)。1HNMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，1.95(mc，2H)，2.35(mc，2H)，3.45(mc，2H)，3.49(s，2H)，3.55(mc，4H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(mc，2H)，7.79(mc，2H)，7.83(d，J＝8.8 Hz，2H)，8.69(br s，1H)，8.52(mc，2H)。20H.其中n是2，R3和R4是氢，R1和R2与它们所连的碳原子一起是1-(甲磺酰基)哌啶，而R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Ic的制备
往冷却至-78℃的游离碱N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基甲基)哌啶-4-基]甲酰胺(1.57g，3.26mmol)在67％二氯甲烷/吡啶(16.5ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.51ml，6.53mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。反应混合物搅拌4小时后，加入3N盐酸(25ml)，水溶液用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(2×50ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶层析，用45％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基甲基)-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲酰胺(1.16g，64％)。1HNMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.05(mc，2H)，2.37(mc，2H)，2.79(s，3H)，3.23(mc，2H)，3.43(s，2H)，3.47(mc，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)；FABMS(M+＋H)559.1。
实施例21
式In化合物的制备21A.其中n是2，R是乙氧羰基甲基，R1和R2是氢，而R5是4-苯氧基苯基的In的制备
实施例20A的产物，N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯甲酰基)-1-(乙氧羰基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺，被溶于二氯乙烷(10ml)，冷却至0℃，用氯化氢气饱和。然后密封反应器，溶液在25℃搅拌两天。减压从反应混合物中除去溶剂，剩余物通过制备性TLC纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-1-(乙氧羰基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(420mg)，m/e＝477.1(MH+，FABMS)。21B.其中n是2，R是异丙基，R1和R2为氢，而R5是4-苯氧基苯基的In的制备
实施例20B的产物，N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-1-(异丙基)哌啶-4-基]乙酰胺，如上所述与氯化氢气反应，产生N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-1-(异丙基)哌啶-4-基]乙酰胺(155mg)，m.p.128℃，m/e＝432(MH+，EIMS)。21C.其中n为2，改变R的In的制备
类似地，按上面实施例21A的工艺，但用3-吡啶甲基氯代替溴代乙酸乙酯，制得N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-1-(3-吡啶甲基)哌啶-4-基]乙酰胺，m.p.185-192℃(分解)。
类似地，按上面实施例19A的工艺，但用N-叔丁氧基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基}乙酰胺代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，并用环丙基甲基溴代替溴代乙酸乙酯，制备出N-羟基-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)-1-环丙基甲基哌啶-4-基}乙酰胺，m.p.104-105℃。
类似地，制备出N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)-1-乙酰氨基羰基甲基哌啶-4-基]乙酰胺。21D.其中n是2，改变R的In的制备
类似地，按上述实施例21A的工艺，但非强制性地用其它式Iy化合物代替N-叔丁氧基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，并非强制性地用其它式RX化合物代替溴代乙酸乙酯，其中R是低级烷基，环烷基烷基，酰基，烷氧羰基烷基，甲基吡啶，-SO2Ra，其中Ra是低级烷基或-NRbRc，Rb和Rc独立地为氢或低级烷基；等等，而X是氯，溴或碘，制备出其它式In化合物
2-[1-乙基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]-N-羟基乙酰胺；m.p.182-183℃；
N-羟基-2-[1-甲基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，m.p.152-155℃；
N-羟基-2-[1-(2-甲基丙基)-4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，m.p.226-227℃；
2-[1-环丙基甲基-4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺；m.p.210-211℃；
2-[1-环丙基甲基-4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基]-N-羟基乙酰胺，m.p.110-112℃；和
2-[1-乙酰基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]哌啶-4-基]-N-羟基乙酰胺，m/e＝450(MH+)。
实施例22
式Iab化合物的制备
其中R5是4-苯氧基苯基的Iab的制备
4-苯氧基硫代苯酚(4.8g)与氢化钾(0.98g)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中搅拌45分钟，产生4-苯氧基硫代苯酚钾的均匀溶液。然后在室温加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的内酯，(S)-3-苄基羰基-氧基氨基-2-氧杂环丁酮(5.3g)(Arnold，L.D，et al.，J.Am.Chem.Soc.，107，7105(1985))。搅拌30分钟后，混合物被倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，给出(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-苯氧基苯硫基)丙酸(9.2g)。可以直接用于下一步。
实施例23
式Io化合物的制备
其中R5是4-苯氧基苯基的Io的制备
上面制备的(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-苯氧基苯硫基)丙酸被溶于二氯甲烷(175ml)中，冷却至0℃，并用O-(叔丁基)羟胺盐酸盐(7.7g)，4-甲基吗啉(9.4ml)，1-羟基苯并三唑(2.8g)，和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(7.9g)处理。混合物温热至室温，搅拌1.5小时，然后分配在二氯甲烷和水之间。减压从有机相除去溶剂，剩余物通过硅胶快速色谱纯化，用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，产生(R)-2-(苄氧羰基氨基)-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯硫基)丙酰胺(7.4g)白色泡沫体。
实施例24
式Ip化合物的制备
其中2为2而R5是4-苯氧基苯基的Ip的制备
将(R)-N-叔丁氧基-2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-苯氧基苯硫基)丙酰胺(1.5mmol)溶于甲醇(140ml)中，在剧烈搅拌下加入OXONE(15g)的水溶液(50ml)。氧化通常在2小时内完成。混合物然后分配于二氯甲烷和水之间。减压从干燥的有机相除去溶剂，以接近定量给出(R)-2-(苄氧羰基氨基)-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(8.3g)。
实施例25
式Iq化合物的制备
其中n为2，R1为氢，R2为-NR6R7，其中R6为氢而R7为苄氧羰基氨基，而R5为4-苯氧基苯基的Iq的制备
得自实施例16的(R)-2-(苄氧羰基氨基)-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯硫酰基)丙酰胺(1.2g)的二氯甲烷(5ml)溶液用三氟乙酸(30ml)稀释。溶液被放置过夜，减压除去溶剂。此剩余物用硅胶层析，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出(R)-2-(苄氧羰基氨基)-N-羟基-3-(4-苯氧基苯硫酰基)丙酰胺(400mg)，m.p.195-202℃。
实施例26
式Ir化合物的制备
其中n为2而R5是4-苯氧基苯基的式Ir化合物的制备
得自实施例17的(R)-2-(苄氧羰基氨基)-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(6.0g)被溶于乙醇(100ml)中，并在10％Pd/C(6g)存在下，在1大气压下氢化18小时。滤除催化剂，减压从滤液中除去溶剂，给出(R)-2-氨基-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺玻璃体。
实施例27
式Is化合物的制备
其中n为2，R1为氢，R2为-NR6R7，其中R6和R7都为氢，和R5为4-苯氧基苯基的式Is化合物的制备
与实施例25相似，将(R)-2-氨基-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(6.0g)溶于1，2-二氯乙烷(5ml)，并冷却至-20℃，在压力管中用氯化氢气鼓泡20分钟。然后将烧瓶密封，混合物搅拌过夜。将管冷却，放气，并温热。溶液用甲醇漂洗，减压从滤液中除去溶剂，用1∶1己烷/乙酸乙酯(4ml)研制。剩余物过滤并干燥，给出(R)-2-氨基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺盐酸盐，m.p.178-180℃(分解)。
实施例28
式It化合物的制备
其中n为2，R1为氢，R2为-NR6R7，其中R6为氢，而R7为CBZ-(S)-缬氨酰氨基，且R5为4-苯氧基苯基的It的制备
往(R)-2-氨基-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺(1.9g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入CBZ-(S)-缬氨酸(1.6g)，1-羟基苯并三唑(0.9g)，三乙胺(1ml)，和N′-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.3g)。室温搅拌过夜后，溶液分配于二氯甲烷和水之间，有机层用硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，给出(R)-N-叔丁氧基-2-(CBZ-缬氨酰氨基)-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺，不经进一步纯化直接使用。
实施例29
式Iu化合物的制备
其中n为2，R1为氢，R2为-NR6R7，其中R6为氢而R7是(S)-缬氨酰氨基，且R5是4-苯氧基苯基的式Iu化合物的制备
(R)-N-叔丁氧基-2-(CBZ-缬氨酰氨基)-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(上面制备的)在甲醇(300ml)和乙醇(100ml)的混合物中的溶液在1大气压的氢气中与Pd/C催化剂(10％Pd，4g)搅拌3小时。将混合物过滤，减压蒸发滤液。剩余物被硅胶层析，用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出(R)-N-叔丁氧基-2-缬氨酰氨基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(1.6g)。
实施例30
式Iv化合物的制备
其中n为2，R1为氢，R2为-NR6R7，其中R6为氢，R7是(S)-缬氨酰氨基，而R5是4-苯氧基苯基的Iv的制备
(R)-N-叔丁氧基-2-缬氨酰氨基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(1.6g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液被冷却至-20℃，并在压力管中用氯化氢气鼓泡15-20分钟。然后将烧瓶密封，将混合物搅拌24小时。冷却后，将管小必地放气，将其内容物蒸发产生一胶状物，用乙酸乙酯研制给出粗产物白色粉末。此产物与10％甲醇/二氯甲烷(20ml)搅拌过夜，过滤除去杂质。重复三次，给出(R)-N-羟基-2-缬氨酰氨基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺盐酸盐(760mg)，m.p.214-217℃。
实施例31
式Iw化合物的制备
其中n为2，Y为羟基或低级烷氧基，R1和R2与它们所连的碳一起为四氢吡喃-4-基，R3是氢，R4为苄基，而R5是4-(4-氯苯氧基)苯基的Iw的制备
1.保持内温15-20℃，往4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯在20％四氢呋喃-甲醇(9.5ml)中的溶液中滴加OXONE(1.53g，2.49mmol)的水(8ml)溶液。将混合物搅拌2小时，并将混合物溶于40％乙酸乙酯/水(200ml)中。分层，水层用乙酸乙酯(2×50ml)反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩，剩余物通过制备性色谱(20×40-1000um板)纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯(400mg，71％)。1HNMR(CDCl3)δ1.71-1.82(m，2H)，2.23(dm，J＝13.6Hz，2H)，3.47(s，2H)，3.58-3.67(m，2H)，3.59(s，3H)，3.73-3.81(m，2H)，6.97-7.10(m，4H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)。
2.二异丙基氨化锂通过在0℃将2.5M N-丁基锂(610μL，1.53mmol)己烷溶液加到二异丙基胺(200μL，1.53mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中，搅拌20分钟而制备。然后在-78℃将4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯(540mg，1.27mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液加到二异丙基氨化锂溶液中，再搅拌60分钟。将苄基溴(181μL，1.53mmol)加到混合物中，搅拌50分钟，在30分钟温热至室温，再搅拌3小时。混合物然后用0.1M盐酸水溶液(25ml)稀释，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出3-苄基-4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯(440mg，67％)。IR(KBr)1736cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.78(dm，J＝13.5Hz，1H)，2.02-2.17(m，2H)，2.39(dm，J＝13.5Hz，1H)，3.19-3.23(m，2H)，3.37-3.45(td，J＝11.9，2.4 Hz，2H)，3.77-3.85(m，1H)，3.84(s，3H)，3.88-3.98(m，2H)，4.07-4.17(m，2H)，6.83-6.90(m，4H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.15(m，3H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)；FABMS(M+＋H)515。
实施例32
式Ix化合物的制备
其中n为2，Y为羟基，R1和R2与它们所连的碳一起为四氢吡喃-4-基，R3为氢，R4为苄基，而R5为4-(4-氯苯氧基)苯基的Ix的制备
往3-苄基-4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯(410mg，0.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入碘化锂(1.06g，7.96mmol)，接着加入氰化钠(78mg，1.59mmol)。将混合物在128℃加热8小时，冷却至室温，减压下加热除去N，N-二甲基甲酰胺溶剂，剩余物分配在乙酸乙酯(150ml)和饱和亚硫酸氢钠水溶液(50ml)之间。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，真空浓缩，由制备性色谱(20×40－1000um板)纯化，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出317mg(80％)3-苄基-4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-甲酸1HNMR(N，N-二甲基甲酰胺污染物，CDCl3)δ1.74(dm，J＝13.5Hz，1H)，2.05-2.189(m，2H)，2.42(dm，J＝13.5Hz，1H)，3.22-3.26(m，2H)，3.48-3.58(m，2H)，3.78-4.18(m，5H)，6.83-6.88(m，4H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08-7.13(m，3H)，7.36(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)；CIMS(NH3，M+＋NH4+)518。
实施例33
式I化合物的制备
其中n为2，R2为-NR6R7，其中R6和R7都是甲基，而R5是4-苯氧基苯基的式I化合物的制备
往(R)-2-氨基-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(1.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.5g)和碘代甲烷(550μl)。搅拌2.5小时后，混合物被分配在乙酸乙酯和水之间，有机层用硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。将剩余物进行硅胶层析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出(R)-N-叔丁氧基-2-二甲基氨基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(0.6g)。
此化合物，(R)-N-叔丁氧基-2-二甲在氨基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺，被溶于1，2-二氯乙烷(50ml)，冷却至-30℃，并在压力管中用氯化氢化鼓泡15-20分钟。然后将烧瓶密封，混合物搅拌过夜。冷却后，将管小必地放气，并将其内容物蒸发，产生胶状物，用2∶1己烷/乙酸乙酯研制给出白色粉末，(R)-2-二甲基氨基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺盐酸盐(0.43g)，m.p.65-70℃。
实施例34
式I化合物的制备
其中n为2，R2为-NR6R7，其中R6是氢，R7是二甲基氨基磺酰基，而R5是4-苯氧基苯基的式I化合物的制备
往(R)-2-氨基-N-叔丁氧基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(1.5g)在二氯甲烷(20ml)和吡啶(1.2ml)中的溶液中加入二甲基氨基磺酰氯(1ml)，混合物在室温搅拌过夜。将混合物分配在二氯甲烷和水之间，有机层用硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。剩余物被硅胶层析，用0-45％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出(R)-N-叔丁氧基-2-二甲基氨基磺酰氨基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)丙酰胺(1.6g)。
此化合物，(R)-N-叔丁氧基-2-二甲基氨基磺酰氨基-3-(4-苯氧基苯硫酰基)丙酰胺，被溶于三氟乙酸(30ml)中，混合物在室温搅拌过夜。减压除去三氟乙酸，剩余物被硅胶层析，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出(R)-2-二甲基氨基磺酰氨基-3-(4-苯氧基苯磺酰基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐(550mg)。1HNMR(d6-DMSO)7.90(d，2H)，7.47(d，2H)，7.25(t，1H)，7.13(m，4H)，3.95(m，1H)，3.55(m，2H)，2.6(s，6H)。
实施例35
大规模制备式I化合物的实施例
其中n为2，R1和R2与它们所连的碳一起代表四氢吡喃，R3和R4为氢，而R5为4-(4-氯苯氧基)苯基的式I化合物的制备
1.式(7a)化合物的制备
往N，N-二甲基甲酰胺(56kg)和丙二酸二乙酯(22kg)的混合物中加入21％乙醇钠的乙醇溶液(45kg)，接着加入2-氯乙基醚(19kg)。混合物被加热至85℃，产生的乙醇从混合物中蒸馏。将温度升至120℃直至所有形成的乙醇被除去(3小时)，然后混合物被冷至25℃。然后将混合物再温热至120℃，另外的45kg21％的乙醇钠的乙醇溶液以产生的乙醇被蒸出的速度加入。当蒸馏完成时，混合物被冷至100℃，在确定反应完成后，再冷却至25℃。混合物被分配于甲苯(80kg)和水(216kg)之间，通过蒸馏从有机层除去溶剂。产物不经进一步纯化而用于下一步。
2.其中R1和R2与它们所连的碳原子一起代表四氢吡喃的式(8a)化合物的制备
四氢-4H-吡喃-4，4-二甲酸二乙酯(式(7a)化合物)(12kg)的甲苯(104kg)溶液被冷却至-30℃至-35℃，氢化二异丁基铝(69kg)以保持反应温度-25℃的速率被加入。加完后，温度在3小时被升至15℃，反应物被搅拌直至所有的原料被消耗。混合物然后再冷却至-15℃，并放置过夜。产物被分配在乙酸乙酯(54kg)，乙醇(48kg)，和饱和硫酸钠溶液(60升)之间，混合物在25℃搅拌过夜。沉淀的盐被滤出，用四氢呋喃洗涤，滤液用盐水洗涤并分离。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，给出4-羟基甲基四氢吡喃-4-甲酸乙酯(3.8kg)，式(8a)化合物。
3.其中R1和R2与它们所连的碳原子一起代表四氢吡喃的式(9a)化合物的制备
往氢氧化锂-水合物(4.46kg)的甲醇(44升)和水(11kg)的溶液中加入4-羟甲基-四氢吡喃-4-甲酸乙酯(8.0kg)。混合物回流30分钟，然后减压除去溶剂。混合物冷却至20℃，加入甲基叔丁基醚(14.8kg)，搅拌10分钟，并澄清。顶部有机层被分出。再重复两次，然后将保留的混合物冷却至-10℃，加入31％盐酸(13kg)的水(3kg)溶液，保持温度低于5℃。混合物用四氢呋喃萃取几次，合并的有机相用硫酸镁干燥。约90％的四氢呋喃被除去，在搅拌下将保留的溶液加到己烷(64,5kg)和甲基叔丁基醚(23.7kg)。沉淀的固体物质被滤出并在60℃减压干燥，给出4-羟甲基-四氢吡喃-4-甲酸(3.7kg)，式(9a)化合物。
4.其中R1和R2与它们所连的碳原子一起代表四氢吡喃的式Ia化合物的制备
往4-羟甲基-四氢吡喃-4-甲酸(3.84kg)，4-二甲基氨基吡啶(0.6kg)在二氯甲烷(32升)中的混合物中加入三乙胺(4.88kg)。将混合物冷至-20℃，在35分钟加入苯磺酰氯(4.66kg)的二氯甲烷(5升)溶液，保持温度低于-10℃。混合物在-10℃搅拌30分钟，然后在搅拌下加入3N盐酸(10升)和水(10升)，然后分开各层。分出有机层，水层用二氯甲烷(16升)洗涤，合并的有机层用5％碳酸氢钠水溶液(12升)洗涤，然后用水(12升)洗涤，减压除去溶剂，给出2，7-二氧杂螺[3，5]壬烷-1-酮，式(10a)化合物。
在0℃往60％氢化钠(0.92kg)在四氢呋喃(26升)中的混合物中加入4-(4-氯苯氧基)硫代苯酚(4.37kg)的四氢呋喃(15升)溶液，保持温度低于10℃。混合物温热至室温30分钟，然后再冷却至0℃。上面得到的2，7-二氧杂螺[3，5]壬烷-1-酮浓溶液然后被缓慢地加入此混合物，保持温度低于10℃。将混合物温热至室温，搅拌30分钟。混合物然后用3N盐酸(16升)和二氯甲烷(30升)处理。分出有机层，水层用二氯甲烷(20升)萃取两次。合并的有机层用水(20升)洗，过滤，在大气压下除去100升溶剂。往保留的反应产物中加入乙腈(60升)，通过蒸馏再除去60升溶剂后，加入乙腈(40升)，保留物的总体积通过蒸馏减至30升。此混合物然后加热至温和的回流(80℃)，然后慢慢地冷至0℃。滤出产物，用己烷洗涤，减压下在约60℃干燥，产生4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-甲酸(5.61kg)。
5.其中R1和R2与它们所连的碳原子一起代表四氢吡喃的式Iba化合物的制备
4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-羧酸(5.5kg)和N，N-二甲基甲酰胺(27ml)的二氯甲烷(27.5升)溶液被冷却至5℃，搅拌下慢慢加入草酰氯(1.4升)。加完后，将混合物温热至室温并搅拌2小时，形成式(12)化合物。此溶液然后再冷却至10℃，慢慢加入50％羟胺水溶液(5.4升)，叔丁醇(12.1升)和四氢呋喃(30.5升)的混合物，保持温度低于21℃。然后将混合物温热至室温直至反应完成。然后减压蒸发溶剂至90％被除去，此时加入乙腈(42.5升)，保留的二氯甲烷通过减压蒸馏除去。剩下的溶液被加热回流，以保持回流的速率加入水(126kg)。溶液然后冷却至5℃12小时，滤出得到的固体。此产物用水洗并在50℃真空干燥，产出4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)(5.06kg)，式Iba化合物。
6.其中R1和R2与它们所连的碳原子一起代表四氢吡喃的式Id化合物的制备
搅拌下往4-[4-(4-氯苯氧基)苯硫基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)(5.06kg)的四氢呋喃(28升)和甲醇(112升)溶液中于15℃加入OXONE(14.23kg)的水(72升)溶液，确保温度不超过16℃。加完后，温度被升到20℃且混合物被搅拌3小时，然后在搅拌下倒入甲苯(60升)和乙酸乙酯(98升)的冷混合物中。产生的混合物被过滤，分开所得的有机层和水层，水层用乙酸乙酯(25升)和甲苯(10升)的混合物洗涤。洗涤再重复两次。合并的萃取液和有机层用水(25升)洗两次，减压除去溶剂至30升体积。溶液被冷却至5℃，滤出固体，用乙酸乙酯/水洗涤，真空下于50℃干燥，产生4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)(4.3kg)。
7.类似地，其它式I化合物可被制备
实施例36
此实施例举例说明含有式I化合物，或其药用盐，例如，N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，用于口服的代表性药物组合物的制备
A.成分 ％重量/重量
式I化合物 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁0.5％
上述成分被混合并分配到各含100mg的硬壳明胶囊中，一个胶囊接近一个总日剂量。
B.成分
式I化合物 20.0％
硬脂酸镁0.9％
淀粉8.6％
乳糖 79.6％
PVP(聚乙烯基吡咯烷) 0.9％
上述成分除硬脂酸镁之外被混合并用水作为粒化液成粒。制剂然后被干燥，与硬脂酸镁混合并用适当的压片机形成片剂。
C.成分
式I化合物0.1g
丙二醇 20.0g
聚乙二醇400 20.0g
多乙氧基醚 1.0g
水 适量至 100ml溶液
式I化合物被溶于丙二醇，聚乙二醇400和多乙氧基醚。然后在搅拌下加入足量的水提供100ml溶液，将其过滤并装瓶。
D.成分 ％重量/重量
式I化合物20.0％
花生油 78.0％
Span 60 2.0％
上述成分被熔化，混合并填入软弹性胶囊中。
实施例37
此实施例举例说明含式I化合物，或其药用盐，例如，N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，用于非肠胃给药的代表性药物制剂的制备
成分
式I化合物0.02g
丙二醇 20.0g
聚乙二醇400 20.0g
多乙氧基醚1.0g
0.9％含盐水溶液适量至100ml
式I化合物被溶于丙二醇，聚乙二醇400和多乙氧基醚中。然后在搅拌下加入足量0.9％食盐水溶液产生100ml I.V溶液，将其通过0.2μ膜滤纸过滤并在无菌条件下包装。
实施例38
此实施例举例说明含式I化合物，或其药用盐，例如，N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，栓剂形式的代表性药物组合物的制备
成分 ％重量/重量
式I化合物 1.0％
聚乙二醇1000 74.5％
聚乙二醇4000 24.5％
各成分被熔化在一起并在一蒸汽浴上混合，并倒入含2.5g总重量的模型中。
实施例39
此实施例举例说明含式I化合物，或其药用盐，例如，N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，用于吹入法的代表性药物制剂的制备
成分 ％重量/重量
微粒化的式I化合物 1.0％
微粒化的乳糖 99.0％
各成分被磨细，混合，并装入一带有剂量泵的吹入器内。
实施例40
此实施例举例说明含式I化合物，或其药用盐，例如，N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，喷雾形式的代表性药物制剂的制备
成分 ％重量/重量
式I化合物 0.005％
水 89.995％
乙醇 10.000％
式I化合物被溶于乙醇中并用水掺合。制剂然后被装入一带有剂量泵的喷雾器中。
实施例41
此实施例举例说明含式I化合物，或其药用盐，例如，N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，气雾剂形式的代表性药物制剂的制备
成分 ％重量/重量
式I化合物 0.10％
推进剂11/1298.90％
油酸1.00％
式I化合物被分散于油酸和推进剂中。产生的混合物然后装入一带有计量阀的气雾剂容器中。
实施例42
体外试验42A.分离MMPs用于试验
人体胶原蛋白酶-1的催化区域在大肠杆菌中被表达成与遍在蛋白的融合蛋白(Gehring，E.R.et al.，J.Biol.Chem.，270，22507，(1995))。在融合蛋白纯化后，成纤维细胞胶原蛋白酶-1催化区域通过用1mM氨基苯基汞乙酸盐(APMA)在37℃处理1小时而释放，并通过锌螯合物层析纯化。
从淡黄色外层分离人体胶原蛋白酶-2和明胶酶B的活性形式(Mookhtiar，K.A.et al.，Biochemistry，29，10620，(1990))。
人体胶原蛋白酶-3的前肽和催化区域部分在大肠杆菌中被表达成与遍在蛋白的N-末端融合蛋白。纯化后，通过用1mM APMT在37℃处理1小时得到催化区域，并通过锌螯合物层析纯化。
从子宫平滑肌细胞的培养物中纯化大鼠胶原蛋白酶-3的活性形式(Roswit，W.T.et al.，Arch.Biochem，Biophys.，225，285-295(1983))。
人体前明胶酶A的催化和类纤连蛋白部分在大肠杆菌中被表达成与遍在蛋白的融合蛋白。在自溶活性物质上进行试验，从白介素-1刺激的角质形成细胞的培养物中纯化大鼠前明胶酶A，通过用1mM APMA在37℃下处理1小时活化之，随后进行透析以除去过量的APMA。
通过使用固定化单克隆抗体的亲和层析从滑液成纤维细胞的培养物中纯化人体前溶基质素-1。在23℃下用胰蛋白酶(1.5μg/ml)处理1小时以活化酶原，得到45和28KD这两种的混合物。通过从大肠杆菌中表达和纯化前溶基质素-1可制备人体溶基质素的催化区域，在37℃下用1mMAPMA活化1小时，再进行透析。在中国仓鼠卵巢细胞中表达大鼠前溶基质素-1，并从培养物中纯化之，在37℃下用1mM APMA活化1小时，再进行透析。
从中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化人体Promatrilysin(Bamett，J.et al.，Prot.Expres.Pur.，5，27.(1994))。在37℃下用1mM APMA处理1小时以活化酶原，并通过锌螯合物层析纯化。
在此试验中检测时，式I化合物显示出抑制胶原蛋白酶的能力。42B.体外试验步骤
一旦将底物和抑制剂稀释在含有2.5％甲基亚砜(DMSO)的试验缓冲液(50 mM Tricine pH 7.5，200mM氯化钠，10mM氯化钙，0.005％Brij-35)中，即可在该缓冲液中进行试验。在100％DMSO中制备抑制剂贮液，在100％DMSO中制备底物贮液，使其浓度为2mM。
试验方法基于在37℃下水解MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NHz(Bachem，Inc.)(Knight，C.G.et al.，FEBS，296，263-266(1992))。用Perkin-Elmer LS-50B荧光计监测荧光的度化，所述荧光计使用的激发波长为328nm，发射波长为393nm。此试验中所用底物的浓度为10μmole。将于100％DMSO中的抑制剂溶液稀释至试验，对照取代了等体积的DMSO，以使所有试验中抑制剂和底物稀释液中DMSO的终浓度为2.5％。抑制作用的结果表示为在对照(非抑制的)反应中产生50％的活性抑制作用(IC50)的抑制剂浓度。
实施例43
体外试验
此试验可测定式I化合物抑制胶原蛋白基质(由羟脯氨酸的释放来判断)和蛋白聚糖(由35S-标记的糖氨基聚糖的释放来判断)从软骨外植体上降解的能力。
由刚处死的牛的膝关节制备小的软骨外植体(直径3mm)并用35SO4标记，经35S-标记的糖胺聚糖(GAG′s)和胶原蛋白片段释放至培养基中以响应rhIL-1-α的加入，所述rhIL-1-α可诱导包括溶基质素和胶原蛋白酶的软骨细胞基质金属蛋白酶(MMP’s)的表达。针对缺乏rhIL-1-α时的自发释放，修正所释放羟脯氨酸和GAG′s的抑制作用百分比。
当在此试验中测定时，式I化合物显示出抑制胶原蛋白片段和35S-标记的GAG′s从软骨外植体上释放的能力。
实施例44
体内试验
软骨塞移植试验可测量植入大鼠的软骨塞的胶原蛋白基质的解体(Bishop，J.et al.，J.Pharm.Tox.Methods，30，19，(1993))。
将预先经冷冻的重约20mg的牛鼻软骨塞包埋在浸满结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的聚乙烯海绵中，皮下植入雌性Lewis大鼠体内。植入9天后开始服药，约1周后取出塞子。将塞子称重、水解、测量羟脯氨酸的含量。通过比较经化合物处理的组和赋形剂处理的对照组可测定效验。
在此试验中式I化合物表现出抑制软骨塞降解的能力。
实施例45
体内试验步骤45A.测定用LPS刺激后TNF的产生
此试验使用6-8周龄的雌性Balb/c小鼠(Jackson Labs or Harlan)，每个处理组使用6-8只小鼠。用式I化合物处理后再用LPS(Sigma，13129，10-20μg/小鼠)腹膜内注射小鼠。在LPS攻击前30-60分钟，用式I化合物或赋形剂皮下(S.C.)注射一次。对照动物只接受CMC赋形剂或CMC＋2-5％DMSO。注射LPS后，在用metofane麻醉之下，使用Pasteur移液管从后眶丛将动物放血1.5小时，将血液收集在微量血清分离管中(Becton Dikinson#5960)，分离血清，或在第二天进行检验，或将其保存于-20℃下直至准备好TNF-α的测定。45B.鼠TNF-α的ELISA试验
Endogen(EM-TNFA试剂盒)小鼠肿瘤坏死因子α(mTNF-α)试剂盒是定量测量小鼠TNF-α的体外酶联免疫吸附试验(编码EM-TNFA；Endogen，30 Commerce Way，Woburn，MA 01801-1059，USA)。在预先经包被的抗-mTNF-α培养板的每个孔中双份加入标准品(经冻干的衍生自重组大肠杆菌的小鼠TNF-α)或血清样品(每孔50μl)。加入生物素酰化抗体(50μl)，将培养板置室温下保温2-3小时。用洗涤缓冲液将孔洗5次，在每孔中加入100μl经稀释的strepavidin HRP，再置室温下保温30分钟。洗涤后(5次)在每孔中加入100μl预混合的TMB底物溶液，黑暗中将培养板置室温下反应30分钟，通过加入100μl终止溶液以终止反应，在培养板读数器(ThermoMax，Molecular Devices)上测量450-575nm的光吸收，使用Immunofit Beckman软件，通过与标准曲线相比较将结果计算为pg/ml TNF-α。结果被表示为TNF-α的平均pg/ml，和与对照(只注射了LPS的动物)相比之下的抑制作用百分比，假定TNF-α的产生为100％。
当在此试验中检测时，式I化合物显示出抑制TNF-α产生的能力。
实施例46
TNF偶联物的免疫测定
于37℃下，在添加有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养人Monomac 6细胞至密度为1×105细胞/ml。其后所有的保温过程都在37℃下进行。在96孔组织培养板的每孔中加入230μl上述细胞并将细胞保温15分钟。在合适的孔中加入10μl于上述培养基中的所需浓度的式I化合物并再保温15分钟。在每孔中加入10μl LPS/PMA混合物，使LPS的终浓度为10ng/ml，PMA的终浓度为30ng/ml。再将细胞保温2小时，然后离心培养板，除去培养基并分析TNF含量。使用R & D Systems TNF QuantikineImmunoassay并根据制造商的方案(R & D Systems，614 Mckinley Place N.E.Minneapolis，MN 55413，USA；Catalog No.DTA 50)进行分析。由释放至培养基中的TNF的抑制作用百分比计算IC50。
当在此试验中测定时，式I化合物显示出抑制TNF产生的能力。
实施例47
TNFR排出免疫测定
于37℃，在添加有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养人Monomac 6细胞至密度为1×106细胞/ml。随后所有保温过程都在37℃下进行。在96孔组织培养板的每孔中加入230μl上述细胞并将细胞保温15分钟。在合适的孔中加入10μl于上述培养基中的所需浓度的式I化合物并再保温15分钟。在每孔中加入10μl PMA至终浓度为30ng/ml。再将细胞保温16小时，然后离心培养板，除去培养基并分析TNF受体的含量。使用R & D Systems TNF receptor Quantikine Immunoassay并根据制造商的方案进行分析。用此方法进行每种TNF受体(受体I和受体II)的测量。由释放至培养基中的TNF的抑制作用百分比计算IC50。
当在此试验中测定时，式I化合物显示出选择性抑制TNF产生的能力。
尽管本发明已描述了有关的特殊实施方案，但本领域技术人员应理解在不脱离本发明范围的前提下，可进行多种改变和等效取代。所有这种变更都包括在本文所附权利要求书的范围之内。
权利要求
1、式I化合物或其药用盐或酯
其中
n是0、1或2；
Y是羟基或XONH-，其中X是氢或低级烷基；
R1是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳杂烷基、杂环、杂环低级烷基、杂环低级杂烷基或-NR6R7，其中
R6是氢、低级烷基、环烷基或环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基；
R7是氢、低级烷基、环烷基或环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-SO2R10、芳氧羰基或烷氧羰基；或
R6和R7与其相连的氮原子一起代表杂环基团；其中
R8和R9独立地是氢、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂烷基；和
R10是低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂烷基或杂环；或
R1和R2与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；
R3是氢、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷基、环烷基或环烷基烷基；或
R2和R3与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；或
R3和R4与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；和
R5是低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-NR6R7。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中n是2、Y是XONH-，其中X是氢。
4、根据权利要求3所述的化合物，其中R1是氢，R5是芳基或杂芳基。
5、根据权利要求4所述的化合物，其中R2是氢，R3是芳烷基和R4是氢。
6、根据权利要求5所述的化合物，其中R3是氢和R5是可取代或不取代的苯基或萘基。
7、根据权利要求6所述的化合物，其中R5是苯基、4-甲氧基苯基、1-(4-甲氧基苯基)-2-苯乙烯基、苯硫基苯基、苯氧基苯基或联苯基。
8、根据权利要求7所述的化合物，其中R5是4-苯硫基苯基、4-苯氧基苯基或4-联苯基。
9、根据权利要求4所述的化合物，其中R3和R4与其相连的碳原子一起形成环烷基基团。
10、根据权利要求9所述的化合物，其中R5是4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基和环烷基基团是环戊基、环己基或4-甲基环己基。
11、根据权利要求4所述的化合物，其中R3和R4与其相连的碳原子一起形成杂环基团。
12、根据权利要求11所述的化合物，其中杂环基团是可取代或不取代的哌啶或四氢吡喃基。
13、根据权利要求12所述的化合物，其中杂环基团是甲基哌啶-4基和R5是4-苯氧基苯基，4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基或4-(4-氟苯氧基)-苯基。
14、根据权利要求12所述的化合物，其中杂环基团是1-甲基哌啶-4基和R5是4-苯氧基苯基，4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基或4-(4-氟苯氧基)-苯基。
15、根据权利要求12所述的化合物，其中杂环基团是1-(环丙基甲基)哌啶-4基和R5是4-苯氧基苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基或4-(4-氟苯氧基)-苯基。
16、根据权利要求12所述的化合物，其中杂环基团是四氢吡喃-4基和R5是4-苯氧基苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基或4-(4-氟苯氧基)-苯基。
17、根据权利要求3所述的化合物，其中R2和R3与其相连的碳原子一起形成环烷基基团和R5是芳基。
18、根据权利要求17所述的化合物，其中环烷基基团是环戊基或环己基，R4是氢和R5是4-甲氧基苯基。
19、根据权利要求3所述的化合物，其中R2是-NR6R7，R1、R3和R4是氢，和R5是芳基。
20、根据权利要求19所述的化合物，其中R5是4-苯氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基或4-(4-氟苯氧基)-苯基。
21、根据权利要求3所述的化合物，其中R1和R2与其相连的碳原子一起形成杂环基团。
22、根据权利要求21所述的化合物，其中R3和R4都是氢和杂环基团是可取代或不取代的哌啶或四氢吡喃基。
23、根据权利要求22所述的化合物，其中杂环基团是哌啶-4基和R5是4-苯氧基苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基或4-(4-氟苯氧基)-苯基。
24、根据权利要求22所述的化合物，其中杂环基团是四氢吡喃-4基和R5是4-苯氧基苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基、4-(4-氟苯氧基)-苯基、4-(噻吩-2-基)苯氧基苯基、4-(噻吩-3-基)苯氧基苯基、4-(2-吡啶氧基)苯基、4-(5-氯-2-吡啶氧基)苯基。
25、根据权利要求3所述的化合物，其中R1和R2都是烷基，R3和R4都是氢和R5是4-苯氧基苯基、4-(4-溴苯氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基或4-(4-氟苯氧基)-苯基。
26、化合物或其药用盐，包括
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-四氢吡喃-4-基]-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基磺酰基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
N-羟基-2-[4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰氨；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰氨；
N-羟基-2-[1-甲基-4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
2-[1-环丙基甲基-4-(4-苯氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基]-N-羟基乙酰氨；
2-{1-环丙基甲基-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰氨；
2-{1-环丙基甲基-4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基磺酰基]-哌啶-4-基}-N-羟基乙酰氨；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯基亚磺酰基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
(R)-2-(CBZ-缬氨酰胺基)-N-羟基-3-(4-苯氧基苯基苯磺酰基)丙酰胺；
(R)-N-羟基-2-缬氨酰胺基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基磺酰氨基-N-羟基-3-(4-苯氧基苯基磺酰基)丙酰胺；
2-{4-[4-(4-氟苯氧基)-苯硫基]-四氢吡喃-4-基}-N-羟基乙酰氨；
4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
4-[4-(4-噻吩-2-基)-苯氧基苯基-磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)；
3-[4-(4-氯苯氧基)-苯基磺酰胺基]-2，2-二甲基-N-羟基丙酰胺；
4-[4-(4-(噻吩-3-基)-苯氧基)苯基磺酰基甲基]-四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)。
27、制备下式化合物的方法
其中
n是1或2；
Y是羟基或XONH-，其中X是氢或低级烷基；
R1是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环；或
R1和R2与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；
R3是氢、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基或低级烷氧基；
R4是氢或低级烷基；或
R2和R3与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；或
R3和R4与其相连的碳原子一起代表环烷基或杂环基团；和
R5是低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；包括使氧化剂与下式化合物
接触，其中R1、R2、R3、R4和R5如上定义。
28、药物组合物，包括药用无毒赋形剂和治疗有效量的根据权利要求1-26的任一项的化合物。
29、作为治疗活性物质的根据权利要求1-26的任一项的化合物。
30、根据权利要求1-26的任一项的化合物，用于由基质金属蛋白酶抑制剂的治疗来减轻病症，其中特别是 类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周疾病、异常血管生成、多发性硬化症、肿瘤转移或角膜溃疡病症。
31、根据权利要求1-26的任一项的化合物，用于治疗由肿瘤坏死因子引起的病症，其中特别是 炎症、出血、移值手术的宿主反应或自身免疫疾病的病症。
32、根据权利要求1-26的任一项的化合物在通过由基质金属蛋白酶抑制剂治疗来减轻病症中的应用，其中特别是 类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周疾病、异常血管生成、多发性硬化症、肿瘤转移或角膜溃疡病症。
33、根据权利要求1-26的任一项的化合物在治疗由肿瘤坏死因子引起的病症中的应用，其中特别是炎症、出血、移植手术的宿主反应或自身免疫疾病的病症。
34、根据权利要求1-26的任一项的化合物在制备通过用基质金属蛋白酶抑制剂的治疗来减轻病症的药物中的应用，其中特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周疾病、异常血管生成、多发性硬化症、肿瘤转移或角膜溃疡病症，或其中由肿瘤坏死因子引起的病症，特别是其中的炎症、出血、移植手术的宿主反应或自身免疫疾病的病症。
35、基本上如上所述的新颖化合物、中间体、制剂、方法和用途。
全文摘要
下式化合物或其药用盐或酯具有很有用的药理学性能，具体说是用来作为基质金属蛋白酶抑制剂，尤其对于间质胶原酶的抑制。式中的R1、R2、R3、R4、R5、n和y如说明书中所述。
文档编号A61K31/38GK1160045SQ9612137
公开日1997年9月24日 申请日期1996年12月16日 优先权日1995年12月20日
发明者史蒂文·L·本德, 克里斯·A·布罗卡, 杰弗里·A·坎贝尔, 阿林多·L·卡斯特哈诺, 罗伯特·T·亨德里克斯, 凯什布·萨尔马, 劳伦斯·E·费希尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司, 阿戈龙药品公司