专利名称：调节钠通道的咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的调节钠通道的咪唑衍生物、它们的制备方法以及它们在治疗中的应用。
调节钠通道的化合物非常适合于如下的治疗用途●治疗或预防疼痛，尤其是※神经性疼痛如三叉神经痛、伴有病毒或逆转录病毒感染的疼痛(与疱疹相关的疼痛如疱疹后疼痛、与获得性免疫缺陷综合征相关的疼痛或与带状疱疹相关的疼痛)、糖尿病性神经病、舌咽神经痛、迁徙性浸润继发的神经根病与神经病、痛性肥胖症和烧伤性疼痛※偏头痛※术后疼痛，※中风综合征、丘脑损伤和多发性硬化导致的中枢性疼痛，※慢性疼痛，以及※癌症伴发的疼痛；●治疗癫痫；●治疗心率不齐；●治疗伴有神经变性的疾病，尤其是※中风综合征，※脑损伤，以及※神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化；●治疗抑郁症和双相性精神障碍；●治疗肠应激综合征；●治疗糖尿病性视网膜病变。
如下定义的通式(I)的化合物为钠通道调节剂，因此能够用于治疗前面所提及的疾病/紊乱。
PCT专利申请WO 95/00493中描述了通式(A1)的合成中间体
其中R8特别是代表有1-6个碳原子的烷基或任选取代的苯基烷基；以及R9和R10特别是独立地代表氢原子、有1-6个碳原子的烷基，或任选由一个或多个特别是选自卤素原子、羟基、烷基和烷氧基的基团取代的苯基。
然而该文献没有描述这些化合物的药理学性质。
美国专利5,840,721中描述了用来恢复耐受于化学治疗药物治疗的癌细胞敏感性的药物，所述的药物具有通式(A2) 其中R1特别是代表任选取代的芳烷基；R2和R3特别是独立地代表氢原子、有1-6个碳原子的烷基，或任选由一个或多个尤其是选自卤素原子、烷基和烷氧基的基团取代的苯基；以及R4特别是代表氢原子。
PCT专利申请WO 00/57877中描述了钠通道阻滞剂，特别是通式(A3)的钠通道阻滞剂
其中R1特别是代表氢原子；R2和R3特别是独立地代表氢原子或有1-10个碳原子的烷基、环烷基或芳基，X代表O、S或NR15基，其中R15代表氢原子、烷基或环烷基，以及R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13(特别是)独立地代表氢原子、卤素原子和烷基、羟基或烷氧基。
PCT专利申请WO 01/26656中描述了钠通道调节剂，特别是通式(A4)的钠通道调节剂 其中A(特别是)代表任选取代的苯基或联苯基；B(特别是)代表氢原子或烷基；X(特别是)代表NR38，R38尤其代表氢原子或烷基；n是从0到6的整数；Ω代表NR46R47或OR48，其中R46和R47(特别是)独立地代表氢原子或烷基、环烷基或环烷基烷基，R48代表氢原子或烷基。
然而，如同在PCT专利申请WO 00/57877中提及的现有技术一样，苯氧基苯基(X代表O)或苯硫基苯基(X代表S)或苯胺基苯基(X代表NR15)的存在是具有钠通道调节活性的一个必要要素。
而且，PCT专利申请WO 00/71120还描述了具有抗菌活性的药物，该药物特别是具有下面的通式(A5) 其中R1代表C1-4烷基、Ar、2-噻吩基或3-噻吩基；R2代表C1-4烷基、Ar；n是0到3的整数；以及Ar代表由取代基任选取代1-3次的苯基或萘基，所述取代基为如C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、F、Cl、Br、I、苯基或亚甲二氧基，这些取代基被认为能够通过化学合成获得而且是稳定的。
PCT专利申请WO 01/44201描述了Y神经肽的Y5受体拮抗剂，此拮抗剂特别是具有通式(A6) 其中R(特别是)代表C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基或下式的基团
R9代表1-3个独立地选自氢原子、卤素原子和C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基，以及R10和R11(特别是)独立地选自氢原子和C1-C6烷基；X代表＝CH-或＝N-；以及Y代表1-3个独立地选自下列的取代基氢原子、卤素原子或三卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C3-C7环烷基、由C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基或-CN。
最后，Suenaga等(Tetrahedron Letters(2001)，42，7079-81)的文章描述了catharsitoxins D和E，即分别为2-(2-甲基丙基)-5-苯基咪唑和2-(1-甲基丙基)-5-苯基咪唑。尽管如此，也应该研究这些毒素的生物学特性。
根据本发明，通式(I)的化合物以及上述化合物的药学上可接受的盐可用来制备调节钠通道的药物 其中R1代表有3-16个碳原子(优选4-16个碳原子以及更优选的是6-12个碳原子)的线性或支链烷基或环烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的一个或多个取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或烷基。
除非特别说明，否则烷基是指有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子的线性或支链烷基。除非特别说明，否则环烷基是指有3-7个碳原子的单环碳系。除非特别说明，否则芳基是指碳环芳基。碳环芳基是指至少具有一个芳环(尤其是缩写为Ph的苯基或萘基)的碳环系。
烷氧基、芳烷基和环烷基烷基分别是指烷氧基、芳烷基和环烷基烷基，其中烷基具有前面已经说明的含义。有1-6个碳原子的线性或支链烷基，特别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。最后，卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。
药学上可接受的盐，特别是指无机酸的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和硝酸盐，或有机酸的加成盐，如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐)。当与碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐可以使用时，在本发明的范围内也包括这些盐。药学上可接受的盐的其他示例，可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
优选的通式(I)的化合物至少有如下特征之一◆R1代表有3-16个碳原子的线性或支链烷基或环烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自烷基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；◆R2代表由独立选自卤素原子和烷基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由独立选自卤素原子和烷基的一个或多个取代基任选取代1-4次的联苯基；◆R3代表氢原子。
更优选的通式(I)的化合物至少有如下特征之一◆R1代表有4-16个碳原子的线性或支链烷基，或环烷基烷基，其中所述烷基有1-4个碳原子，或者R1也可代表在芳基上由独立选自烷基的取代基任选取代1-3次的芳烷基，其中所述烷基有1-4个碳原子；◆R2代表由独立选自卤素原子和烷基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由独立选自卤素原子的一个或多个取代基任选取代1-4次的联苯基；◆R3代表氢原子。
非常优选的通式(I)的化合物至少有如下特征之一
◆R1代表有6-16个碳原子的线性或支链烷基，或环烷基烷基，其中所述烷基有1-4个碳原子，或者R1也可代表在芳基上由独立选自烷基的取代基任选取代1-3次的芳烷基，其中所述烷基有1-4个碳原子；◆R2代表由独立选自卤素原子和烷基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由卤素原子任选取代的联苯基；◆R3代表氢原子。
在特别优选的方式中，通式(I)的化合物具有如下定义R1代表有6-16个碳原子的支链烷基，优选具有7-16个碳原子、并非常优选8-16个碳原子(特别是8-12个碳原子)。具体而言，特别优选R1代表-CHR4R5，其中R4代表-(CH2)P-CH3基，R5代表-(CH2)q-CH3基，p和q均是整数，p+q的和大于或等于7，并且小于或等于16，优选大于或等于8或10，并且小于或等于12或16。
在特别优选的方式中，通式(I)的化合物具有如下定义R1代表环烷基烷基，其中所述烷基优选有1-4个碳原子(所述环烷基优选为环己基)。
在特别优选的方式中，通式(I)的化合物还可具有如下定义R2代表任选由卤素原子或烷基取代的联苯基(优选由卤素原子或烷基取代的联苯基，特别优选由卤素原子取代的联苯基)。
根据本发明，通式(I)的化合物可特别应用于制备治疗或预防如下疾病的药物治疗或预防疼痛、治疗或预防癫痫、治疗心率不齐、治疗伴有神经变性的疾病、治疗抑郁症和双相性精神障碍、治疗肠应激综合征或治疗糖尿病性视网膜病变。所制备的药物优选用于治疗或预防疼痛或癫痫(更优选治疗或预防疼痛)。
具体而言，本发明涉及在上述应用中所用的如下通式(I)的化合物(描述在实施例中)4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；
2-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；和这些化合物的药学上可接受的盐。
为此，还优选如下化合物4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；和这些化合物的药学上可接受的盐。
本发明也涉及作为药物的通式(II)的化合物和它们的药学上可接受的盐， 其中R1代表有3-16个碳原子(优选4-16个碳原子以及更优选的是6-12个碳原子)的线性或支链烷基或环烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的一个或多个取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或烷基；但条件是-当R2代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表有1-6个碳原子的线性或支链烷基也不代表下式的基团 其中R9代表1-3个独立选自氢原子、卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特别是)为独立选自氢原子和有1-6个碳原子的线性或支链烷基。
-当R2代表未取代的联苯基，或者当R2代表由独立选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的整数，Z是有1-4个碳原子的线性或支链烷基，也不代表由1-3个选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代的苯基或萘基。
具体而言，本发明涉及作为药物的通式(II)的如下化合物2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴基-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；和这些化合物的药学上可接受的盐。
而且，关于通式(I)化合物中的优选稍作修改后也适用于通式(II)化合物。
本发明也涉及作为药物的选自如下的通式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及这些化合物的药学上可接受的盐。
而且，本发明也涉及通式(III)的化合物和它们的盐。
其中R1代表有3-16个碳原子(优选4-16个碳原子以及更优选的是6-12个碳原子)的线性或支链烷基或环烷基烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的一个或多个取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或烷基。
但条件是-当R2代表未取代的联苯基，或者当R2代表由独立选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的整数，Z是有1-4个碳原子的线性或支链烷基，也不代表由1-3个选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代的苯基或萘基；以及-当R2代表由独立选自卤素原子、烷基和烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表有1-6个碳原子的线性或支链烷基，也不代表下式的基团
其中R9代表1-3个独立选自氢原子、卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特别是)为独立选自氢原子和有1-6个碳原子的线性或支链烷基。
具体而言，本发明涉及作为新的工业产品的如下通式(III)的化合物2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；或这些化合物的盐。
关于通式(I)化合物中的优选稍作修改后也适用于通式(III)化合物，但是其中的盐不必一定是药学上可接受的盐。
本发明也涉及选自如下的作为新的工业产品的通式(I)化合物或它们的盐4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及这些化合物的盐。
而且本发明还涉及药物组合物，该药物组合物含有作为活性成份的至少一种如前面所定义的通式(II)或(III)的化合物，或这些化合物的药学上可接受的盐。另一方面，本发明还涉及药物组合物，该药物组合物至少包含一个作为活性成份的在实施例1-18中所描述的化合物(有时为盐的形式)或这些化合物药学上可接受的盐。
特别是本发明也涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成份的选自如下通式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及它们药学上可接受的盐。
本发明也涉及前面所定义的通式(II)或(III)化合物这些化合物的药学上可接受的盐在制备调节钠通道的药物中的应用。
关于通式(I)化合物的药物、药物组合物和上述应用中的优选稍作修改后也适用于通式(II)和(III)化合物。
含有本发明化合物的药物组合物可以是固体形式，如粉剂、颗粒剂、片剂、凝胶胶囊、脂质体或栓剂。适合的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和石蜡。
含有本发明化合物的药物组合物也可以是液体形式，如溶液、乳液、混悬液或糖浆。适合的液体载体可以是例如水、如甘油或二醇类的有机溶剂，以及各种比例的它们与水混合的混合物。
根据本发明，给药方式可以是局部、口服、通过肌肉注射的肠胃外方式等。
根据本发明，用于治疗上述疾病或紊乱的药物的剂量可根据给药方式、患者的年龄和体重以及患者的状态的不同而改变，最终由出诊的医生或兽医决定。由出诊的医生或兽医决定的剂量在此称为“有效治疗量”。
根据本发明，依据所用活性化合物的类型的不同，推荐的给药剂量为0.1mg-10g。
根据本发明，通过下文所描述的方法可制备通式(I)化合物。
本发明化合物的制备根据类似于在申请WO 01/26656中描述的方法，和/或根据下文所解释的方法可以制备通式(I)化合物。当然，可以用与通式(I)化合物同样的制备方式，制备通式(II)和(III)化合物。
根据本发明，通过下文的方案1的合成方法，获得通式(I)化合物。
方案1根据方案1的制备方法，通式(IV)的酸可通过下列方法被环化成通式(I)的咪唑衍生物加入碳酸铯，随后与通式(V)的α-卤代酮缩合，之后与过量(例如每当量通式(IV)的酸加入15或20当量)的乙酸铵加成。该反应优选在二甲苯混合物中进行，同时加热(如果适当，在反应中可同时去除生成的水)。
通式(IV)的某些酸的制备通过如下方案2所示的Willgerodt-Kindler反应，可以制备通式(IV)1的酸
其中R4、R5和R6独立代表氢原子或烷基，n优选代表1-6的整数。
方案2将其中R4、R5和R6与通式(IV)1中所说明的含义相同的通式(VI)的芳基酮在过量的伯胺或仲胺(如吗啉)存在、同时加热下用硫磺进行处理。冷却到室温后，浓缩干燥，添加溶于乙酸的氢溴酸溶液，即获得了所需的酸。
通式(V)的α-卤代酮的制备若非商业应用，通式(V)的α-卤代酮，可通过本领域专业人员已知的卤化方法，从相应的酮制备。例如，α-溴代酮可在反应中使用溴化剂，如CuBr2(J.Org.Chem.(1964)，29，3459)、溴(J.Het.Chem.(1988)，25，337)、在乙酸存在下用溶于乙酸乙酯或二氯甲烷溶剂中的的N-溴丁二酰亚胺(J.Amer.Chem.Soc.(1980)，102，2838)、溶于乙醚、乙醇或乙酸中的HBr或Br2(Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(3)，253-258；J.Med.Chem.(1988)，31(10)，1910-1918；J.Am.Chem.Soc.(1999)，121，24)；或也可使用溴化树脂，如溶于甲醇、二氯甲烷或甲苯中的PVPHP(聚(乙烯基氢溴酸过溴化吡啶鎓)树脂(J.Macromol.Sci.Chem.(1977)，A11，(3)507-514)。
除非特别说明，否则在此所用的所有的科技术语均与本发明所属领域的普通专业人员通常理解的含义相同。同样，在此所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考物均并入本文作参考。
下面的实施例是为了说明上述方法，决不能理解为对本发明范围的限定。
实施例实施例14-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑1.1)(4-异丁基苯基)乙酸将含有对-异丁基乙酰苯(7g；40mmol)、10ml吗啉和硫(2.45g；78mmol)的混合物回流18小时。然后浓缩干燥，加入溶于乙酸的33％氢溴酸溶液50ml。将产生的混合物加热回流3小时，然后冷却至23℃。加入少量甲苯，将反应介质再次浓缩干燥。剩余物溶于丙酮中，在玻璃料上过滤盐。加入兽炭黑，加热回流悬浮液2小时，然后通过硅藻土过滤，浓缩干燥滤液后真空(P#0.7torr；T#125-130℃)蒸馏。在室温下得到黄色固体(收率33％)。熔点78-80℃。
1.2)4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑将前面1.1中所制备的中间体(1.2g；6.76mmol)与碳酸铯(1.1g；3.38mmol)的30ml甲醇中的混和液在室温下搅拌1小时。蒸发掉溶剂后，剩余物溶于30ml二甲基甲酰胺中。然后加入2-溴代-4’-苯基苯乙酮(1.85g；6.76mmol)，混合物搅拌18小时。浓缩干燥，将剩余物溶于80ml二甲苯中。在玻璃料上过滤后，向滤液内加入乙酸铵(10.4g；135mmol)。用DeanStark装置加热回流得到的混合物2小时，以去除水份。
当反应混合物冷却为室温后，将其加入冰水中。用饱和的NaHCO3溶液中和乙酸铵，然后倾析，用乙酸乙酯萃取该相。用硫酸镁干燥含有饱和氯化钠溶液的有机相，有机相浓缩干燥。通过硅胶柱(洗脱液∶乙酸乙酯-庚烷2∶8至6∶4)纯化后，得到黄色粉末(收率52％)。熔点160-161℃。MH+＝367.3。
实施例22-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑2.1)2-溴代-1-(4-异丁基苯基)乙酮将溶于60ml乙醇中的4’-异丁基乙酰苯(3.52g；20mmol)溶液冷却到大约5℃，逐滴加入溴(1.25ml；25mmol)。在此温度下搅拌反应混合物30分钟，在室温下继续搅拌1小时。向反应介质中加入少量甲苯，浓缩干燥。通过硅胶柱(洗脱液∶乙酸乙酯-庚烷5∶95)纯化后，得到收率为57％的无色油状物。
NMR1H(400MHz)0.85(d，6H)；1.84-1.92(s，1H)；2.53(d，2H)；4.89(s，2H)；7.33(d，2H)；7.93(d，2H)。
2.2)2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑根据类似于实施例1中的1.2所描述的操作方法可得到该化合物。得到收率为38％的白色粉末。熔点89-90℃。MH+＝285.2。
根据类似于实施例1和2的操作方法，由商业产品制备实施例3-18的化合物，任选通过在“本发明化合物的制备”部分中(特别是有关α位置的酮的溴化)所描述的通用制备方法可完成实施例3-18化合物的制备。
实施例34-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑白色粉末。熔点106-108℃。
实施例42-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑白色粉末。熔点111.2℃。
实施例54-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑白色粉末。熔点134.6℃。
实施例62-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑淡黄色泡沫。熔点68-70℃。
实施例74-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑浅米色粉末。熔点173.6℃。
实施例84-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑白色粉末。熔点200-202℃。
实施例94-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑浅米色粉末。熔点217.5℃。
实施例104-(4’-溴代-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑浅米色粉末。熔点182.8℃。
实施例114-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑
浅米色粉末。熔点104.9℃。
实施例124-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑浅米色粉末。熔点104.8℃。
实施例134-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑淡黄色粉末。熔点172.7℃。
实施例144-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑浅米色粉末。熔点116℃。
实施例154-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑淡黄色粉末。熔点165-166℃。
实施例164-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑淡黄色粉末。熔点197-198℃。
实施例174-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑浅米色粉末。熔点104-105℃。
实施例184-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑淡黄色粉末。熔点118-119℃。
本发明产物的药理学研究大鼠脑皮质的钠通道结合试验根据Brown(J.Neurosci.(1986)，6，2064-2070)所述方法，测定本发明的化合物与氚化树蛙毒素在电压依赖型钠通道中的相互作用。
大鼠脑皮质匀浆物的制备取出体重为230-250g的Sprague-Dawley大鼠的脑皮质，称重并在10体积的分离缓冲液中用配有特氟隆活塞(10个冲程)的Potter匀浆机中搅匀，所述分离缓冲液的组成如下蔗糖0.32M，K2HPO45mM，pH7.4。将匀浆物在1000g下初次离心10分钟。取出上清夜，在20000g下离心15分钟。将沉淀物溶于分离缓冲液中，在20000g下离心15分钟。得到的沉淀物在孵育缓冲液(HEPES 50mM，KCl 5.4mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，胆碱盐酸盐130mM pH7.4)中再悬浮，然后等份于-80℃保存待用。蛋白终浓度为4-8mg/ml。用BioRad(France)所售的试剂盒进行蛋白质测定。
测定氚化树蛙毒素的结合该结合测定如下进行将100μl含有75μg蛋白的大鼠皮质匀浆和5nM(终浓度)100μl[3H]树蛙毒素-A 20-α苯甲酸盐(37.5 Ci/mmol，NEN)，与200μl的1μM(终浓度)河豚毒和40μg/ml(最后浓度)蝎毒以及孵育缓冲液100μl在或不在不同浓度的试验物存在下，于25℃下孵育1小时30分钟。在300μM藜芦定存在下测定非特异结合，从所有其他值中减去该非异结合值。用Brandel(Gaithersburg，Maryland，USA)过滤样品，所用的Unifilter GF/C培养板用0.1％聚乙烯亚胺(20μl/孔)预浸泡，用2ml的过滤缓冲液(HEPES 5mM，CaCl21.8mM，MgSO40.8mM，胆碱盐酸盐130mM，pH7.4)漂洗样品两次。在加入20μl的Microscint 0后，用液体闪烁计数器(Topcount，Packard)计数放射性。每个测定以一式两份进行。结果以相对于对照的氚化树蛙毒素的特异性结合的％表示。
结果上述实施例1-8和10-18的所有化合物都有低于或等于1μM的IC50。
权利要求
1.通式(I)的化合物在制备用于调节钠通道的药物中的用途 其中R1代表有3-16个碳原子的线性或支链烷基或环烷基烷基，其中环烷基有3-7个碳原子，烷基为有1-6个碳原子的线性或支链烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由一个或多个独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或有1-6个碳原子的线性或支链烷基。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于所制备的药物用于治疗或预防疼痛、治疗癫痫、治疗心率不齐、治疗伴有神经变性的疾病、治疗抑郁症和双相性精神障碍、治疗肠应激综合征或治疗糖尿病性视网膜病变。
3.根据权利要求2的用途，其特征在于所制备的药物用于治疗或预防疼痛或癫痫。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其特征在于所用的化合物为如下化合物之一4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴代-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；或这些化合物的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于所用的化合物为如下化合物之4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；或这些化合物的药学上可接受的盐。
6.作为药物的通式(II)的化合物或通式(II)的化合物的药学上可接受的盐 其中R1代表有3-16个碳原子的线性或支链烷基或环烷基烷基，其中环烷基有3-7个碳原子，烷基为有1-6个碳原子的线性或支链烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由一个或多个独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或有1-6个碳原子的线性或支链烷基；但条件是-当R2代表由独立选自卤素原子和烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表有1-6个碳原子的线性或支链烷基，也不代表下式的基团 其中R9代表1-3个独立选自氢原子、卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特别是)为独立选自氢原子和有1-6个碳原子的线性或支链烷基；-当R2代表未取代的联苯基，或者当R2代表由独立选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的整数，Z是有1-4个碳原子的线性或支链烷基，也不代表由1-3个选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代的苯基或萘基。
7.根据权利要求6的药物，其特征在于所述化合物为如下化合物之一2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴代-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；或这些化合物的药学上可接受的盐。
8.作为药物的权利要求1所定义的通式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐，其特征在于它们选自如下化合物4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及这些化合物的药学上可接受的盐。
9.药物组合物，该药物组合物含有权利要求6所定义的通式(II)化合物或它们的药学上可接受的盐作为活性成份。
10.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1所定义的通式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐作为活性成份，其特征在于所述化合物选自如下4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及这些化合物的药学上可接受的盐。
11.通式(III)的化合物或这些化合物的盐 其中R1代表有3-16个碳原子的线性或支链烷基或环烷基烷基，其中环烷基有3-7个碳原子，烷基为有1-6个碳原子的线性或支链烷基，或者R1也可代表在芳基上由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的芳烷基；R2代表由独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基，或者R2也可代表由一个或多个独立选自卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基任选取代1-4次的联苯基；R3代表氢原子或有1-6个碳原子的线性或支链烷基；但条件是-当R2代表由独立选自卤素原子和烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表有1-6个碳原子的线性或支链烷基，也不代表下式的基团 其中R9代表1-3个独立选自氢原子、卤素原子和有1-6个碳原子的线性或支链的烷基或烷氧基的取代基，R10和R11(特别是)为独立选自氢原子和有1-6个碳原子的线性或支链烷基；-当R2代表未取代的联苯基，或者当R2代表由独立选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代1-3次的苯基时，那么R1既不代表-(CH2)n-Z，其中n是0-3的的整数，Z是有1-4个碳原子的线性或支链烷基，也不代表由1-3个选自卤素原子和有1-4个碳原子的线性或支链烷基或烷氧基的取代基任选取代的苯基或萘基。
12.根据权利要求11的化合物，其特征在于所述化合物选自如下2-(1-戊基己基)-4-苯基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；2-(环己基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-戊基己基)-1H-咪唑；4-(4-叔丁基苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(4’-溴代-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(2-环己基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-苯基乙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(1-丙基丁基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(环己基甲基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(3-环己基丙基)-1H-咪唑；和这些化合物的盐。
13.如权利要求1所定义的通式(I)的化合物或这些化合物的盐，其特征在于所述化合物选自如下4-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-异丁基苯甲基)-1H-咪唑；2-己基-4-(4-异丁基苯基)-1H-咪唑；4-苯基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑；4-(1，1’-联苯-4-基)-2-己基-1H-咪唑；4-(4-氟苯基)-2-[1-(4-异丁基苯基)乙基]-1H-咪唑；以及这些化合物的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物和它们的药学上可接受的盐，其中R
文档编号A61K31/00GK1535148SQ02811184
公开日2004年10月6日 申请日期2002年6月14日 优先权日2001年6月14日
发明者D·比格, J·波米耶, A－M·利伯拉托尔, D 比格, 卸, 滓 申请人:科学研究和应用咨询公司