专利名称:β-内酰胺化合物和其制备方法，含该化合物的治疗细菌感染的组合物及合成该化合物的 ...的制作方法
本项发明涉及新的β-内酰胺化合物，具体地说涉及作为抗生素用的新头孢菌素系列化合物，它们的制备方法，其合成的中间产物以及它们的用途。
在此之前，人们已经知道β-内酰胺系列抗生素具有抗革兰氏阳性和阴性菌的抗菌活性，而且许多这类化合物已经用于实践。其中，被称作为第三代头孢菌素抗生素的系列化合物具有广谱的抗菌作用，而且在医疗领域中特别有价值。
然而，虽然上述化合物中的一些已被用于实践，但它们对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的抗菌活性均很差。进而言之，它们中的一些种类对除铜绿假单胞菌之外的革兰氏阴性菌有良好的作用，但它们的缺点是对革兰氏阳性菌的活性差，而且伴随着头孢菌素使用的日益增多，接触头孢菌素的菌种也日渐显示出增强了的交叉抗性。再者，许多β-内酰胺类抗生素在人血中的半衰期都相对地较短，因此每天要施用2-3次，因而以非肠胃道给药时就会给患者造成痛苦。因此，急需的是这样一种β-内酰胺，它在血液中是长效的，而且以小剂量使用时就可显示出与现有药品相似或更优越的效果。
在这种情况下，本发明者对高效、广谱的抗菌化合物进行了广泛地研究，其结果是，发现了式(Ⅰ)的化合物具有作为治疗细菌感染疾病的药用组合物的优良特征，而且完成了本发明。
本发明涉及由式(Ⅰ)代表的化合物和其药理上可接受的盐，它们的制备方法及合成中间产物，含所述化合物作为活性组分的治疗细菌感染疾病的药用组合物。
其中R1和R2各自是氢原子或低级烷基;M是氢原子，保护基团或在人体中易于水解的离去基团;R′和R″各自是氢原子或保护基团;A是由取代的或未取代的含氮杂多环所取代的巯基或是下式(a)代表的基团;
其中的R3和R4各自是氢原子或低级烷基，如果R1和R2均为氢原子，则R3和R4就不能是氢原子。
再者，式(Ⅰ)化合物的水合物和有机溶剂化物当然也包括在本发明的范围内。
在此，对在上述式(Ⅰ)中概述的各基团给以更详细的描述。
对R1、R2和R′的解释R1和R2各自是氢原子或低级烷基。R′是氢原子或保护基团。
上述的低级烷基包括直链或支链的具1-3个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基等等。由R所代表的保护基团包括二苯甲基，叔丁基，对硝基苄基，三甲基硅基等。
对R″的解释作为保护基团，可提及的有例如低级酰基，如乙酰基，丙酰基等等;低级烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基等等。
对M的解释M是氢原子，保护基团或在人体中易被水解的可去基团。
当M是保护基团时，可提及的有二苯甲基，叔丁基，对硝基苄基，三甲基硅基等等。
再者，当M是在人体中易被水解的可去基团时，可提及的有乙酸基甲基，α-乙酸基甲基，新戊酰氧甲基(pivaroyloxymethyl)，α-乙氧羰氧基甲基，α-甲氧羰氧基甲基，α-甲氧羰氧基乙基，α-乙氧羰氧基乙基，1-二氢化茚基，二苯并[c]呋喃酮基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基-甲基等等。
对A的解释当A由式(a)-OOCNR3R4所代表时，由R3和R4所代表的低级烷基的定义如上述对R1和R2的定义。
再者，A可以是由被取代或未被取代的含氮杂多环所取代的巯基。这种被杂环取代的巯基可提及的有如下式(b)，(c)，(d)或(e)
如果A是上述式(b)，(c)，(d)或(e)则R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自是氢原子，低级烷基(可被囟原子取代)，环烷基或羧基(可被保护基团或在人体中易于水解的可去基团取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各对可以相互之间结合而形成具3-4个碳原子的亚烷基，如果R1和R2均为氢原子，则R3和R4就不能是氢原子。另外，上述式(d)和(e)是互变异构体。
在上述中，作为可被囟原子取代的低级烷基可提及的有，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟乙基，二氟乙基，三氟乙基等等。环烷基可以包括例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。作为可被保护基团和在人体内易于水解的可取基团所取代的羧基中的保护基团和可去基团，其定义如上述M中所述。具3-4个碳原子的亚烷基可以包括例如亚丙基，亚丁基等。
进而言之，当A是由上述式(b)，(c)，(d)和(e)所代表时，其具体的实例可包括下述基团(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，
(3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5，6-二甲吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-环戊基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-乙基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-环戊基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(2-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(6，7-二氢-2-甲基-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，
(6，7-二氢-2-三氟甲基-5H-环戊[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(5，6，7，8-四氢-均三唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(5，6，7，8-四氢-2-甲基-均三唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-均三唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(2-羧基-5，6，7，8-四氢-均三唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-氰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基-6-乙基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3，5-二羧吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(6-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6-羧基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，
(6-羧基-2-环戊基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-单氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-单氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-单氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基。
作为本发明β-内酰胺化合物的药理可接受的盐类，可提及的有其碱金属盐，如钠盐，钾盐等;碱土金属盐如镁盐，钙盐等;铵盐;与有机碱生成的盐，如与二异丙胺，苄胺，三乙醇胺，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，哌嗪等生成的盐;与有机酸生成的盐，如与乙酸，甲酸，马来酸，富马酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等生成的盐;与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等生成的盐等等。
β-内酰胺化合物的制备方法本发明的新β-内酰胺化合物可按下述三个方法合成。
第一方法标题所述化合物可由式(Ⅱ)所代表的化合物
其中各符号定义同上与式(Ⅲ)的羧酸或其活性衍生物
其中各符号定义同上相反应而制成，如果需要可以除去保护基团。
在本方法中，作为起始化合物的式(Ⅲ)的化合物可接受下述合成。
其中各符号定义同上第二方法标题所述化合物可由式(Ⅳ)所代表的化合物
其中各符号定义同上与由式(Ⅴ)所代表的化合物或其活性衍生物，
相反应而制成，如果需要，可除去保护基团。
在这一方法中，作为起始化合物的由式(Ⅴ)所代表的化合物是新的化合物，其合成方法的一个实例可参见下述流程图
其中R″′是保护基团，其它符号定义同上。
第三方法式(Ⅰ′)的化合物
其中A′是取代的或未取代的含氮杂多环;R1，R2，M和R′的定义同上可由式(Ⅵ)的化合物
其中J代表囟原子或乙酸基，其它符号定义同上，与式(Ⅶ)所代表的化合物
其中A′的定义同上相反应(如果需要，可除去保护基团)而制成。此外，式(Ⅶ)的化合物与式(Ⅷ)的化合物是互变异构关系。
以下将对制备本发明新的β-内酰胺化合物的方法进行详述。
第一方法由式(Ⅲ)所代表的化合物的具体实例可包括下述化合物2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰]乙氧基亚氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰]甲氧基亚氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲酰基)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲酰基)肼甲酰]乙氧基亚氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲酰基)肼甲酰]甲氧基亚氨基｝乙酸，化合物(Ⅱ)与Ⅲ之间的反应一般应以所需方式进行，即使用化合物Ⅲ的活性衍生物作为化合物Ⅲ。在这种情况下，应为预先将羟基变为酰酯保护起来。作为活性衍生物可提及的有，例如酰囟，混合酸酐，活性酯等。再者，如果可以使用游离羧酸的话，则以使用适宜的缩合剂为好。作为缩合剂可用的有，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑，氰尿酰氯，Vilsmeier试剂等。这些反应在青霉素化学，头孢菌素化学和肽化学领域中是已知的。一般均使用等摩尔量的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)。
这些反应一般均在适当的溶剂中于-10℃至30℃反应0.5至2小时，适当溶剂有二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，丙酮，水以及上述各溶剂的混合物。反应后的各步处理，可用分离，提纯等各领域中熟知的方法进行。
第二方法由式(Ⅳ)所代表的化合物的具体实例举例如下7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-氨基甲酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，
7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
进行化合物(Ⅳ)与
的反应，是将后者本身或将羟基用酰酯保护起来作为酰囟，也可使用混合酸酐或活性酯，或适当的缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑，氰尿酰氯，Vilsmeier试剂等。这些反应可在适宜的溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，丙酮，水或上述各溶剂的混合物中，在大约-10℃至50℃进行大约0.5至2小时。一般起始化合物均以等摩尔量使用。
如此获得的化合物(Ⅰ)可用已知方法很容易地分离出来。
第三方法式(Ⅵ)化合物的具体实例举例如下7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-乙酸基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-乙酸基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-乙酸基甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-氯代甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-氯代甲基-3-头孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-氯代甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
由式(Ⅶ)代表的化合物可包括(举例)下列各化合物7-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-羧基-7-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巯基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巯基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-6，7-二氢-8-巯基-5H-环戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，7-巯基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-环戊基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巯基-5-甲基-均三唑[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巯基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，7-巯基-5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-乙基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-环戊基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巯基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巯基-5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，7-巯基-5，6-二甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6，7-二氢-8-巯基-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-6，7-二氢-8-巯基-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6，7-二氢-8-巯基-2-甲基-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6，7-二氢-8-巯基-2-三氟甲基-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5，6，7，8-四氢-9-巯基-均三唑并[1，5-b]喹唑啉，
5，6，7，8-四氢-9-巯基-2-甲基-均三唑并[1，5-b]喹唑啉，5，6，7，8-四氢-9-巯基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-b]喹唑啉，2-羧基-5，6，7，8-四氢-9-巯基-均三唑并[1，5-b]喹唑啉，7-巯基-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巯基-5-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3，5-二羧基-7-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2，5-二甲基-7-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3，5-二甲基-7-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-9-巯基-5，6，7，8-四氢吡唑并[1，5-b]喹唑啉，6-羧基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6-羧基-7-巯基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6-羧基-7-巯基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6-羧基-2-环戊基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-单氟甲基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-5-单氟甲基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-单氟甲基-7-巯基-均三唑并[1，5-a]嘧啶。
当-COOM是游离羧酸或其盐时，化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)的反应是在水中或在水与水溶性有机溶剂的混合物中进行，水溶性有机溶剂如丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈等。该反应最好在近似中性pH条件下进行，要使反应体系维持在近于中性，可适当地加入碱性化合物如碱性氢氧化物，碱性碳酸盐，碱性碳酸氢盐，碱性磷酸二氢盐，碱性磷酸一氢盐等。反应温度一般为20-70℃。反应终点由薄层层析确定。反应时间约为0.5-24小时。由于这样所获的化合物(Ⅰ′)是以水溶性碱性盐溶于反应混合物中，所以可用吸附性树脂如Diaion HP-20(商品名，由Mitsubishi Kasei Co.生产)和Amberlite XAD Ⅱ(商品名，由Rohm & Haas Co.生产)进行吸附，分离或纯化。
如果-COOM是酯，则反应在有机溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等中进行，温度为50-100℃，历时0.5-3小时。
在本发明的方法中，一般均使用等摩尔的化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)。
在本发明中，由式(Ⅰ)所代表的化合物或其药理可接受的盐，可由式(Ⅺ)所代表的化合物
其中R′和A的定义同上与由式(Ⅻ)所代表的化合物
其中R1和R2的定义同上或其盐相反应而制成。
在进行涉及式(Ⅺ)的化合物的反应时，最好使用式(Ⅻ)化合物的盐。这种盐最好是与无机酸成的盐，如盐酸盐，或有机磺酸盐如对甲苯磺酸盐。盐的用量最好为约等摩尔量或稍微过量。反应最好在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，乙腈，水中进行，最优选的是二甲基乙酰胺。如使用这后一种溶剂，则所获终产物中，顺式产物的量特别高。反应温度优选0℃至室温。
在本发明中。由上述方法1，2或3中获得的化合物(Ⅰ)，在需要时，当该化合物具有游离羧酸时，可以转变为在人体中易于水解的酯或药理上可接受的盐。
本发明的β-内酰胺化合物可用已知的方法给人或动物口服，或采用非口服方式使用。
再者，所述化合物可以单独使用，也可与药理上可接受的辅剂，液体稀释剂，结合剂，润滑剂，湿润剂等配合使用，一般采用常规的药物形式如片剂，颗粒剂，糖衣片，粉剂，胶囊剂，明胶剂，干糖浆剂，糖浆，安瓿瓶，悬乳剂，液剂，乳剂，油膏，糊膏，油乳，栓剂等。
但是，其它可使用的添加剂还有如溶解延缓剂，促进吸附剂，表面活性剂等。实际上，任何药理上可接受的形式均可使用。
本发明的β-内酰胺化合物可以单独使用，也可以两种或更多种衍生物的混合物使用，其用量一般为药用组合物总量的0.1-99%，优选0.5-95%。
含有本发明化合物的药用组合物;除了含有所述化合物或其混合物之外，还可以与另外的药用活性组分的化合物配制成剂来使用。
对患者来讲，本发明新的β-内酰胺化合物的每日用量依据个体情况，动物种类，体重，和要医治的状态而不同，但一般而言，为每公斤体重1-1000mg，优选10-800mg。
因此，本发明所得的上述式(Ⅰ)的化合物具有良好的抗菌活性，有效剂量时无毒性(LD50为2克/公斤，小鼠静脉注射测定)，因而是有效的药用化合物。例如，它对很多的病原菌如革兰氏阴性菌(包括铜绿假单胞菌)和革兰氏阳性菌均显示出了极好的抗菌活性。再者，本发明的化合物还对一部分获得了抗第三代头孢菌素抗性的细菌有效。
因此，本发明的β-内酰胺化合物可以有效地预防或治疗由前述病原菌引起的人或动物的疾病。
以下参考实施例对本发明给以详细说明。
实施例17-｛2-[2-氨基-(1，3-噻唑)-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-氨基甲酰羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸-氢氯化物的合成Ⅰ.将5.45克(11毫摩尔)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟苯甲酰)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸、氢氯化物，4.83克(11毫摩尔)的7-氨基-3-氨基甲酰羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和2.02克(13.2毫摩尔)的1-羟基-苯并三唑溶解在40毫升的DMF中，在冰浴下加入2.72克(13.2毫摩尔)的DCC。将混合物在冰浴下搅拌30分钟，并再于室温下搅拌1小时。
过滤反应混合物以后，加上同等体积的氯仿，所得到的混合液在剧烈搅拌的同时滴入2升乙醚中。过滤收集沉淀，用乙醚冲洗，干燥后获得4.88克所期望的二苯甲酯(产率50.3%)。
Ⅱ.向冰浴的含有30毫升三氟乙酸和7.5毫升苯甲醚的混合物中加入4.88克如上获得的二苯甲酯并搅拌30分钟。获得的混合物在剧烈搅拌下滴加到500毫升的乙醚中，经过滤收集沉淀，用乙醚冲洗，干燥后得到3.49克标题化合物。(产率88.1%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.72(broad s，2H)，4.88(m，2H)，5.33(d，1H)，5.87-6.18(m，1H)，6.83-7.65(m，4H).
在200毫升水中含有3.29克如上获得的氢氯化物的悬浮液中，用滴加5%碳酸氢钠缓冲液将pH值调至7.5使悬浮液溶解。用装有200毫升的HP-20(商品名Mitsubishi Kasei Co制造)且用水注满的柱吸附生成的混合物，然后用水冲洗。用50%甲醇-水洗提标题化合物，并且在甲醇蒸发后，冻干得到2.1克所需的钠盐。
实施例27-｛2-[2-氨基-(1，3-噻唑)-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物的合成Ⅰ.4.95克(10毫摩尔)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟苯甲酰)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸·氢氯化物，7.55克(10毫摩尔)的7-氨基-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和1.84克(12毫摩尔)的1-羟基-苯并三唑溶解在40毫升的DMF中，然后冰浴，并加入2.48克(12毫摩尔)的DCC。将混合物在冰浴下搅拌30分钟，在室温继续搅拌1小时。过滤反应混合物，加上等体积的氯仿，获得的混合物在剧烈搅拌下滴入2升乙醚中。过滤收集沉淀，用乙醚冲洗，然后干燥，获得9.62克所需的二苯甲酯(产率78%)。
Ⅱ.在冰浴下向含有30毫升三氟乙酸和7.5毫升苯甲醚的混合物中，加入9.62克如上获得的二苯甲酯，搅拌30分钟，将混合物在剧烈搅拌下滴入500毫升乙醚中，过滤收集沉淀，用乙醚冲洗，然后干燥得到4.48克标题化合物(产率67.4%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.57(s，6H)，2.52(s，3H)，3.75(m，2H)，4.55(m，2H)，5.26(d，1H)，5.78-6.15(m，1H)，6.85-7.68(m，5H).
在300毫升水中悬浮如上获得的4.28克氢氯化物，悬浮液通过滴入5%的碳酸氢钠，将pH值调至7而溶解。然后pH值再用2N盐酸调至pH5。所得混合物用装有300毫升HP-20并注满水的柱吸附，然后用水洗。然后，标题化合物通过50%甲醇-水洗提，甲醇蒸发后，冻干得到3.1克所需钠盐。
检验实施例1以20mg/kg的剂量将得自实施例1的化合物对非洲猴非肠胃给药，定时测定血液中的浓度来计算中央分布体积和组织分布体积。
结果见表1化合物的浓度根据HPLC方法被测量。Microbondapack C18(商品名，Waters Co生产)作为柱用并以8%乙腈-2%四氢呋喃-0.2%磷酸为溶剂。
表1化合物 中心分布体积 组织分布体积(ml/kg) (ml/kg)得自实施例1 144.2 294.9的化合物(钠盐)
检测实施例2根据日本的化学治缔合标准法测量了在实施例1和实施例2中所得到的化合物的最小抑制浓度(MIC)。结果见表2和表3。
如表2所示，本发明的化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌是有效的，并且具有很宽的抗菌谱。
实施例3-12用与实例1或实例2相同的方式，合成后面的β-内酰胺。结果见表4。
实施例37-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基氨基]乙酰胺｝-3-氨基甲酰基羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例47-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-氨基甲酰基羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例57-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例67-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例77-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例87-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例97-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例107-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例117-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例127-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物表4
实施例133-羧基-7-巯基-5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶的合成向19克氢硫化钠溶于2升水中的溶液内加入19克(79毫摩尔)7-氯-3-乙氧基-羰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，并且在60℃下搅拌1小时。在冰浴和搅拌下将该混合物的pH值用2N盐酸调至2左右，用过滤法收集沉淀的结晶，并且用水冲洗。将得到结晶物加到用150毫升水和20克氢氧化钾配成的溶液中，在60℃下搅拌2小时。然后在冰浴和搅拌下用6N盐酸将其pH值调到2左右，用过滤法收集沉淀的结晶。用水冲洗得到的结晶物，干燥后得到15.8克标题化合物(产率95.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.48(s，3H)，6.95(s，1H)，8.50(s，1H).
实施例14-16用与实施例13相同的方式合成后面的化合物。
实施例143-羧基-7-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ7.01(d，J＝7Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，1H)，8.55(s，1H)实施例153-羧基-7-巯基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ2.38(s，3H)，2.57(s，3H)，8.55(s，1H).
实施例163-羧基-6，7-二氢-8-巯基-5H-环戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ1.92-2.45(m，2H)，2.75-3.38(m，4H)，8.45(s，1H).
实施例177-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成向17.3克(82.7毫摩尔)的3-羧基-5-甲基-7-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶的悬浮液中加入24.5克(90毫摩尔)7-ACA和200毫升的乙腈以及34毫升(0.27毫摩尔)的三氟化硼乙醚的混合物，在50℃下搅拌2小时。将这个反应混合物进行冰浴后倒入400毫升水中。这个混合物的pH值，用浓氨水调至约2，过滤收集沉淀结晶，并用水、丙酮和乙醚冲洗。干燥后得到21.3克的标题化合物(产率61%)。
1H NMR(CF3COOD)δ2.52(s，3H)，3.38(s，2H)，4.44(ABq，J＝8Hz，14Hz，2H)，4.98(s，2H)，7.20(s，1H)，8.45(s，1H).
实施例18-20用与实施例17相同的方式，合成后面的化合物。
实施例187-氨基-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(CF3COOD)δ3.92(bs，2H)，5.02(ABq，J＝12Hz，13Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.93(d，J＝7Hz，1H)，9.01(d，J＝7Hz，1H)，9.06(s，1H).
实施例197-氨基-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成1H NMR(CF3COOD)δ2.68(s，3H)，3.07(s，3H)，3.90(bs，2H)，5.28-5.56(m，4H)，8.96(s，1H).
实施例207-氨基-3-[(3-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(CF3COOD)δ2.32-2.91(m，2H)，3.08-3.63(m，4H)，3.98(bs，2H)，5.33-5.64(m，4H)，8.97(s，1H).
实施例217-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成向21.2克(50.3毫摩尔)的7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的悬浮液中滴加(历时1小时)150毫升的甲醇，450毫升二氯甲烷，用29.4克(0.15摩尔)的二苯酮腙合成的二苯基重氮甲烷、3.25克(0.15摩尔)的氧化汞(黄)、200毫升正己烷溶解在50毫升二氯甲烷中的溶液，并在室温下搅拌12小时，这个反应的混合物被用加入的醚浓缩成结晶体。所得到的结晶体被过滤收集并干燥，得到31.71克的标题化合物(产率83.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.57(s，3H)，3.38(s，2H)，4.27(bs，2H)，4.87(d，1H)，5.03(d，1H)，6.72(s，1H)，7.18(s，1H)，7.28-7.85(m，22H)，8.80(s，1H).
实施例22-24用与实施例21相同的方式，合成后面的化合物。
实施例227-氨基-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯1H NMR(d6-DMSO)δ3.69(bs，2H)，4.30(bs，2H)，4.92(d，J＝5Hz，1H)，5.11(d，J＝5Hz，1H)，6.98-7.81(m，23H)，8.63(d，J＝5Hz，1H)，8.83(s，1H).
实施例237-氨基-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯1H NMR(d6-DMSO)δ2.43(s，3H)，2.60(s，3H)，3.68(bs，2H)，4.32(ABq，J＝7Hz，14Hz，2H)，4.82-5.18(m，2H)，6.59(s，1H)，7.18-7.96(m，21H)，8.77(s，1H).
实施例247-氨基-3-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1H NMR(d6-DMSO)δ2.02-2.41(m，2H)，2.78-3.24(m，4H)，3.71(bs，2H)，4.41(ABq，J＝8Hz，14Hz，2H)，4.88(d，J＝6Hz，1H)，5.08(d，J＝6Hz，1H)，6.15(s，1H)，7.20-7.88(m，21H)，8.78(s，1H).
实施例257-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物的合成Ⅰ.16克(35毫摩尔)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸·氢氯化物，31.6克(42毫摩尔)的7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和6.43克(42毫摩尔)的1-羟基苯并三唑被溶在100毫升的DMF中，然后冰浴，加8.7克(42毫摩尔)的DCC，这个混合物在冰浴下搅拌30分钟，然后在室温下进一步搅拌1小时。
过滤反应混合物后，加上相同数量的氯仿，再将得到的混合物在剧烈搅拌下滴加在8升的乙醚中，用过滤收集沉淀，用乙醚冲洗，然后干燥得到41克的二苯甲酯(产率98%)。
Ⅱ.向含有100毫升三氟乙酸和30毫升苯甲醚的冰冷却的混合物中，加入17.2克(14.5毫摩尔)如上得到的二苯甲酯，搅拌30分钟。得到的混合物在剧烈搅拌下滴入2升的乙醚中。过滤收集沉淀，用乙醚冲洗，然后干燥得到9.24克的标题化合物(产率74%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.66(s，3H)，3.82(s，2H)，4.53(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.83-6.23(m，1H)，6.92-7.68(m，5H)，8.78(s，1H).
如此得到的8.5克氢氧化物悬浮在500毫升水中，滴加5%的碳酸氢钠溶液调pH值为7使悬浮液溶解，然后用2N的盐酸将pH调至5。获得的混合物用装有300毫升HP-20并注满水的柱吸附，用水洗涤，然后用5%的甲醇-水洗脱标题化合物，蒸发甲醇后，冻干得到6.7克所需的钠盐。
实施例26-28用与实施例25相同的方式，合成后面的化合物。
实施例267-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.82(bs，2H)，4.50(bs，2H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，5.82-6.16(m，1H)，6.83-7.63(m，5H)，8.68-8.91(m，2H).
实施例277-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，3.80(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.19(d，J＝4Hz，1H)，5.72-6.14(m，1H)，6.82-7.63(m，4H)，8.67(s，1H).
实施例287-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物的合成1H NMR(d6-DMSO)δ1.61(s，6H)，2.02-2.48(m，2H)，2.83-3.42(m，4H)，3.84(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.24(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.87-7.64(m，4H)，8.68(s，1H).
合成实施例17-巯基-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.5-甲基-7-羟基四唑并[1，5-a]嘧啶的合成将51.5克(0.5摩尔)5-氨基四唑，108毫升(1摩尔)甲基乙酰乙酸酯和200毫升乙酸的混合物在85℃下搅拌18小时且冰浴。过滤收集沉淀，并用乙酸和异丙醇冲洗，干燥后得到57.91克的标题化合物(产率42.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.65 and 2.67(s，3H)，6.36 and 6.38(s，1H)Ⅱ.7-氯-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶的合成将67.88克(0.45毫摩尔)的5-甲基-7-羟基四唑并[1，5-a]嘧啶和300毫升的磷酰氯混合液在100℃水浴中搅拌1.5小时，然后浓缩，将所得物溶解在600毫升氯仿中，冰浴并用水冲洗，用无水硫酸镁干燥蒸发溶剂。加入正己烷，然后过滤收集残留物，干燥后可得到70.2克的标题化合物(产率92%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.58 and 3.07(s，3H)，7.47 and 7.82(s，1H).
Ⅲ.7-巯基-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶的合成向108克(1.35摩尔)氢硫化钠溶于4升水的溶液中加入70克(0.41摩尔)7-氯-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶，将该混合物加热到60℃，并且搅拌2.5小时。这个混合物的pH值用2N盐酸在冰浴和搅拌下调至1左右。过滤收集沉淀并用水、异丙醇、然后用乙醚冲洗，干燥后得到64克的标题化合物(产率93%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.60 and 2.62(s，3H)，7.05 and 7.08(s，1H).
合成实施例27-氨基-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成向16.72克(0.1摩尔)7-巯基-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶的悬浮液里加入27.2克(0.1摩尔)7-ACA，200毫升乙腈和37毫升(0.3毫摩尔)的三氟化硼乙醚复合物，并在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冰浴，然后倒入400毫升水中，用浓氨水将混合物的pH值调至2，过滤收集沉淀的结晶并用水，丙酮、乙醚冲洗，干燥后得到25克的标题化合物(产率66%)。
1H NMR(CF3COOD+D2O)δ2.98(s，3H)，3.96(bs，2H)，4.78(ABq，J＝28Hz，14Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.25(s，1H).
合成实施例37-氨基-3-[(5-甲基四唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成。
向25克(0.066摩尔)7-氨基-3-[(5-甲基四唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的悬浮液中滴加(历时3小时)100毫升的甲醇，300毫升二氯甲烷，用39.25克(0.2摩尔)二苯酮腙合成的二苯重氮甲烷，43.3克(0.2摩尔)的氧化汞(黄)和被溶解在50毫升二氯甲烷中的300毫升的正己烷，并在室温下搅拌12小时。过滤得到的残留物和随后浓缩的反应混合物由加入异丙醚结晶。过滤收集结晶并干燥，得到13.9克的标题化合物(产率38.6%)。
1H NMR(d6-DMSO+CDCl3)δ2.81(s，3H)，3.68(bs，2H)，4.38(ABq，J＝21Hz，14Hz，2H)，4.92-5.14(m，2H)，7.02-7.74(m，12H).
实施例297-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物Ⅰ.10.1克(22毫摩尔)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟苯甲酰基)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸·氢氯化物，13.9克(25毫摩尔)的7-氨基-3-[(-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和3.83克(25毫摩尔)的1-羟基苯并三唑溶于60毫升DMF中，冰浴并加入5.78克(28毫摩尔)的DCC。将混合物在冰浴下搅拌30分钟，然后在室温下充分搅拌1小时。
这个混合物过滤后，加入等量的氯仿，并将所得的混合物在剧烈搅拌下滴入4升乙醚中，过滤收集沉淀物，并用乙醚冲洗，然后干燥，可得到20.3克所希望的二苯甲基酯(产率93.5%)。
Ⅱ.向冰浴的含有40毫升三氟乙酸和10毫升苯甲醚的溶液加入4.15克所得的二苯甲酯并搅拌30分钟，然后在剧烈搅拌下滴加到1升乙醚中。过滤收集沉淀，并用乙醚冲洗，然后干燥，得到2.48克标题化合物。(产率72%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.52(s，6H)，2.81(s，3H)，3.62(bs，2H)，4.11(bs，2H)，5.18(d，J＝5Hz，1H)，5.72-6.02(m，1H)，6.83-7.68(m，5H).
实施例308-巯基-2-甲氧基羰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.8-巯基-2-甲氧基羰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成将14.2克(0.1摩尔)的3-氨基-5-甲氧基羰基-1，2，4-三唑、34.3毫升(0.23摩尔)的2-氧代环戊羧酸乙酯和150毫升乙酸的混合物在回流下搅拌6小时。然后放置冷却。过滤收集沉淀，并用甲醇再用乙醚冲洗。干燥后得到标题化合物17.8克。(产率76%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.98-2.44(m，2H)，2.57-3.23(m，4H)，3.98(s，3H).
Ⅱ.8-氯-2-甲氧基羰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成在冰浴和不断搅拌下，向17.73克(75.7摩尔)的8-羟基-2-甲氧基羰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶和150毫升的磷酰氯的混合物中滴加9.6毫升(75.7毫摩尔)的N，N-二甲基苯胺，历时10分钟，在110℃冰浴中搅拌一小时。
浓缩混合物得到的残留物溶解在300毫升的氯仿中，冰浴、并且在不断搅拌下，加入100克细碎的冰，然后搅拌。待细碎冰溶解后得到一个有机层，用水冲洗后，用无水硫酸镁干燥蒸发溶剂。添加正己烷，过滤收集结晶的残留物。干燥后得到标题化合物18.6克。(产率97%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.12-2.58(m，2H)，2.98-3.38(m，4H)，4.01(s，3H).
Ⅲ.8-巯基-2-甲氧基羰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成向17.6克的氢硫化钠溶解于800毫升水的溶液中，再加上18.5克(73.2毫摩尔)的8-氯-2-甲氧基羰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，在室温下搅拌该混合物30分钟。这个混合物的pH值在搅拌和冰浴下，用2N盐酸调到2左右后。过滤收集沉淀，并用水、异丙醇然后用乙醚冲洗。干燥后得到18.0克标题化合物。(产率98%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.97-2.44(m，2H)，2.70-3.32(m，4H)，4.03(s，3H).
实施例312-羧基-8-巯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成18.8克(75毫摩尔)的8-巯基-3-甲氧基羰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶和150毫升2N氢氧化钠水溶液的悬浮液在室温下搅拌3小时，并且在冰浴和搅拌下用2N盐酸将pH值调到2左右。过滤收集沉淀并用水和丙酮然后用乙醚冲洗，干燥后得到17.49克标题化合物。(产率98.7%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.98-2.42(m，2H)，2.68-3.24(m，4H).
实施例327-氨基-3-[(2-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成向17.17克(72.7毫摩尔)的2-羧基-8-巯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]-嘧啶的悬浮液中加入19.8克(72.7毫摩尔)的7-ACA、150毫升的乙腈和26.8毫升(0.218摩尔)的三氟化硼乙醚复合物，在50℃下搅拌2小时。
将混合物冰浴，然后倒入400毫升水中。用氨水将混合物的pH值调到2.5左右，然后搅拌1小时。过滤收集沉淀，并用水和丙酮、再用乙醚冲洗。干燥后得到16.27克标题化合物。(产率49.9%)。
1H NMR(CF3COOD)δ1.87-2.36(m，2H)，2.72-3.15(m，4H)，3.51(s，2H)，4.40(ABq，J＝16Hz，2H)，4.97(s，2H).
实施例337-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物的合成Ⅰ.将11.5克(25毫摩尔)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸·氢氯化物，23.4克(30毫升摩尔)的7-氨基-3-[(2-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和4.6克(30毫摩尔)的1-羟基苯并三唑溶在80毫升的DMF中，然后冰浴并加上6.2克的DCC。在冰浴下将混合物搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌1小时。
在过滤反应混合物后，加上等量的氯仿。再将该混合物加到5升的乙醚中，在这期间不断剧烈搅拌。过滤收集沉淀物，干燥后可得29.3克的二苯甲基酯。(产率96%)Ⅱ.在冰浴下向含有40毫升的三氟乙酸和15毫升苯甲醚的混合物中加入6.5克所得到的二苯甲酯，搅拌30分钟。该将混合物在剧烈搅拌下滴入1升乙醚中。过滤收集沉淀，并用乙醚冲洗，干燥后得到3.23克标题化合物。(产率68.2%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，1.98-2.48(m，2H)，2.92-3.41(m，4H)，3.83(s，2H)，4.43(bs，2H)，5.31(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.83-7.68(m，4H).
实施例348-巯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.8-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成将8.4克(0.1摩尔)的3-氨基-1，2，4-三唑、17.8毫升(0.12摩尔)的2-氧代环戊羧酸乙酯和50毫升乙酸的混合物在回流下搅拌2小时，然后冰浴。过滤收集沉淀的结晶，用甲醇再用乙醚冲洗。干燥后得到13.28克标题化合物。(产率75%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.01-2.47(m，2H)，2.61-3.22(m，4H)，8.31(s，1H).
Ⅱ.8-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成将13克(73.8毫摩尔)的8-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶与50毫升的磷酰氯的混合物在100℃水浴下搅拌1.5小时。然后浓缩。将溶在300毫升氯仿中的残留物冰浴并不断搅拌，再加入100克细碎的冰，继续搅拌。
当细碎冰溶化后，用2N氢氧化钠水溶液将混合物的pH值调至2左右，并且充分搅拌以得到有机层。用水冲洗有机层，并用无水硫酸镁干燥蒸发溶剂。加入正己烷，过滤收集固化的残留物，并且干燥。可得到13.6克标题化合物。(产率95%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.08-2.58(m，2H)，2.96-3.38(m，4H)，8.77(s，1H)Ⅲ.8-巯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成向17.6克(0.22摩尔)的氢硫化钠溶于800毫升水的溶液中，加入13.5克(69毫摩尔)的8-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，将混合物在50℃下搅拌1小时。过滤后，用2N的盐酸在冰浴和搅拌下把混合物的pH调到1左右。过滤收集沉淀，并用水、异丙醇和乙醚冲洗。干燥后得到12.98克标题化合物。(产率97.9%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.94-2.47(m，2H)，2.65-3.19(m，4H)，8.69(s，1H).
实施例357-氨基-3-[(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成向12.8克(66.5毫摩尔)8-巯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的悬浮液中加入18.1克(66.5毫摩尔)7-ACA、150毫升乙腈和25毫升(0.2摩尔)三氟化硼乙醚复合物，在50℃下搅拌2小时。
冰浴该反应混合物，然后倒入300毫升水中。用浓氨水将混合物的pH值调到2.5左右。过滤收集沉淀结晶，并用水和丙酮后再用乙醚冲洗。干燥后得到10.71克标题化合物。(产率40%)1H NMR(CF3COOD)δ2.24-2.78(m，2H)，3.21-3.68(m，4H)，3.92(s，2H)，4.96(ABq，J＝14Hz，2H)，5.48(s，2H)，9.20(s，1H).
实施例367-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物的合成Ⅰ.将11.5克(25毫摩尔)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸·氢氯化物，14.8克(25.9毫摩尔)7-氨基-3-[6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和4.6克(30毫摩尔)的1-羟基苯并三唑溶解在80毫升DMF中，然后冰浴并且加入6.2克DCC。将混合物在冰浴下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌1小时。
将生成的混合物过滤后，加入等量的氯仿，然后在剧烈搅拌下滴到5升乙醚中。过滤收集结晶沉淀，并用乙酰洗，然后干燥。可得到24克所希望的二苯甲基酯。(产率96%)Ⅱ.向冰浴的含60毫升三氟乙酸和15毫升的苯甲醚的混合物加入7.6克所得的二苯甲酯，搅拌30分钟。在剧烈搅拌下将混合物滴入1升乙醚中。过滤收集沉淀物，并用乙醚冲洗。干燥后得到4.1克标题化合物。(产率64.6%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.61(s，6H)，1.96-2.38(m，2H)，2.98-3.36(m，4H)，3.82(s，2H)，4.43(m，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.83-7.64(m，4H)，8.78(s，1H).
合成实施例47-巯基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.7-氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成向冰浴的30.5克(0.15摩尔)的7-羟基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶和300毫升磷酰氯的混合物中滴加18毫升(0.15摩尔的N，N-二甲基苯胺，历时5分钟，在回流下搅拌1小时后浓缩。将得到的残留物溶解在300毫升的氯仿中，并用水冲洗。然后用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并向残留物中加入正己烷。过滤收集结晶并且干燥。得到11.19克标题化合物。(产率33.7%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.64(s，3H)，4.03(s，3H)，8.18(s，1H).
Ⅱ.7-巯基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成向12克(0.15摩尔)的氢硫化钠溶于800毫升水的溶液中，加上11克(48.5毫摩尔)的7-氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，在室温下搅拌该混合物40分钟。
用2N的盐酸将混合物的pH值调至2。过滤收集沉淀并用水冲洗，然后用异丙醇冲洗。干燥后可得到7.77克标题化合物。(产率71%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.60(s，3H)，3.98(s，3H)，7.65(s，1H).
合成实施例55-羧基-7-巯基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成将7.7克(34毫摩尔)7-巯基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶与70毫升2N的氢氧化钠的混合物在室温下搅拌2小时，然后冰浴。用6N的盐酸将化合物的pH值调到2。经过滤收集沉淀物并用水然后再用丙酮冲洗，干燥，得到标题化合物7.08克。(产率99%)
1H NMR(d6-DMSO)δ2.55(s，3H)，7.58(s，1H).
合成实施例67-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成向7.0克(33.3毫摩尔)5-羧基-7-巯基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的悬浮液中加入9.07克(33.3毫摩尔)7-ACA和150毫升乙腈、12.3毫升(100摩尔)三氟化硼乙醚复合物，在50℃下搅拌2小时。
反应混合物置于冰浴，然后加入到300毫升水中。用浓氨水将混合物的pH值调到2.5，经过滤收集沉淀物，并用水和丙酮冲洗，干燥，得到标题化合物9.98克(产率70.9%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.51(s，3H)，3.40(s，2H)，4.52-4.77(m，2H)，5.02(s，2H)，8.22(s，1H).
合成实施例77-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成向9.9克(23毫摩尔)7-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的悬浮液中历时2小时滴加70毫升甲醇和200毫升二氯甲烷，由19.63克(100克摩尔)二苯甲酮腙合成的二苯重氮甲烷，21.66克(100毫摩尔)氧化汞(黄色)和混溶于30毫升二氯甲烷的150毫升正己烷然后在室温下搅拌12小时。
过滤后，将反应混合物浓缩并添加异丙醚使所得到的剩余物结晶。所得结晶物经过滤和干燥得到标题化合物11.57克(产率66.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.65(s，3H)，3.58-3.82(m，2H)，4.23-4.48(m，2H)，4.83-5.17(m，2H)，7.02-8.05(m，23H).
实施例377-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物Ⅰ.5.52克(12毫摩尔)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸·氢氯化物，11.5克(15.2毫摩尔)7-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯同2.3克(15毫摩尔)1-羟基苯并三唑一起溶于40毫升DMF中，置于冰浴并加入3.1克(15毫摩尔)DCC。混合物在冰浴条件下搅拌30分钟，然后在室温下进一步再搅拌1小时。
反应混合物过滤后，加入等量的氯仿，并于剧烈搅拌的同时将所得混合物滴加到4升乙醚中。过滤收集沉淀物，用乙酰冲洗，干燥后得到所需二苯甲基酯13.8克(产率9696%)。
Ⅱ.向冰浴的含30毫升三氟乙酸和10毫升苯甲醚的混合物中加入3.26克(2.7毫摩尔)如上获得的二苯甲酯并搅拌30分钟。在剧烈搅拌条件下将所获的混合物滴加到1升乙醚中。过滤收集沉淀，用乙醚洗，干燥后得到1.46克标题化合物(产率62.5%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1，60(s，6H)，2.62(s，3H)，3.81(bs，2H)，4.60(bs，2H)，5.34(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.22(m，1H)，6.83-7.60(m，4H)，7.93(s，1H)实施例38～41下列化合物按同实施例37相同的方法制得。
实施例387-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，3.78(s，2H)，4.53(m，2H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，5.86-6.17(m，1H)，6.78-7.66(m，5H)，8.22(m，2H).
实施例397-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[((5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，3.73(s，2H)，4.43(bs，2H)，2.54(d，J＝4Hz，1H)，5.76-6.11(m，1H)，6.81-7.62(m，4H)，8.72(s，1H).
实施例40
7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[((2-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物实施例417-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[((2-羧基-5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·氢氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.52(s，3H)，2.68(s，3H)，3.81(s，2H)，4.45(bs，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.30-6.21(m，1H)，6.83-7.72(m，4H).
实验实施例3分别用由实施例2，实施例25和实施例28得到的化合物(20毫克/千克)，对非洲猴进行非肠胃道给药并测量化合物在其血中的半衰期。结果见于表4。
化合物的浓度按HPLC方法测量。用Novapack C18或Microbondapack C18(均为商品名，由Waters公司制造)装柱。Cefpiramide作为对照的药物。
表4
化合物 在非洲猴血中的半衰期(小时)取自实施例2的化合物(钠盐) 5.3取自实施例25的化合物(钠盐) 4.0取自实施例28的化合物(钠盐) 4.7Cefpiramide 2.5由表4明显可见，本发明之化合物在非洲猴血中的半衰期比cefpiramide的要长。在现存的头孢菌素中，cefpiramide是已知的在血液中为长效的一种。另外，据Y.Sawada等人的报导，β-内酰胺化合物在猴子和人类血中的半衰期是密切相关的(J.Pharmaco，Biopharma 12，241(1984))。因此，由表4所得结果说明，在人血中，本发明之化合物的半衰期比cefpiramide的长。可以预期与其它药物比较，即使给药的次数更少，也可得到相同或更大的医疗效果。
实验实施例4按日本化疗联合会的标准方法，对上述各实施例中获得的化合物的最低抑制浓度(MIC)值进行测量。其结果见表5和表6。
在表6中，头孢唑啉(CAZ)作为对照化合物。
由表5明显可见，本发明之化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都起作用并且具备广谱抗菌性。经与第三代头孢菌素系列物比较，本发明之化合物尤其显示出对葡萄糖非发酵菌包括铜绿假单头孢菌的菌类具有更强抗菌性。
由表6明显可见，本发表之化合物对抗头孢唑啉临床分离菌种显示出强抗菌性，而头孢唑啉是第三代系列头孢菌素中的一样。
表5(续)
表6(续)
合成实施例87-｛2-(2-甲酰氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-甲酰肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成1.72克(5毫摩尔)2-(2-甲酰氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-甲酰肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基｝乙酸，4.15克(5.5毫摩尔)7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和0.92克(6毫摩尔)1-羟基苯并三唑一同溶于20毫升DMF中，然后置于冰浴并加1.24克(6毫摩尔)DCC。混合物在冰浴中搅拌30分钟然后在室温下进一步搅拌1小时。反应混合物过滤后加入等量的氯仿，然后于烈搅拌的同时将所得混合物滴加到1升乙醚中。过滤收集沉淀物，并用乙醚冲洗然后干燥。通过硅胶层析法纯化所得粗品晶体(洗提液氯仿-2%甲醇-氯仿)得到标题化合物3.3克(产率61%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.67(s，3H)，3.44(s，2H)，4.35(bs，2H)，5.49(d，J＝5Hz，1H)，5.94-6.42(m，1H)，6.98-7.90(m，22H)，8.25(s，1H)，8.73(s，1H)，8.96(s，1H).
实施例427-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-肼甲酰-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰胺]-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯·2氢氯化物的合成在40毫升冰浴甲醇溶液中加入1.38克(9毫摩尔)磷酰氯再加入3.25克(3毫摩尔)7-｛2-(2-甲酰氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-甲酰肼甲酰-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。混合物在冰浴中搅拌1小时，并于剧烈搅拌的同时滴加到500毫升乙醚中。过滤收集沉淀物并干燥，得到标题化合物3.28克(产率99%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.65(s，3H)，3.44(s，2H)，4.37(bs，2H)，5.50(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.38(m，1H)，6.96-7.96(m，22H)，8.98(s，1H).
实施例437-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-肼甲酰-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰胺]-3-[(羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·2氢氯化物的合成在冰浴的包括25毫升三氟乙酸和7毫升苯甲醚的混合物中加入3.28克(3毫摩尔)7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(1-肼甲酰-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯2氢氯化物，将混合物搅拌30分钟。于剧烈搅拌同时向所得混合物中滴加500毫升乙醚。过滤收集沉淀物，用乙醚冲洗并干燥，得到标题化合物2.25克(产率98%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.63(s，3H)，3.77(s，2H)，4.45(bs，2H)，5.32(d，J＝5Hz，1H)，5.75-6.12(m，1H)，6.96-7.48(m，2H)，8.58(s，1H).
实施例447-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成向2.4克(3.14毫摩尔)7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(1-肼甲酰-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸·2氢氯化物悬浮在30毫升二氯甲烷内的溶液中加入6.39克(31.4毫摩尔)N，O-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺并搅拌30分钟。所得溶液置冰浴后，于搅拌的同时加入0.9克(3.5毫摩尔)3，4-二醋酸基苯甲酸氯化物并继续搅拌1小时。然后边搅拌边将反应混合物加入到500毫升乙醚中并加入少量的甲醇。过滤收集沉淀物，用乙醚冲洗然后干燥。得到的晶体于搅拌的用时溶于含水和5%碳酸氢钠的溶液中，溶液的pH值用2N盐酸调至2。过滤收集沉淀的结晶、用水冲洗然后干燥，得到标题化合物2.52克(产率88%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.57(s，6H)，2.33(s，6H)，2.62(s，3H)，3.83(bs，2H)，4.50(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.23(m，1H)，7.10-8.18(m，5H)，8.70(s，1H).
实施例45～50以下各化合物按与实施例44相同的方法制备。
实施例457-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.37(s，6H)，2.69(s，3H)，3.85(s，2H)，4.60(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.85-6.24(m，1H)，6.84-7.71(m，5H).
实施例467-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.35(s，6H)，3.82(s，2H)，4.57(bs，2H)，5.39(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.23(m，1H)，6.80-7.74(m，5H)，8.92(d，J＝4Hz，1H).
实施例477-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.34(s，6H)，2.51(s，3H)，2.64(s，3H)，3.82(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.21(d，J＝5Hz，1H)，5.74-6.18(m，1H)，6.81-7.65(m，4H)，8.66(s，1H).
实施例487-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.36(s，6H)，2.70(s，3H)，3.83(s，2H)，4.58(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.20(m，1H)，6.82-7.77(m，5H).
实施例497-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，1.98-2.45(m，8H)，2.88-3.42(m，4H)，3.84(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.81-6.16(m，1H)，6.88-7.67(m，4H).
实施例507-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.0-2.46(m，8H)，2.81-3.40(m，4H)，3.85(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.25(d，J＝5Hz，1H)，5.83-6.15(m，1H)，6.89-7.66(m，4H)，8.68(s，1H).
实施例517-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.33(s，6H)，2.48(s，3H)，2.60(s，3H)，3.84(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.20(m，1H)，6.45(s，1H)，6.88-7.43(m，5H).
实施例527-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.37(s，6H)，2.61(s，3H)，3.84(s，2H)，4.54(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.20(m，1H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.96-7.66(m，5H)，8.37(d，J＝2Hz，1H).
实施例537-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成在200毫升水中加入2.5克(2.7毫摩尔)7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸得到其悬浮液，由加入5%碳酸氢钠水溶液使pH值为6使其溶解。所得混合物用载有100毫升HP-20并加满水的(层析)柱吸收，然后用水洗脱。再用50%甲醇水溶液洗脱标题化合物，蒸发去除甲醇，冷冻干燥制得标题化合物1.69克(产率67%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.36(s，6H)，2.66(s，3H)，3.84(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.42(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.23(m，1H)，6.98-7.99(m，5H)，8.68(s，1H).
实施例54～58实施例54、57和58(所得)化合物制备方法同实施例25的相同，而实施例55和56所得化合物制备方法则同实施例37的相同。
实施例547-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.78(s，2H)，4.62(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.85-6.18(m，1H)，6.85-7.63(m，6H)，8.72(s，1H).
实施例557-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.72(s，3H)，3.82(s，2H)，4.58(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.90-6.22(m，1H)，6.84-7.78(m，5H).
实施例567-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.82(bs，2H)，4.53(bs，2H)，5.38(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.22(m，1H)，6.78-7.76(m，5H)，8.93(d，J＝4Hz，1H).
实施例577-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.47(s，3H)，2.58(s，3H)，3.86(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.47(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.18(m，1H)，6.48(s，1H)，6.87-7.58(m，5H).
实施例587-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.52(s，6H)，2.60(s，3H)，3.84(s，2H)，4.52(bs，2H)，5.42(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.24(m，1H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.94-7.64(m，5H)，8.37(d，J＝2Hz，1H).
实施例597-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成5.76克7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基乙醛酰氨基)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和4.57克1-(2-氧化氨基-2-甲基丙酰)-2-(3，4-二羟基苯甲酰基)联氨-氢氯化物-并溶于80毫升二甲基乙酰胺中。24小时后，减压浓缩该溶液。边搅拌边加入250毫升水。连续用水、丙酮和乙醚冲洗收集的沉淀物并在40℃下真空干燥。其产物为7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
将该产物(2.07克)溶于20毫升二甲基甲酰胺和20毫升乙醇溶液中。加入溶有乙酸乙酯钠的2N丙酮溶液3毫升。用乙醇和正己烷冲洗所收集的沉淀的二钠盐并在30℃下真空干燥。
分析碳 氢 氮 硫计算值 42.71 3.12 17.66 11.03%实测值 43.55 3.24 18.08 10.71%1-2(2-氧化氨基-2-甲基丙酰)-2-(3，4-二羟基苯甲酰基)-联氨·氢氯化物可按下述方法制备。
1.2-甲基-2-(苯二酰亚氨氧基)丙酸-烯丙酯在冰浴条件下向1升溶有58克烯丙醇和316克吡啶的二氯甲烷溶液中，滴加230克α-溴代异丁酸溴化物。1.5小时后，将得到的混合物加入到1升3N的盐酸中分离有机物，分别连续用1升0.5N的盐酸、1升0.5M的碳酸氢钠水溶液和1升水对其进行冲洗。然后将溶剂蒸发。将剩余物加入1升含有146.8克N-苯邻二甲酰亚胺、165.8克碳酸钾和20克碘化钾的DMSO悬浮液中。混合物于60℃下搅拌4小时。冷却后混合物加入到6升水中，再用3升乙酸乙酯将产物萃取。用0.5升氯化钠溶液冲洗两次以后，将溶剂蒸发然后用0.6升叔丁基甲基醚及1.5升己烷使剩余物结晶，得到产物，熔点51°～53℃。
2.2-甲基-2-(苯二酰亚氨氧基)丙酸把由步骤1得到的烯丙酯(187.6克)溶在1.5升乙腈中。加入1克(Ⅱ)醋酸钯、6.5毫升亚磷酸三乙酯和62.4克N-甲基吡咯烷后，将混合物于室温下搅拌2小时。蒸发除去溶剂，残余物在0.5升水和0.5升乙酸乙酯之间分层。然后用150毫升3N的盐酸水溶液将水相的pH值调至3～4。冷却后，将产物过滤。熔点为133°～135℃。
3.2-甲基-2-(苯二酰亚氨氧基)丙酸-2-苯并噻唑硫代酯将2升含有148.2克亚磷酸三乙酯和187.9克双-(苯并噻唑-2-基)二硫化物的二氯甲烷于室温下搅拌2小时。冷却至0°～5℃后，加入由步骤2得到的酸98克并在0～5℃进一步搅拌3小时。滤掉非溶物质，蒸发过滤液。用1升乙酸乙酯将剩余物结晶。过滤后，将晶体悬浮于1升异丙醇中，再经抽吸法过滤并干燥。所得产物之熔点170°～172℃。
4.3，4-二羟基苯酸甲酯将含有180克3，4-二羟基苯酸、360毫升二氯乙炔、142毫升甲醇和18克对-甲苯磺酸的混合物置于脱水器中煮沸，直至馏出物澄清为止。蒸发掉溶剂，用1.5升二乙醚与剩余物掺合在一起，并且用1升饱和的碳酸氢钠水溶液冲洗，用0.4升氯化钠水溶液冲洗二次。再经蒸发后，剩余物在3升甲苯液中再结晶，得到产物。熔点为136°～137℃。
5.3，4-二羟基苯并酰肼把120克3，4-二羟基苯甲酸甲酯于室温下同340毫升甲醇和340毫升水合肼一起进行反应3天。然后加入340毫升水并将溶剂用真空法蒸发。加水然后蒸发重复两次。结果产物在340毫升水中形成结晶。熔点260℃(分解)。
C7H8N2O3C49.70% 计算值 50.00%，H4.87% 计算值 4.80%，N16.40% 计算值 16.66%，
6.1-(3，4-二羟基苯甲酰基)-2-[2-甲基-(2-苯二酰亚氧基)-丙酰基]酰肼在1升含有23.3克3，4-二羟基苯并酰肼的二氯甲烷溶液中加入56.1克双-三甲基甲硅烷基乙酰胺，然后将该混合物回流煮沸加热2小时。降至室温后，加入55克2-甲基-2-(苯二酰亚氨氧基)丙酸-2-苯并噻唑硫羟酸酯，室温下搅拌24小时。溶剂蒸发掉以后，剩余物置于0.5升乙醇中煮沸加热数分钟然后真空蒸发。用乙醇重结晶得到产物。熔点233°～235℃。
C19H17N3O7碳C57.11% 计算值 57.14%，氢H4.41% 计算值 4.29%，氮N10.49% 计算值 10.52%，7.1-[2-(氧化氨基)-2-甲基丙酰基]-2-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼·氢氯化物在400毫升含有46.7克1-(3，4-二羟基苯甲酰基)-2-[2-甲基-(2-苯二酰亚氨氧基)丙酰]肼的乙醇悬浮液中加入5.85克水合肼，并在室温下将混合物搅拌1小时。滤掉非溶物后，蒸发掉溶剂。剩余物再与120毫升乙醇化合，过滤后加入23.4毫升5N的乙醇盐酸溶液并滴加0.5升二乙醚。用140毫升乙醇化结晶物使其重结晶并得到所需产物。熔点198°～201℃(分解)。
C11H15N3O5.HCl.C2H5OHC43.91%，calc.44.39%，H6.28%，calc.6.30%，N12.04%，calc.11.95%，Cl10.01%，calc.10.08%.
7-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛酰胺-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸可按下述方法合成在240毫升悬浮有20克7-氨基头孢子菌酸和20克7-巯基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸的乙腈溶液加入120毫升20%的三氟化硼乙腈溶液。所得溶液在室温下放置12小时，然后向其中加入600毫升水。用氨水将其pH值调至2。收集沉淀物，连续用水、四氢呋喃和乙醚冲洗然后于40℃下真空干燥。即获得7-氨基-3-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
分析碳 氢 氮 硫计算值 42.65 3.34 19.89 15.18%实测值 41.94 3.67 20.64 15.10%29.5克7-氨基-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸在700毫升二氯甲烷中。向其中加入50.4毫升N，O-双-(三甲基硅烷基)乙酰胺，将反应混合物搅拌90分钟。将溶液冷却至5℃，加入31.5克5-(2-苯并噻唑)-2-氨基硫代-4-噻唑二羟醋酸盐，然后将反应混合物于室温下搅拌2小时。溶液体积浓缩至100毫升，再加入500毫升甲醇。收集沉淀物在40℃下真空干燥。即获得7-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛酰胺)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
分析碳 氢 氮 硫计算值 41.66 2.8 19.43 16.68%实测值 41.87 2.87 19.24 16.51%
实施例607-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺]-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成在15毫升含1.0克7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛酰胺)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入0.69克1-(2-氧化氨基-2-甲基丙酰基)-2-(2，3-二羟基苯甲酰基)肼-氢氯化物。24小时后，于30℃下将溶剂真空蒸发掉。向其中加15毫升水，粗产物沉淀。使其再溶于10毫升甲醇和0.5毫升三乙基胺中。加入1.75毫升1N的2-乙基己酸乙酯钠水溶液并用乙酸乙酯沉淀钠盐，再溶于10毫升水中。加入2.3毫升1N盐酸得到无色固体产物，用乙醇和乙醚冲洗并干燥。产物是7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
1H NMR(D6-DMSO)δ1.49(s，3H)，1.52(s，3H)，2.61(s，3H)，3.64(d，1H)，3.82(d，1H)，4.37(d，1H)，4.56(d，1H)，5.22(d，1H)，5.88(dd，1H)，6.87(s，1H)，7.42(s，1H)，6.76(m，1H)，6.96(m，1H)，7.37(s，1H)，9.63(d，1H).
采用同实施例59类似的方法，1-(2-氧化氨基-2-甲基丙酰基)-2-(2，3-二羟基苯甲酰基)肼·氢氯化物可由2，3-二羟基苯酸制得。熔点208°～211℃(分解)。
实施例61～63下列化合物的制取方法类似实施例59。
实施例617-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-氰基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸MS809(M+H+)IR(KBr)1770cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.46(s，3H)，1.51(s，3H)，2.61(s，3H)，3.42(d，1H，J＝17.5Hz)，3.76(d，1H，J＝17.5Hz)，4.41(d，1H，J＝12.5Hz)，4.62(d，1H，J＝12.5Hz)，5.10(d，1H，J＝5Hz)，5.76(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，6.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝2.5Hz)，7.29(d，1H，J＝2.5Hz，this is superimposed on a(s，2H))，7.91(s，1H)，9.24(s，H，broad)，9.56(d，1H，J＝8Hz)，9.60(d，1H，J＝8Hz)，9.60(s，1H，broad)，9.90(s，1H，broad)，10.0(s，1H，broad).
实施例627-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸MS881(M+H+)IRKBr 1772cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.47(s，3H)，1.50(s，3H)，3.60(d，1H，J＝17.5Hz)，3.70(d，1H，J＝17.5Hz)，4.55(s，2H，broad)，5.23(d，1H，J＝5Hz)，5.87(dd，1H，J＝5Hz，J＝2Hz)，7.30(d，1H，J＝2Hz)，7.30(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，2H，broad)，7.76(s，1H)，8.79(s，1H)，9.24(s，1H)，9.30(s，1H，broad)，9.56(s，1H，broad)，9.64(d，1H，J＝8Hz)，10.00(s，1H)，13.0(s，1H，broad)，14.0(s，1H，broad).
实施例637-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-三氟甲基-均唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr)1774cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.47(s，3H)，1.49(s，3H)，3.66(d，1H，J＝17.5Hz)，3.84(d，1H，J＝17.5Hz)，4.60(s，2H，broad)，5.24(d，1H，J＝5Hz)，5.92(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，6.74(d，1H，J＝7Hz)，6.87(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz)，7.28(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，2H)，7.95(s，1H)，9.22(s，2H，broad)，9.68(d，1H，J＝8Hz)，10.01(s，1H)，14.10(s，2H，very broad).
作为制备实施例61～63之化合物的中间产物，7-(2-氨基1，3-噻唑-4-基)-乙醛酰胺)中间产物，可按与实施例59相同的方法制取。
实施例64按与实施例13相同的方法合成下列化合物。
2，5-二甲基-7-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.36(s，3H)，2.42(s，3H)，6.28(s，1H)，6.75(s，1H).
实施例65按与实施例13相同的方法合成下列化合物。
7-巯基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.42(s，3H)，6.44(d，J＝2Hz，1H)，6.83(s，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H).
实施例66按与实施例17相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ2.68(s，3H)，2.92(s，3H)，3.90(s，2H)，4.95(broad s，2H)，5.93(s，2H)，6.79(s，1H)，7.38(s，1H).
实施例67按与实施例17相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NHR(d6-DMSO)δ2.90(s，3H)，3.88(s，2H)，4.80-5.03(m，2H)，5.49(s，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H).
实施例68按与实施例34相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并-[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.38(s，3H)，7.10(s，1H).
实施例69按与实施例35相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸1H NHR(d6-DMSO)δ3.01(s，3H)，3.92(s，2H)，5.00(ABq，J＝7Hz，12Hz，2H)，5.60(m，2H)，7.92(s，1H).
试验实施例5按日本化疗联合会标准方法对以上所述各实施例中所获化合物的最低抑制浓度(MIC)分别进行测定。结果见表7和表8。
由表7明显可见，本发明之化合物对革兰氏阴性和阳性菌都有效并具广谱抗菌性。特别是经与第三代头孢菌素系列物比较，本发明之化合物尤其显示出对葡萄糖非发酵菌包括铜绿假单孢菌具有更强的抗菌活性。
由表8明显可见，本发明之化合物显示出对那些抗头孢唑啉的临床分离菌种有强抗菌活性，该药品是第三代头孢子菌属系列之一。
实施例64制备下列注射药品。
注射药品17-｛2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-氨基甲酰氧化甲基-3-头孢烯-4-羧酸·钠盐取自实施例1-500毫克无菌蒸馏水-使总量达到5毫升注射药品27-｛2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐取自实施例2-500毫克无菌蒸馏水-使总量达到5毫升将以上化合物分别溶在无菌蒸馏水中，得到注射药品1和2。
权利要求
1.一种制备由式(Ⅰ)
其中R1和R2各自是氢原子或低级烷基；M是氢原子，保护基团或在人体内易于水解的离去基团；R′和R″各自是氢原子或保护基团；A是由取代的或未取代的含氮杂多环取代的巯基或由下式(a)所代表的基团；其中的R3和R4各自是氢原子或低级烷基，如果R1和R2均为氢原子则R3和R4就不能是氢原子。所代表的β-内酰胺化合物或其药理上可接受的盐的方法，它包括将式(Ⅱ)
其中M和A的定义同上代表的化合物与由式(Ⅲ)
其中的R1，R2，R′和R″的定义同上所代表的羧酸或其活性衍生物相反应，如果需要时可除去保护基团。
2.一种制备权利要求
1所述β-内酰胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮杂多环所取代的巯基是由下式(b)，(c)，(d)或(e)所代表
其中R3和R4各自是氢原子或低级烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氢原子、氰基，低级烷基(可被囟原子取代)，环烷基，氨基甲酰基(可被低级烷基或羧基取代，羧基又可被保护基团或在人体中易于水解的离去基团取代)，R7和R8，R10和R11，R12和R13可以各自互相结合形成具3-4个碳原子的亚烷基。
3.一种制备由式(Ⅰ)所代表的述β-内酰胺化合物或其药理上可接受的盐的方法，
其中R1和R2各自是氢原子或低级烷基;M是氢原子，保护基团或在人体内易于水解的离去基团;R′和R″各自是氢原子或保护基团;A是由取代的或未取代的含氮杂多环取代的巯基，或是由下式(a)所代表的基团其中R3和R4各自是氢原子或低级烷基，如果R1和R2均是氢原子，则R3和R4就不能是氢原子，该方法包括将由式(Ⅳ)所代表的化合物，
其中R1，R2，M，R′和R″的定义同上与由式(Ⅴ)所代表的化合物或其活性衍生物
其中R″的定义同上，相反应，如果需要时，可除去保护基团。
4.一种制备如权利要求
3所述β-内酰胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮杂多环所取代的巯基是由下式(b)，(c)，(d)或(e)所代表的基团
其中R3和R4各自是氢原子或低级烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氢原子、氰基，低级烷基(可被囟原子取代)，环烷基，氨基甲酰基(可被低级烷基或羧基取代，羧基又可被保护基团或在人体中易于水解的离去基团取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各对之间可以相互结合形成具3-4个碳原子的亚烷基。
5.一种制备由式(Ⅰ′)所代表的化合物或其药理上可接受的盐的方法，
其中R1和R2各自是氢原子或低级烷基;M是氢原子，保护基团或在人体内易于水解的离去基团;R′和R″各自是氢原子或保护基团;A是由取代的或未取代的含氮杂多环取代的基团，该方法包括将式(Ⅵ)所代表的化合物，
其中R1，R2，M，R′和R″的定义同上，J是囟原子或乙酸基，与由式(Ⅶ)所代表的化合物或其活性衍生物其中A′代表由取代的或未取代的含氮杂多环所取代的基团相反应，如果需要时，可除去保护基团。
6.一种制备式(Ⅰ)所代表的化合物或其药理上可接受的盐的方法，
其中R1和R2各自是氢原子或低级烷基;M是氢原子，保护基团或在人体内易于水解的离去基团;R′和R″各自是氢原子或保护基团;A是由取代或未取代的含氮杂多环取代的巯基，或是由下式(a)所代表的基团;其中R3和R4各自是氢原子或低级烷基，如果R1和R2均是氢原子，则R3和R4就不能是氢原子，该方法包括将式(Ⅺ)所代表的化合物，
其中R′和A的定义同上，与由式(Ⅻ)所代表的化合物或其盐相反应，
其中R1和R2的定义同上。
7.一种制备如权利要求
1所述β-内酰胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮杂多环所取代的巯基是由式(b)，(c)，(d)或(e)所代表的基团，
其中R3和R4各自是氢原子或低级烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氢原子、氰基，低级烷基(可被囟原子取代)，环烷基，氨基甲酰基(可被低级烷基或羧基取代，羧基又可被保护基团或在人体中易于水解的离去基团取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各对之间可相互结合形成具3-4个碳原子的亚烷基。
专利摘要
本发明揭示了制备式(I)β-内酰胺化合物或其药理上可接受的盐的方法，式(I)中的R
文档编号C07DGK87104995SQ87104995
公开日1988年3月9日 申请日期1987年7月21日
发明者清水繁夫, 高野博之 申请人:三惠药品株式会社, 有限会社日本医药开发研究所导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan