专利名称：噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对TGF-β的I型受体激活素受体样激酶5(ALK5)有抑制作用的化合物。本发明还涉及一种毛囊细胞生长促进剂、一种生发剂以及一种育发剂，它们都含有ALK5的功能抑制剂作为活性成分。
背景技术：
转化生长因子-β(TGF-β)、激活蛋白、BMP等是属于TGF-β超家族的分子。TGF-β有两种不同的信号受体(I型和II型)，在它们各自的细胞中都存在丝氨酸/苏氨酸激酶区。一旦TGF-β与受体结合，I型受体被II型受体磷酸化，从而被激活，因而通过Smad2/3途径或TAB1/TAK1途径将信号传递到细胞核内。
显然，TGF-β具有很多生理作用，众所周知，其中之一是TGF-β具有通过促进构成胞外基质的蛋白质的生成和抑止其分解将胞外基质聚积于组织中的特性(Massague，Ann Rev Cell Biol 6，597-641(1990))。因此，TGF-β的持续过量生成和信号转导系统的激活可能引起多种纤维化疾病。例如，就肾脏而言，已知TGF-β与肾小球肾炎或糖尿病性肾病等肾病中出现的纤维化或肾小球肾炎密切相关(Okuda等，J Clin Invest 86，453-462(1990)，Border等，Nature 346，371-374(1990))。肝脏方面，已知TGF-β能促使非实质细胞的胞外基质的生成，进而引起肝纤维化和肝硬化(Barnard等，Biochim Biophys Acta1032，79-87(1990))。此外，TGF-β机能亢进引起的胞外基质聚积是实质性纤维化相关的肺纤维化或增殖性玻璃体视网膜病等难治疾病的病因之一。
根据报道，ALK5抑制剂能通过阻滞TGF-β/Smad信号来抑制由TGF-β引起的胞外基质聚积(Grygielko等，ASN 2002 F-FC022)，因此认为该抑制剂可用作治疗或预防肾、肝或肺等的纤维化相关的各种疾病的药物。
另一方面，已知TGF-β对上皮细胞、血管内皮细胞、血细胞或淋巴细胞等多种细胞具有显著的抑制生长作用(Soma等，J InvestDermatol 111，948-954(1998))。至于毛囊，有报道称TGF-β的超表达引起了毛囊细胞的生长阻抑/调亡，从而使毛发周期由毛发生长初期变成毛发生长终期，因此TGF-β显然与脱发症的发展密切相关(Foitzik等，FASEB J 14，752-760(2000))。
但是，现有研究没有充分阐明毛囊细胞的生长阻抑/调亡主要由哪一条来自TGF-β受体的信号途径引起。因此尚没有报道利用ALK5抑制剂阻滞TGF-β/Smad信号来治疗/预防脱发症的效果。
WO00/61576A、WO01/72737A、WO01/62756A、WO02/40468A、WO03/87304A等虽然报道了对TGF-β的I型受体激活素受体样激酶5(ALK5)有抑制作用的物质，但没有涉及本发明所述的噻唑基咪唑化合物。
此外，虽然WO99/03837A、WO96/03387A、WO03/62215A、WO01/85723A、WO01/44203A、JP2001163861A、JP07112975A、美国专利No.6,770,663、WO04/005264A等已广泛报道了与本发明化合物结构相似的咪唑化合物，这些化合物对激活素受体样激酶5(ALK5)的抑制作用尚没有报道。
发明内容
本发明的目的是在提供一种TGF-β的I型受体ALK5的抑制物质及其新作用的基础上提供一种生发剂或育发剂。
基于为解决所述技术问题而进行的各种调研结果，发明人发现ALK5抑制剂能抑制TGF-β引起的毛囊细胞生长阻抑，同时发现了某类能抑制ALK5的新化合物，进一步发现制备上述化合物以实现本发明的中间体。
本发明提供一种式(I)表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐 其中，
X1和X2互不相同，表示硫原子或碳原子；R1表示苯基；被选自卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、具有7-12个碳原子的苯基烷氧基和具有1-6个碳原子的烷基氨基的1-5个基团取代的苯基；与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环或非芳香杂环稠合的苯基；吡啶基；喹啉基；异喹啉基；或与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环稠合的吡啶基；R2表示氢原子、卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、被1-5个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷酰基或具有1-5个碳原子的羟烷基；和A为式 或 表示的基团，其中R3表示氢原子；羟基；具有1-6个碳原子的烷基；具有7-12个碳原子的苯基烷基；或被羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的具有1-6个碳原子的烷氧基、或被具有1-6个碳原子的烷基氨基取代的具有1-6个碳原子的烷氧基取代的具有7-12个碳原子的苯基烷基；R4表示苯基；被选自卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氨基甲酰基和氰基的1-5个基团取代的苯基；氢原子；具有1-12个碳原子的烷基；具有2-12个碳原子的烯基；具有3-7个碳原子的环烷基；被具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、具有8-12个碳原子的烷氧基苯基烷氧基、苯二甲酰亚氨基、甲苯磺酰氧基或吗啉代取代的具有1-12个碳原子的烷基；被1-5个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基；被氧代基取代的具有3-9个碳原子的环烷基；四氢吡喃基；4-哌啶基；被具有1-6个碳原子的烷基或叔丁氧羰基取代的哌啶基；环己烷螺-2′-(1，3-二氧杂环戊基)(シクロヘキサンスピロ-2’-(1，3-ジォキソラニル)基)；吡咯烷-2-酮-5-基；式-Y1-Z1-NR5-Z2-Y2-R6表示的基团，其中Y1和Y2相同或互不相同，表示单键或具有1-12个碳原子的亚烷基；R5表示氢原子或具有1-12个碳原子的烷基；
Z1和Z2相同或互不相同，表示单键；具有1-7个碳原子的亚烷基；-CO-；-CO2-；-SO2-或-OCO-；以及R6表示具有3-7个碳原子的环烷基；被1-3个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基；具有2-6个碳原子的烯基；具有2-6个碳原子的炔基；氨基；被选自具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基和叔丁氧羰基的1-2个基团取代的氨基；哌啶子基；哌啶基；被具有1-6个碳原子的烷基取代的哌啶基；吡咯烷基；哌嗪基；被具有1-6个碳原子的烷基取代的哌嗪基；吗啉代；羟基；具有1-6个碳原子的烷氧基；被羟基或被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的具有1-6个碳原子的烷氧基；氧杂环丁烷-2-基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；氢原子；苯基；被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基；或与上述结构式中的氮原子连接时成环的基团；或式-Y3-CO-R41表示的基团，其中Y3表示单键或具有1-7个碳原子的亚烷基；R41表示羟基；具有1-6个碳原子的烷氧基；哌啶子基；被具有1-6个碳原子的烷基、具有5-10碳原子的吗啉代烷基或具有2-14个碳原子的烷基氨基烷基取代的哌嗪-1-基；或吗啉代。
本发明的另一个方面是一种含有上述噻唑基咪唑衍生物或其药学上可以接受的盐为活性成分的ALK5抑制剂。
此外，本发明的又一个方面是一种含有用于抑制TGF-β信号转导相关的ALK5功能的物质为活性成分的育发剂，因此本发明提供了一种作用机理不同于传统的育发剂的全新概念。
另外，本发明的再一个方面是一种制备式(I)表示的化合物的中间体，其中上述式(I)中的A部分为下述基团， 或 其中X3表示氢原子或卤原子。
本发明式(I)表示的化合物优选R2为氢原子、卤原子、具有1-6个碳原子的烷基或被1-5个卤原子取代的具有1-6碳原子的烷基的化合物。较优选R2为具有1-6个碳原子的烷基或三氟甲基的化合物。更优选R2为甲基或三氟甲基的化合物。
R1为与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳杂环或非芳香杂环稠合的苯基的化合物为优选化合物。X1为硫原子且X2为碳原子的化合物也是优选化合物。
这里使用的术语“育发剂”虽然指用于诱导生发、促进长头或防止脱发症的药物或准药物，但应广义理解该术语的意思，不应局限于某种意思。例如当本发明育发剂用作药物时，可适用于改善或防止斑秃或男性型秃发，但本发明育发剂的应用不仅限于此。
本发明揭示，抑制ALK5功能的物质可作为防止毛囊细胞机能减退的改善剂或预防药物。
抑制ALK5功能的物质是指当TGF-β受体传出信号时抑制Samd2和Samd3发生磷酸化的物质，例如本发明的权利要求1-6所例举的化合物。由于上述作用机理能完全抑制TGF-β对毛囊细胞(即毛发角蛋白生成细胞)的阻抑生长效果，该物质有望对传统育发剂所不能改善或预防的症状有效果。
此外，该物质与具有其它功效的其它生发剂或育发剂结合使用时有望产生增效效果。
虽然根据其性质，本发明育发剂可以以不同的剂量和剂型进行给药，鉴于连续给药的必要性，优选外用或口服该物质。不能用统一的数值来表示所有物质的剂量。但对于化合物1-202和228-249，以洗剂、软膏剂或凝胶剂进行外用时，其使用剂量应达到0.0001-10重量％左右，优选0.001-5重量％，更优选0.001-1重量％；或者，以散剂或胶囊剂进行口服时，其使用剂量应达到1-100mg/kg左右。可以通过普通的制剂技术得到上述制剂。
本发明育发剂并非特别限定于某种剂型，但就外用制剂而言，含有ALK5抑制剂(如化合物1-202和228-249中的任一化合物)为活性成分的育发剂的优选形式为水溶性组合物。一般地，在制备此类水溶性组合物时可以使用制备药品、准药品或化妆品时常用的各种添加剂(保湿剂、增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、香料和着色剂等)。本发明育发剂可制成头发药物、发油、发用摩丝或发胶等头发调理组合物以及洗发精或护发素等洗发组合物，或者制成软膏等。
本发明育发剂的剂型为液体药剂时，ALK5抑制剂(如化合物1-202和228-249中的任一化合物)充分与纯净水、磷酸缓冲液等合适的缓冲液、盐水、林格溶液或洛克溶液等生理盐水溶液、乙醇、甘油以及常用的表面活性剂混合以制备灭菌水溶液、非水溶液、混悬液、脂质体或乳剂等形式的药物。该制剂以头皮用液体制剂的形式局部外用。在这种情况下，液体制剂可以直接涂抹在头皮上，也可以通过注射喷嘴进行喷涂。
本发明育发剂的剂型为半固体制剂时，ALK5抑制剂(如化合物1-202和228-249中的任一化合物)可与脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜡、软膏、树脂、塑料、二醇类、高级醇、甘油、水、乳化剂、混悬剂等混合，然后以软膏剂或霜剂等外用药物形式局部用药。
本发明育发剂的剂型为固体制剂时，ALK5抑制剂(如化合物1-202和228-249中的任一化合物)与合适的添加剂适当混合以制备散剂或粉剂等外用药。或者，需要时可以将抑制剂溶解或混悬于溶剂中以制备施用于头皮的固体制剂。
此外，对于口服用药，ALK5抑制剂(如化合物1-202和228-249中的任一化合物)可与药学上可接受的载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂和乳化剂等)、稀释剂、增溶剂等混合，所得到的药物通过常规技术制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂等优选剂型。
在本发明中，卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
具有1-6个碳原子的烷基指含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和正己基。
具有1-6个碳原子的烷氧基指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
具有7-12个碳原子的苯基烷氧基指含有7-12个碳原子的苯基烷氧基，包括例如苄氧基和苯乙氧基。
具有1-6个碳原子的烷基氨基指含有1-6个碳原子的直链或支链的单烷基氨基或二烷基氨基，包括例如甲氨基、乙氨基和N，N-二甲氨基。
与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环或非芳香杂环稠合的苯基包括例如苯并噻唑基、苯并唑基和苯并(1，3)间二氧杂环戊烯基。
与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环稠合的吡啶基包括例如吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和三唑并吡啶基。
具有1-6个碳原子的烷酰基指含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基和新戊酰基。
具有1-5个碳原子的羟烷基指含有1-5个碳原子的直链或支链羟烷基，包括例如羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基。
具有7-12个碳原子的苯基烷基指含有7-12个碳原子的苯基烷基，包括例如苄基和苯乙基。
具有1-12个碳原子的烷基指含有1-12个碳原子的直链或支链的饱和烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基-丙基、正己基和正十二烷基。
具有2-12个碳原子的烯基指含有2-12个碳原子的直链或支链烯基，包括例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基和十二碳烯基。
具有3-7个碳原子的环烷基指含有3-7个碳原子的环烷基，包括例如环丙基、异丙基、环丁基、环戊基和环己基。
具有8-12个碳原子的烷氧基苯基烷氧基指苯环被烷氧基取代的含有8-12个碳原子的苯基烷氧基，包括例如4-甲氧基苄氧基和4-甲氧基苯乙氧基。
被氧代基取代的具有3-9个碳原子的环烷基指在环上被氧代基取代的含有3-9个碳原子的环烷基，包括例如4-氧代环己基。
四氢吡喃基包括例如2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基和4-四氢吡喃基。
具有1-12个碳原子的亚烷基指含有1-12个碳原子的直链或支链亚烷基，包括例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和十二亚甲基。
具有1-7个碳原子的亚烷基指含有1-7个碳原子的直链或支链亚烷基，包括例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和七亚甲基。
具有2-6个碳原子的烯基指含有2-6个碳原子的直链或支链烯基，包括例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和己烯基。
具有2-6个碳原子的炔基指含有2-6个碳原子的直链或支链炔基，包括例如乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
哌啶基包括例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基。
吡咯烷基包括例如2-吡咯烷基、3-吡咯烷基和4-吡咯烷基。
哌嗪基包括例如2-哌嗪基和3-哌嗪基。
四氢呋喃基包括例如2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基。
被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基包括例如4-甲氧基苯基。
具有5-10个碳原子的吗啉代烷基指被吗啉代取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如吗啉代甲基、1-吗啉代乙基和2-吗啉代乙基。
具有2-14个碳原子的烷基氨基烷基指被含有1-4个碳原子的直链或支链的一烷基氨基或二烷基氨基取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如N-甲基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基和N，N-二甲基氨基乙基。
被1-5个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基指被1-5个卤原子取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如氯甲基、三氟甲基和五氟乙基。
此外，药学上可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、烷基铵盐等，或者为无机酸盐或有机酸盐。上述盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丁二酸乙酯盐、乳糖酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、安息香酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、N-乙酰半胱氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、丙烯酸类聚合物的盐和羧基乙烯基聚合物的盐。
本发明的最佳实施方式举例说，本发明化合物可以通过下述方法合成。在四(三苯基膦)合钯等催化剂和碱的存在下，式(a)表示的化合物 (其中R1的定义同前述定义)和式(b)表示的化合物 (其中X1、X2和R2的定义同前述定义，X代表卤原子)在溶剂中发生偶合反应合成式(c)表示的本发明化合物 (其中X1、X2、R1和R2的定义同前述定义)。
此外，产物化合物(c)可以通过诸如在二甲基亚砜中接触氯化钯(II)或在丙酮-缓冲溶液中接触高锰酸钾等方法氧化，合成式(d)表示的本发明化合物
(其中X1、X2、R1和R2的定义同前述定义)。
另外，式(e)表示的化合物R4-CHO (e)(其中R4的定义同前述定义)与乙酸铵在溶剂中发生反应合成式(f)表示的本发明化合物 (其中X1、X2、R1、R2和R4的定义同前述定义)。
或者，本发明化合物也可以通过以下例举的方法合成。即式(g)表示的化合物 (其中R3的定义同前述定义)和上述式(d)化合物以及乙酸铵在溶剂中发生反应合成式(f)表示的本发明化合物
(其中X1、X2、R1、R2和R4的定义同前述定义)。
此外，本发明化合物也可以通过以下例举的方法合成。即式(c)表示的本发明化合物 (其中X1、X2、R1和R2的定义同前述定义)可通过在溶剂中用硫酸汞(II)和硫酸处理进行水合反应等方法合成式(h)或(i)表示的本发明化合物 (其中X1、X2、R1和R2的定义同前述定义)或上述式(h)和(i)化合物的混合物。式(h)化合物或(i)化合物或者式(h)和(i)化合物的混合物可进一步在盐酸水溶液中用亚硝酸钠处理等方法得到式(j)或式(k)表示的化合物 (其中X1、X2、R1和R2的定义同前述定义)或上述式(j)和(k)化合物的混合物，并进一步在溶剂中与式(e)表示的化合物R4-CHO(e)(其中R4的定义同前述定义)及乙酸铵反应。然后用亚磷酸三乙酯等在溶剂中(任选地)还原所得组合物，得到式(f)表示的本发明化合物。
(其中X1、X2、R1、R2和R4的定义同前述定义)。
本发明化合物也可以用诸如下述方法合成。即式(I)表示的化合物R1-CH2CO2H(I)
(其中R1的定义同前述定义)通过酰基卤与N，O-二甲基羟胺在溶剂中反应或在缩合剂(如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐)的存在下与N，O-二甲基羟胺缩合，可得到式(m)表示的化合物 (其中R1的定义同前述定义)，然后式(n)表示的化合物与正丁基锂等碱在溶剂中反应 (其中R2的定义同前述定义，X’表示卤原子或氢原子)。所得阴离子可以与上述式(m)化合物反应，合成式(o)表示的本发明化合物 (其中R1和R2的定义同前述定义)。式(o)化合物可进一步在溶剂中被溴化铜(II)等卤化，合成式(p)表示的本发明化合物
(其中R1和R2的定义同前述定义，X表示卤原子)。然后，式(p)表示的化合物与式(q)表示的化合物 (其中R4的定义同前述定义)在溶剂中反应，合成式(r)表示的本发明化合物 (其中R1、R2和R4的定义同前述定义)。另外，在氢化钠等碱的存在下，式(r)表示的化合物与式(s)表示的化合物R3-X″(s)(其中R3的定义同前述定义，X″表示卤原子)在溶剂中反应，然后可合成出式(t)或式(u)表示的本发明化合物
(其中R1、R2、R3和R4的定义同前述定义)或上述式(t)及式(u)化合物的混合物。
本发明化合物也可以通过互换上述方法得到的本发明化合物中的R1、R2、R3和R4来合成。
上述反应中所使用的碱的例子为碱金属盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、二甲亚砜钠盐、氢化钠、氨基钠、叔丁基钾；三乙胺、二异丙胺、吡咯烷和哌啶等胺类；醋酸钠和醋酸钾。至于反应溶剂，可以用在反应过程中呈惰性的溶剂，包括水；甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇等醇类；二烷和四氢呋喃等醚类；二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙酸。
实施例现通过实施例和试验例对本发明做详细说明。
实施例1
化合物217的合成在2-碘-4-甲基噻唑(2.50g)的乙腈(50ml)溶液中加入三乙胺(25ml)、四(三苯基膦)合钯(642mg)和5-乙炔基-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯(1.79g)，然后在回流条件下搅拌混合物4小时。蒸除溶剂后，用使用乙酸乙酯、氯仿和己烷混合溶剂的硅胶快速柱色谱纯化所得残留物，得到标题化合物(2.38g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.49(3H，d，J＝0.9Hz)，6.01(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝0.9Hz)，7.01(1H，d，J＝1.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)mp111.5-112.0℃实施例2化合物203的合成 在化合物217(1.91g)的二甲亚砜(13ml)溶液中加入氯化钯(H)(139mg)，然后在125℃下搅拌混合物3小时。该溶液经乙酸乙酯稀释后过滤，所得溶液依次用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。用使用乙酸乙酯和己烷混合溶剂的硅胶快速柱色谱纯化所得残留物，得到标题化合物(960mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.52(3H，d，J＝0.9Hz)，6.09(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.40(1H，d，J＝0.9Hz)，7.48-7.54(2H，m)mp131.5-132.5℃实施例3化合物8的合成
在化合物203(893mg)和4-氰基苯甲醛(510mg)的乙酸(40ml)溶液中加入乙酸铵(1.50g)，然后在回流条件下搅拌混合物4小时。蒸除溶剂后，用氨水中和该溶液，用氯仿萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。用甲醇和氯仿重结晶所得残留物，得到标题化合物(575mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.36(3H，s)，6.10(2H，s)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，s)，7.55(1H，bd，J＝7.6Hz)，7.73(1H，bs)，7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，8.26(2H，d，J＝8.3Hz)，13.05(1H，brs)实施例4化合物9的合成 在化合物8(575mg)的叔丁醇(100ml)溶液中加入氢氧化钾(584mg)，然后在回流条件下将混合物搅拌过夜。蒸除溶剂后，用乙酸乙酯稀释该溶液并用水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。用甲醇重结晶所得残留物，得到标题化合物(556mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.36(3H，s)，6.10(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，s)，7.42(1H，brs)，7.58(1H，bd，J＝8.1Hz)，7.75(1H，bs)，7.94-8.08(3H，m)，8.15(2H，d，J＝8.2Hz)，12.87(1H，brs)mp276.0-277.0℃实施例5化合物213的合成 (1)在苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基-乙酸(30.0g)的甲苯(200ml)溶液中加入亚硫酰氯(39.6g)和1滴二甲基甲酰胺，然后在60℃下搅拌混合物2.5小时，蒸除溶剂后得到未纯化的苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰氯。0℃下，在N，O-二甲基羟胺(19.5g)盐酸盐的甲苯(200ml)溶液中加入氢氧化钠(20.0g)水(150ml)溶液，再加入未纯化的苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰氯后搅拌混合物3小时。反应混合物用甲苯萃取、经无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后得到未纯化的2-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(35.4g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm3.19(3H，s)，3.64(3H，s)，3.67(2H，s)，5.82(2H，s)，6.71-6.83(3H，m)(2)在-70℃下，在4-甲基噻唑(8.0g)的四氢呋喃(150ml)溶液中滴加2.6M正丁基锂的己烷(34ml)溶液，搅拌混合物30分钟。然后滴入2-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(20.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液，搅拌混合物1小时。在该溶液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经使用乙酸乙酯和己烷混合溶剂的硅胶快速柱色谱纯化得到2-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙酮(19.3g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.56(3H，d，J＝0.9Hz)，4.34(2H，s)，5.93(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7.8Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝1.6Hz)，7.25(1H，q，J＝0.9Hz)(3)在2-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙酮(19.3g)的乙酸乙酯(200ml)和氯仿(200ml)混合溶液中加入溴化铜(II)(24.7g)，在回流条件下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物后蒸除溶剂。所得残留物经使用乙酸乙酯和氯仿混合溶剂的硅胶快速柱色谱纯化得到标题化合物(8.96g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.54(3H，d，J＝0.9Hz)，5.95-5.99(2H，m)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.21(1H，d，J＝1.9Hz)，7.32(1H，q，J＝0.9Hz)实施例6化合物20的合成 在化合物213(1.83g)的乙腈(20ml)溶液中加入1-乙酰胍(1.63g)，在回流条件下搅拌混合物16小时。蒸除溶剂后，用氯仿稀释该溶液后依次用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经过使用氯仿和己烷混合溶剂的NH硅胶(Chromatorex，由FujiSilysia Chemical LTD.生产)快速柱色谱洗脱。洗脱的残留物用乙酸乙酯和己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物(590mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.09(3H，s)，2.34(3H，d，J＝0.9Hz)，6.07(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝0.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，7.78(1H，d，J＝1.7Hz)，11.28(1H，bs)，11.76(1H，bs)mp169.0-173.0℃实施例7化合物19的合成 在化合物20(578mg)的甲醇(10ml)和水(10ml)混合溶液中加入浓硫酸(0.58ml)，在回流条件下搅拌混合物3小时。加入氢氧化钾水溶液使该反应液呈碱性，然后用氯仿萃取该溶液三次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经使用甲醇和氯仿混合溶剂的NH硅胶快速柱色谱洗脱。洗脱的残留物用氯仿和己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物(260mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.39(3H，d，J＝0.9Hz)，6.00(2H，s)，6.60(1H，d，J＝0.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.19(1H，d，J＝1.7Hz)mp205.5-208.0℃实施例8化合物21的合成
在化合物19(70mg)的吡啶(0.7ml)溶液中加入正丁基氯(36μl)，在室温下搅拌混合物2.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该混合物。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经过使用氯仿溶剂的NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(84mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.93(3H，t J＝7.3Hz)，1.63(2H，qt，J＝7.3，7.3Hz)，2.28-2.41(5H，m)，6.07(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，s)，7.46(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.79(1H，brs)，11.25(1H，brs)，11.78(1H，brs)实施例9化合物135的合成 在化合物203(1.50g)和4-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)丁醛(1.78g)的四氢呋喃(55ml)溶液中加入乙酸铵(4.20g)的甲醇(55ml)溶液，在回流条件下搅拌混合物2.5小时。蒸除溶剂后，用氯仿稀释溶液，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经过使用甲醇和氯仿混合溶剂的硅胶快速柱色谱纯化得到标题化合物(970mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.05-2.10(2H，m)，2.32(3H，d，J＝0.8Hz)，2.70(2H，t，J＝7.7Hz)，3.70(2H，t，J＝6.8Hz)，6.06(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝1.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.77-7.84(5H，m)，12.19(1H，s)
实施例10化合物29的合成 在化合物135(928mg)的乙醇(50ml)溶液中加入一水合肼(984mg)，在回流条件下搅拌混合物3小时。蒸除溶剂后，所得残留物经使用甲醇和氯仿混合溶剂的NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(458mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.90(2H，tt，J＝6.4，6.4Hz)，2.43(3H，d，J＝0.9Hz)，2.84-3.01(4H，m)，5.99(2H，s)，6.69(1H，d，J＝0.9Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1H，dd J＝8.1，1.7Hz)，7.38(1H，d，J＝1.7Hz)实施例11化合物30的合成 在化合物29(80mg)、丁酸(25mg)和一水合1-羟基苯并三唑(38mg)的二甲基甲酰胺(0.8ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(54mg)，室温下将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经过使用甲醇和氯仿混合溶剂的NH硅胶柱色谱洗脱。洗脱的残留物用乙酸乙酯和己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物(18mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.69(2H，qt，J＝7.4，7.4Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.22(2H，t，J＝7.4Hz)，2.45(3H，d，J＝0.9Hz)，2.79(t，J＝6.2Hz)，3.40(2H，td，J＝6.2，5.9Hz)，5.99(2H，s)，6.03(1H，brs)，6.72(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.55(1H，brs)mp134.0-139.0℃实施例12化合物31的合成 在甲醛(73mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入化合物29(100mg)和乙酸(51μl)，室温下搅拌混合物30分钟。在此反应混合物中加入三乙酸基硼氢化钠(248mg)，搅拌16小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物两次。合并的有机层后经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经过使用甲醇和氯仿混合溶剂的NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(74mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.82(2H，tt，J＝7.7，6.9Hz)，2.15(6H，s)，2.28(2H，t，J＝6.9Hz)，2.35(3H，d，J＝0.9Hz)，2.66(2H，t，J＝7.7Hz)，6.07(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，d，J＝0.9Hz)，7.46(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.75(1H，brs)，12.33(1H，brs)
实施例13化合物167的合成 在化合物203(1.50g)和6-氧代己酸甲酯(1.38g)的四氢呋喃(20ml)和甲醇(10ml)混合溶液中加入乙酸铵(4.20g)，在回流条件下搅拌混合物4小时。蒸除溶剂后用氯仿稀释该溶液，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经过使用甲醇和氯仿混合溶剂的硅胶快速柱色谱纯化得到标题化合物(797mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.67-1.90(4H，m)，2.39(2H，t，J＝6.9Hz)，2.43(3H，d，J＝1.1Hz)，2.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，6.00(2H，s)，6.69(1H，bs)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.37(2H，m)mp158.0-159.0℃实施例14化合物41的合成
在化合物167(767mg)的甲醇(25ml)溶液中加入氢氧化钠(227mg)水(10ml)溶液，在回流条件下搅拌混合物1小时。用2N盐酸水溶液中和该溶液后用氯仿萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂得到标题化合物(790mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.42(3H，s)，2.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.28(2H，t，J＝7.8Hz)，6.03(2H，s)，6.89(1H，d，J＝0.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)实施例15 化合物42的合成在化合物41(120mg)、正丙胺(21mg)和一水合1-羟基苯并三唑(49mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.2ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)，室温下将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经使用甲醇和氯仿混合溶剂的硅胶快速柱色谱纯化得到标题化合物(51mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51(2H，qt，J＝7.3，7.3Hz)，1.69-1.91(4H，m)，2.27(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44(3H，d，J＝0.9Hz)，2.84(2H，t，J＝6.7Hz)，3.21(2H，td，J＝7.3，6.1Hz)，5.76(1H，brs)，6.00(2H，s)，6.71(1H，d，J＝0.9Hz)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.43(1H，brs)
实施例16化合物45的合成 在化合物41(131mg)的氯仿(1ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.3ml)，在回流条件下搅拌混合物2.5小时，蒸除溶剂后在反应混合物中加入28％氨水，用氯仿萃取该混合物两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物经使用甲醇和氯仿混合溶剂的硅胶快速柱色谱纯化得到标题化合物(42mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.48-1.75(4H，m)，2.09(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，d，J＝1.0Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，6.07(2H，s)，6.72(1H，bs)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，d，J＝1.0Hz)，7.26(1H，bs)，7.50(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，7.82(1H，d，J＝1.7Hz)，12.21(1H，brs)实施例17化合物216的合成
(1)在6-溴苯并噻唑(53.3g)的三乙胺(260ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(106ml)、碘化铜(I)(0.948g)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.75g)，在80℃下搅拌混合物2.5小时。蒸除溶剂后将所得残留物装入短柱(硅胶；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行洗脱。洗脱的残留物用己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶后得到无色粉末状6-三甲基甲硅烷基乙炔基苯并噻唑(20.0g)(mp104.5-105.0℃)。通过将滤液反复重结晶(正己烷-乙酸乙酯)得到无色粉末状的二级结晶(12.1g)、三级结晶(9.68g)和四级结晶(4.61g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.27(9H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.6，0.6Hz)，9.03(1H，s) (2)在6-三甲基甲硅烷基乙炔基苯并噻唑(45.1g)的甲醇(600ml)溶液中加入碳酸钾(29.7g)，室温下搅拌混合物1.5小时。过滤反应液，依次用甲醇和乙酸乙酯洗涤所得产物。浓缩滤液，加入水后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化残留物得到浅黄色固体6-乙炔基苯并噻唑(mp47.5-49.0℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.16(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，8.11(1H，d，J＝1.4Hz)，9.04(1H，s)
(3)在氮气氛下，在6-乙炔基苯并噻唑(29.5g)和2-碘-4-甲基噻唑的乙腈(600ml)溶液中加入三乙胺(280ml)和四(三苯基膦)合钯(6.8g)。在氮气氛下，加热回流该溶液5小时。蒸除溶剂后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)纯化残留物得到浅黄色粉末状标题化合物(41.2g)(mp116.0-117.0℃)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm2.51(3H，d，J＝0.9Hz)，6.96(1H，d，J＝0.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，8.12(1H，d，J＝7.9Hz)，8.20(1H，d，J＝1.8Hz)，9.07(1H，s)实施例18化合物204的合成 在化合物216(40.0g)的丙酮(3.01)-缓冲液*(1.81)混合溶液中加入高锰酸钾(49.3g)，室温下搅拌混合物30分钟。用冰冷却反应液，缓慢加入亚硝酸钠(20.7g)后滴加10％硫酸(210ml)。在用冰冷却条件下搅拌溶液30分钟后用氯仿萃取上清液，水层用氯仿进一步萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)纯化残留物得到浅黄色粉末状标题化合物(30.1g)(mp134.5-135.5℃)。
缓冲液*碳酸氢钠(6.8g)和无水硫酸镁(68.0g)溶于水(3.01)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.51(3H，d，J＝0.8Hz)，7.45(1H，d，J＝0.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.7，0.6Hz)，9.23(1H，s)实施例19化合物16的合成 在化合物204(200mg)和4-氰基苯甲醛(109mg)的乙酸(8.0m1)溶液中加入乙酸铵(321mg)，在回流条件下搅拌混合物2小时后在室温下搅拌14小时。反应液中加入水，用28％氨水中和，用氯仿萃取该溶液两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得残留物用氯仿洗涤，滤出结晶得到无色粉末状标题化合物(138mg)(mp295.0-295.5℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.34(3H，s)，7.24(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)，8.10-8.37(4H，m)，8.86(1H，brs)，9.48(1H，s)，13.33(1H，brs)实施例20化合物50的合成
在化合物16(130mg)和碳酸钾(148mg)的二甲亚砜(5.2ml)悬浮液中加入过氧化氢溶液(1.56ml)，100℃下搅拌混合物1小时。冷却悬浮液至室温，加入水后滤出所沉淀的结晶。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)纯化结晶后进行重结晶(氯仿-甲醇-正己烷)得到浅黄色粉末状标题化合物(75.4mg)(mp＞300℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.34(3H，s)，7.22(1H，s)，7.44(1H，brs)，8.00-8.20(7H，m)，8.87(1H，brs)，9.47(1H，s)，13.15(1H，brs)实施例21 化合物71的合成(1)在-70℃下，在叔丁氧羰基氨基乙酸甲酯(2.00g)的甲苯(40ml)溶液中滴加1.02M氢化二异丁基铝的甲苯(27ml)溶液，搅拌混合物1小时。在-70℃下向反应液中加入甲醇(10ml)进行猝灭，然后放置升温至室温。反应液用乙酸乙酯稀释后用1N盐酸水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，经硅藻土过滤、无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→30∶70)纯化得到无色油状(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(895mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，4.05-4.11(2H，m)，5.18(1H，s)，9.66(1H，s) (2)在化合物204(300mg)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(294mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入乙酸铵(811mg)的甲醇(5.0ml)溶液，室温下搅拌混合物2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝40∶60→20∶80)纯化得到淡黄色无定形的标题化合物(291mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.49(9H，s)，2.44(3H，d，J＝0.9Hz)，4.43(2H，d，J＝6.1Hz)，5.29(1H，brs)，6.76(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)，8.55(1H，brs)，9.04(1H，s)实施例22化合物70的合成 在化合物71(100mg)的氯仿(10ml)溶液中加入4N盐酸/二烷(1.0ml)，室温下搅拌混合物1.5小时，蒸除溶剂后对残留物进行重结晶(甲醇-二乙醚)得到浅棕色粉末状标题化合物(80mg)(mp229.0-233.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.37(3H，d，J＝0.9Hz)，4.16-4.25(2H，m)，7.22(1H，d，J＝0.9Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.60(3H，br)，8.90(1H，d，J＝0.9Hz)，9.47(1H，s)实施例23化合物72的合成 在化合物204(2.00g)和(1，3-二氧代-1，3-二氢吲哚-2-基)乙醛(2.00g)的四氢呋喃(70ml)溶液中加入乙酸铵(5.40g)的甲醇(50ml)溶液，室温下搅拌混合物3.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝40∶60→20∶80)，(氯仿∶甲醇＝95∶5)和(氯仿∶乙酸乙酯＝35∶65)纯化三次，得到淡黄色粉末状的标题化合物(1.90g)(mp250.5-255.0℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.44(3H，d，J＝0.8Hz)，5.08(2H，s)，6.74(1H，brs)，7.71-7.94(6H，m)，8.16(1H，d，J＝8.5Hz)，9.03(1H，s)实施例24化合物105的合成
(1)在化合物72(1.88g)的乙醇(45ml)悬浮液中加入一水合肼(2.12g)，室温下搅拌混合物24小时。在该反应液中加入甲醇和氯仿以完全溶解其中的沉淀。在溶液中加入NH硅胶后蒸除溶剂。残留物用NH硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝95∶5)纯化后用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝90∶10→氯仿∶甲醇∶氨＝100∶10∶1)纯化得到浅黄色无定形的游离态化合物70(761mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.44(3H，d，J＝1.1Hz)，4.12(2H，s)，6.73(1H，br)，7.87(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.5，0.5Hz)，8.47(1H，br)，9.03(1H，s) (2)用冰冷却下，在游离态化合物70(600mg)和三乙胺(370mg)的氯仿(15.0ml)溶液中滴加丁酰氯(0.21ml)。在用冰冷却下搅拌30分钟后向反应液中加入水，用氯仿萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝90∶10)纯化，重结晶(乙酸乙酯→己烷)纯化物得到黄色粉末状标题化合物(441mg)(mp190.0-191.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47-1.64(2H，m)，2.14(2H，t，J＝7.5Hz)，2.34(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.6Hz)，7.15(1H，d，J＝0.9Hz)，8.08(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.34(1H，t，J＝5.1Hz)，8.85(1H，s)，9.43(1H，s)，12.72(1H，s)实施例25化合物88的合成 用冰冷却下，在氢化钠(13mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)悬浮液中加入化合物72(100mg)，搅拌混合物10分钟，用冰冷却下，在该悬浮液中加入甲基碘(0.14ml)，在用冰冷却下搅拌1.5小时。在反应液中加入盐水，用氯仿萃取。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)纯化物得到无色粉末状标题化合物(35mg)(mp257.0-259.5℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.28(3H，d，J＝0.9Hz)，3.65(3H，s)，5.06(2H，s)，6.60(1H，d，J＝0.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，1.7Hz)，7.72-7.93(4H，m)，8.11(1H，d，J＝1.6Hz)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，9.09(1H，s)浓缩滤液得到下述结构式表示的无色无定形的2-(4-苯并噻唑-6-基-1-甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基甲基)异吲哚-1，3-二酮(15mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.54(3H，d，J＝1.1Hz)，3.87(3H，s)，5.05(2H，s)，6.95(1H，d，J＝0.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.72-7.93(4H，m)，7.96(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，8.17(1H，dd，J＝1.7，0.5Hz)，8.93(1H，s)
实施例26化合物89的合成 在化合物88(328mg)的甲醇(5.0ml)悬浮液中加入一水合肼(290mg)，室温下搅拌混合物3小时。用水稀释反应液后用氯仿萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝90∶10→氯仿∶甲醇∶氨＝100∶10∶1)纯化得到无色粉末状标题化合物(166mg)(mp183.0-184.5℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.36(3H，d，J＝0.9Hz)，3.52(3H，s)，4.06(2H，s)，6.61(1H，d，J＝0.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，8.10(1H，dd，J＝1.6，0.5Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.4，0.5Hz)，9.10(1H，s)实施例27化合物90的合成
用冰冷却条件下，在化合物89(159mg)和三乙胺(101mg)的氯仿(5.0ml)溶液中滴加丁酰氯(0.06ml)。用冰冷却下，搅拌1小时后向反应液中加入水，用氯仿萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化后用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，重结晶(乙酸乙酯-己烷)纯化物得到无色粉末状标题化合物(137mg)(mp212.5-213.5℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47-1.63(2H，m)，2.09-2.18(5H，m)，3.47(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.8Hz)，7.04(1H，d，J＝0.9Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.5，0.5Hz)，8.34(1H，dd，J＝1.7，0.5Hz)，8.46(1H，brt，J＝5.6Hz)，9.49(1H，s)实施例28化合物95的合成 (1)用冰冷却条件下，在2-(甲氨基)乙醇(3.0g)和三乙胺(11.0ml)的氯仿(30ml)溶液中滴加丁酰氯(4.6ml)。用冰冷却下搅拌混合物20分钟后在反应液中加入水，混合物用氯仿萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3→1∶4，然后氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化后得到浅黄色油状N-(羟乙基)-N-甲基丁酰胺(2.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.91-1.02(3H，m)，1.58-1.77(2H，m)，2.26-2.46(2H，m)，2.96和3.07(3H，2s)，3.47和3.56(2H，2t，J＝5.7Hz)，3.78(2H，t，J＝5.1Hz) (2)在N-(羟乙基)-N-甲基丁酰胺(600mg)的二氯甲烷(6.0ml)溶液中加入Dess-Martin试剂(1.9g)。室温下搅拌混合物1.5小时。蒸除溶剂得到未纯化的N-甲基-N-(2-氧代乙基)丁酰胺粗品结晶。在N-甲基-N-(2-氧代乙基)丁酰胺和化合物204(301mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入乙酸铵(820mg)的甲醇(5.0ml)溶液，室温下搅拌混合物14小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液后用乙酸乙酯萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用NH硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝35∶65→氯仿∶甲醇＝95∶5)纯化后经过重结晶(乙酸乙酯-己烷)得到浅黄色粉末状标题化合物(233mg)(mp175.0-175.5℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.87-0.98(3H，m)，1.48-1.67(2H，m)，2.26-2.44(5H，m)，2.90和3.07(3H，2s)，4.63(2H，s)，7.15(1H，m)，8.03-8.19(2H，m)，8.84(1H，m)，9.44(1H，d，J＝1.2Hz)，12.67和12.84(1H，2br)实施例29化合物96的合成
(1)-78℃下，在(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(1.01g)的甲苯(10ml)溶液中滴加1.02M氢化二异丁基铝的甲苯(16ml)溶液，搅拌混合物1小时。-78℃下在反应液中加入甲醇进行猝灭，然后用1N盐酸水溶液稀释并搅拌升温至室温。用硅藻土过滤反应液后使滤液干燥。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝95∶5→90∶10)纯化得到无色油状2-氧代吡咯烷-1-基-乙醛(120mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.04-2.20(2H，m)，2.46(2H，t，J＝8.2Hz)，3.47(2H，t，J＝8.2Hz)，4.17(2H，s)，9.61(1H，s) (2)在2-氧代吡咯烷-1-基-乙醛(120mg)和化合物204(230mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入乙酸铵(640ml)的甲苯(5.0ml)溶液，室温下搅拌混合物1.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和后用氯仿萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝90∶10)纯化后重结晶(氯仿-乙酸乙酯-己烷)得到无色粉末状标题化合物(161mg)(mp209.5-210.5℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm
1.90-2.05(2H，m)，2.25-2.33(2H，m)，2.33(3H，s)，3.43(2H，t，J＝7.2Hz)，4.50(2H，s)，7.15(1H，d，J＝1.1Hz)，8.08(1H，brs)，8.13(1H，d，J＝8.4Hz)，8.81(1H，brs)，9.43(1H，s)，12.82(1H，br)实施例30化合物197的合成 (1)用冰冷却条件下，在氢化钠(181mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)悬浮液中加入唑烷-2-酮(331mg)，搅拌混合物20分钟。用冰冷却下，在该悬浮液中滴加2-溴乙氧基甲基苯(1.11g)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液，然后在室温下搅拌混合物1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得到无色油状3-(2-苄氧乙基)唑烷-2-酮(281mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.46-3.52(2H，m)，3.63-3.72(4H，m)，4.25-4.34(2H，m)，4.53(2H，s)，7.27-7.40(5H，m) (2)在3-(2-苄氧乙基)唑烷-2-酮(278mg)的甲醇(10ml)溶液中加入20％氢氧化钯(138mg)，在氢气氛及室温下搅拌混合物2小时。反应液用硅藻土过滤后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝90∶10)纯化得到无色油状3-(2-羟乙基)唑烷-2-酮(144mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm2.29(1H，br)，3.39-3.47(2H，m)，3.64-3.77(2H，m)，3.78-3.89(2H，m)，4.30-4.43(2H，m) (3)在3-(2-羟乙基)唑烷-2-酮(144mg)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin试剂(516mg)。室温下搅拌混合物1小时。蒸除溶剂得到未纯化的(2-氧代唑烷-3-基)乙醛粗品结晶。在(2-氧代唑烷-3-基)乙醛和化合物204(286mg)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中加入乙酸铵(771mg)的甲醇(5.0ml)溶液，室温下搅拌混合物2周。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和后用乙酸乙酯萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用NH硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝95∶5)纯化后经过重结晶(甲醇-乙酸乙酯-己烷)得到无色粉末状目标(149mg)(mp232.0-233.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.34(3H，s)，3.60-3.68(2H，m)，4.28-4.36(2H，m)，4.49(2H，s)，7.16(1H，d，J＝0.9Hz)，8.08(1H，br)，8.14(1H，d，J＝8.4Hz)，8.83(1H，br)，9.44(1H，s)，12.93(1H，br)实施例31化合物138的合成
在乙醛酸乙酯(45％水溶液，2.36g)和化合物204(2.0g)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入乙酸铵(5.35g)的甲醇(40ml)溶液，室温下搅拌混合物12小时。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶5→3∶7→1∶9)纯化后用NH硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，然后通过重结晶(乙酸乙酯-己烷)得到无色粉末状标题化合物(1.01g)(mp238.5-239.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.31(3H，s)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，7.24(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.74(1H，s)，9.48(1H，s)，14.02(1H，s)实施例32化合物82的合成 在-40℃下，在氢化铝锂(134mg)的四氢呋喃(30ml)悬浮液中加入化合物138(700mg)，搅拌混合物直至温度升至0℃，继续在0℃下搅拌30分钟。反应液中加入2N盐酸水溶液，搅拌5分钟。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1→10∶1)纯化和重结晶(氯仿-甲醇-己烷)得到浅橙色粉末状标题化合物(309mg)(mp222.0-223.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.34(3H，d，J＝0.8Hz)，4.53(2H，s)，5.50(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝0.9Hz)，8.05-8.18(2H，m)，8.87(1H，brs)，9.43(1H，s)，12.80(1H，br)实施例33化合物198的合成 在化合物82(239mg)、氯化铜(I)(7mg)和吡啶(1.0ml)的甲苯(2.0ml)悬浮液中加入异氰酸乙酯(57mg)，在50℃下搅拌混合物2小时。溶液中加入水并用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化后重结晶(乙酸乙酯-己烷)得到无色粉末状标题化合物(151mg)(mp144.0-145.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，2.99-3.12(2H，m)，5.04(2H，s)，7.18(1H，d，J＝0.8Hz)，7.34(1H，brt，J＝5.7Hz)，8.03-8.20(2H，m)，8.90(1H，brs)，9.45(1H，s)，13.06(1H，brs)实施例34
化合物81的合成 (1)在氮气氛及-70℃下，在5-丙基二氢呋喃-2-酮(1.50g)的甲苯(30ml)溶液中滴加1.02M氢化二异丁基铝的甲苯(23.4ml)溶液，50分钟滴加完毕。-70℃下搅拌混合物1小时。-70℃下向反应液中加入甲醇(3.0ml)进行猝灭，然后放置升温至室温。反应液中加入10％柠檬酸水溶液后搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取反应液，用盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→80∶20)纯化得到无色油状5-丙基四氢呋喃-2-醇(440mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.9-0.98(3H，m)，1.29-2.21(7H，m)，2.45-2.56(1H，m)，3.94-4.26(1H，m)，5.41-5.60(1H，m) (2)在化合物204(741mg)和5-丙基四氢呋喃-2-醇(435mg)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入乙酸铵(1.98g)的甲醇(18ml)溶液，室温下搅拌混合物13小时。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化残留物。纯化物溶于甲醇，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。蒸除溶剂后，通过重结晶(甲醇-乙酸乙酯)得到无色粉末状标题化合物(165mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.82-0.96(3H，m)，1.25-1.49(4H，m)，1.70-2.09(2H，m)，2.33-2.48(3H，m)，2.90-3.29(2H，m)，3.51(1H，m)，7.37(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，8.29(1H，d，J＝8.5Hz)，8.61(1H，d，J＝1.7Hz)，9.58(1H，s)实施例35化合物201的合成 在游离态化合物81(342mg)的二氯甲烷(7.0ml)溶液中加入Dess-Martin试剂(400mg)。室温下搅拌混合物2小时。反应液中加入水并用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤后经无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→3∶7→1∶9)纯化后经过重结晶(乙酸乙酯-己烷)得到无色粉末状标题化合物(225mg)(mp145.0-146.0℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.71(2H，m)，2.44(3H，d，J＝0.9Hz)，2.44-2.50(2H，m)，2.95-3.11(4H，m)，6.72(1H，d，J＝0.9Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，8.48(1H，br)，9.03(1H，s)实施例36化合物73的合成
(1)在2-丁氨基乙醇(3.00g)的氯仿(30ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(5.87g)，室温下搅拌混合物15分钟。蒸除溶剂得到无色油状丁基-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.10g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.56(13H，m)，3.22(2H，t，J＝7.3Hz)，3.38(2H，t，J＝5.1Hz)，3.69-3.80(2H，m) (2)室温下，在丁基-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入Dess-Martin试剂(2.15g)。室温下搅拌混合物15分钟。蒸除溶剂后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→75∶25)纯化残留物得到无色油状丁基-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(755mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.55(13H，m)，3.19-3.36(2H，m)，3.82(1H，s)，3.92(1H，s)，9.58(1H，s)
(3)在化合物204(750mg)和丁基-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(728mg)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入乙酸铵(2.00g)的甲醇(20ml)溶液，室温下搅拌混合物1小时。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)纯化残留物得到无色无定形的标题化合物(862mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.59(13H，m)，2.34(3H，s)，3.29(2H，brs)，4.46(2H，brs)，7.14(1H，s)，8.02-8.18(2H，m)，8.86(1H，brs)，9.43(1H，s)，12.73(1H，brs)实施例37化合物74的合成 室温下将化合物73(875mg)的10％盐酸/甲醇(10ml)溶液搅拌4小时。在反应液中加入4N盐酸/二烷(1.0ml)溶液后室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂后残留物经过重结晶(甲醇-二乙醚)得到无色粉末状标题化合物(730mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31-1.45(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，2.38(3H，d，J＝1.1Hz)，3.00-3.15(2H，m)，4.32-4.41(2H，m)，7.25(1H，d，J＝0.9Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.7，0.6Hz)，8.94(1H，d，J＝1.2Hz)，9.49(1H，s)，9.69(2H，brs)实施例38化合物78的合成 (1)在哌啶-4-基甲醇(2.00g)在乙酸乙酯(20ml)和四氢呋喃(10ml)混合溶剂中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.17g)，室温下搅拌混合物22小时。蒸除溶剂，残留物中加入乙酸乙酯并依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂得到浅粉红色油状4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.06g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.02-1.82(5H，m)，1.46(9H，s)，2.59-2.81(2H，m)，3.43-3.59(2H，m)，4.02-4.23(2H，m) (2)在4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.00g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入Dess-Martin试剂(7.89g)。室温下搅拌混合物1.5小时。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用1％氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)纯化得到无色油状4-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.43g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.38-1.99(4H，m)，2.41(1H，m)，2.83-3.03(2H，m)，3.87-4.08(2H，m)，9.66(1H，s) (3)在化合物204(2.00g)和4-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.22g)的四氢呋喃(70ml)溶液中加入乙酸铵(5.35g)的甲醇(35ml)溶液，室温下搅拌混合物15小时。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1→20∶1)纯化得到浅黄色无定形的标题化合物(3.27g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.67-2.17(4H，m)，2.43(3H，d，J＝0.9Hz)，2.76-3.09(3H，m)，4.13-4.33(2H，m)，6.68(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，8.17(1H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，s)，9.02(1H，s)实施例39化合物77的合成 在化合物78(2.00g)的甲醇(20ml)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10.4ml)，室温下搅拌混合物1小时，然后在50℃下搅拌1.5小时。用氯仿稀释反应液后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。在水层中加入氯化钠使之饱和，然后用氯仿萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，残留物用NH硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1→20∶1)纯化后经过重结晶(乙酸乙酯)得到无色粉末状标题化合物(793mg)(mp199.5-200.5℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.76-2.17(4H，m)，2.45(3H，d，J＝0.9Hz)，2.72-2.85(2H，m)，3.02(1H，m)，3.20-3.32(2H，m)，6.68(1H，brs)，7.85(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.5，0.3Hz)，8.32(1H，br)，9.03(1H，s)实施例40化合物226的合成 (1)用冰冷却条件下在2-氨基-5-甲基噻唑(2.00g)的乙腈(20ml)悬浮液中加入亚硝酸叔丁酯(1.99g)后，缓慢加入溴化铜(II)(4.30g)。0℃下搅拌该悬浮液3小时，反应液中加入1N盐酸(100ml)后用乙酸乙酯(200ml)萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(中性；己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)纯化得到黄色油状2-溴-5-甲基噻唑(1.31g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.44(3H，d，J＝1.2Hz)，7.25(1H，d，J＝1.1Hz)
(2)-78℃下，在2-溴-5-甲基噻唑(1.00g)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加2.59M正丁基锂的己烷(2.40ml)溶液，相同温度下搅拌混合物40分钟。-78℃下滴加入碘(1.55g)的四氢呋喃(5ml)溶液，相同温度下搅拌混合物30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20ml)以使反应猝灭。放置该溶液至室温。该溶液中加入水(20ml)并用乙酸乙酯(100ml)萃取两次。有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(50ml)洗涤后经无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)纯化残留物得到棕色油状2-碘-5-甲基噻唑(764mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm(300MHz，CDCl3)δppm2.47(3H，d，J＝1.2Hz)，7.26(1H，d，J＝1.2Hz) (3)在氮气氛下，在实施例17-(2)合成的6-乙炔基苯并噻唑(483mg)和2-碘-5-甲基噻唑(740mg)的乙腈(10ml)溶液中加入三乙胺(15ml)和四(三苯基膦)合钯(179mg)。在氮气氛下加热回流该反应液6小时。蒸除溶剂后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15→50∶50)纯化残留物得到黄色粉末状标题化合物(601mg)(mp137.0-140.0℃)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm2.53(3H，d，J＝1.1Hz)，7.53(1H，d，J＝1.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.6，0.5Hz)，9.07(1H，s)
实施例41化合物227的合成 在化合物226(593mg)的丙酮(45.7ml)-缓冲液*(25.5ml)混合溶液中加入高锰酸钾(733mg)，室温下搅拌混合物30分钟。用冰冷却反应液，缓慢加入亚硝酸钠(297mg)后滴加10％硫酸(3.0ml)。用冰冷却条件下搅拌溶液15分钟后向反应液中加入氯仿(100ml)和水(30ml)，然后用硅藻土过滤反应液。分离滤液，用氯仿(100ml)再次萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，用硅胶柱色谱(中性；己烷∶乙酸乙酯＝65∶35→45∶55)、(中性；己烷∶乙酸乙酯＝5∶95)两次纯化残留物得到黄色粉末状标题化合物(424mg)(mp154.0-155.0℃)。
缓冲液*碳酸氢钠(6.8g)和无水硫酸镁(68.0g)溶于水(3.01)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.65(3H，d，J＝1.1Hz)，7.78(1H，d，J＝1.1Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，8.63(1H，dd，J＝1.7，0.6Hz)，9.22(1H，s)实施例42化合物228的合成
在化合物227(414mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入乙醛(0.15ml)和乙酸铵(900mg)的甲醇(10ml)溶液，室温下搅拌混合物13小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)进行中和，用乙酸乙酯(150ml)萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝90∶10)纯化残留物后经过重结晶(正己烷-乙酸乙酯)得到无色粉末状标题化合物(230mg)(mp210.0-211.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.37(3H，s)，2.42(3H，s)，7.44(1H，brs)，8.09-8.15(2H，m)，8.78(1H，br)，9.42(1H，s)，12.53(1H，br)实施例43化合物239的合成 (1)在1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷酮(7.67g)的N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液中加入咪唑(9.63g)和叔丁基二甲基氯硅烷(9.77g)，室温下搅拌混合物2小时。反应液中加入水并用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝35∶65→0∶100)纯化残留物后得到无色固体状1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]咪唑烷-2-酮(8.73g)(mp53.5-57.0℃)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm0.06(6H，s)，0.89(9H，s)，3.30(2H，t，J＝5.3Hz)，3.34-3.46(2H，m)，3.54-3.65(2H，m)，3.74(2H，t，J＝5.3Hz) (2)用己烷洗涤氢化钠(393mg)两次后加入四氢呋喃(10ml)。将容器置于冰浴中冷却，保持容器内温度低于10℃的条件下，向容器中滴加1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]咪唑烷-2-酮(2.00g)的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌该溶液15分钟后在相同温度下滴加碘代甲烷(766μl)，室温下搅拌混合物20分钟。加水使反应猝灭，用乙酸乙酯稀释反应液。依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合液。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝35∶65→0∶100，氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化得到油状物质混合物(*)。将所有的水层合并浓缩，所得残留物悬浮于氯仿-甲醇混合物中，然后过滤该混合物。所得物经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物和先前得到的油状物质混合物(*)经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化得到淡黄色油状1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(907mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.80(3H，s)，3.29-3.45(6H，m)，3.74-3.79(2H，m)
(3)在1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(372mg)的氯仿(10ml)溶液中加入Dess-Martin试剂(1.094g)。室温下搅拌混合物1.5小时。在该反应液中加入甲醇(10ml)、化合物204(400mg)和乙酸铵(856mg)，室温下搅拌2.5小时。反应液用氯仿稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1→15∶1)，(氯仿∶丙酮＝2∶1→1∶1)和NH型硅胶柱色谱(氯仿)三次纯化后经过重结晶(乙酸乙酯-二乙醚)得到无色粉末状标题化合物(27mg)(mp232.0-233.5℃)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm2.45(3H，d，J＝0.9Hz)，2.83(3H，s)，3.30-3.54(4H，m)，4.47(2H，s)，6.75(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，8.12-8.21(1H，m)，9.03(1H，s)实施例44化合物240的合成 (1)用己烷洗涤氢化钠(393mg)两次后加入四氢呋喃(10ml)。将容器置于冰浴中冷却，保持容器内温度低于10℃条件下，向容器中滴加实施例43-(1)合成的化合物(2.00g)的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌该溶液5分钟后在相同温度下滴加二碳酸二叔丁酯(2.31g)的四氢呋喃(10ml)溶液。室温下搅拌混合物2小时后在50℃下搅拌18小时。在该反应混合物中依次加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。有机层经盐水洗涤和无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到无色粉末状3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(1.54g)(mp35.5-45.5℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，1.53(9H，s)，3.35(2H，t，J＝5.2Hz)，3.48-3.55(2H，m)，3.71-3.79(4H，m) (2)在3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(1.50g)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入1.0M正四丁基氟化铵的四氢呋喃(4.35ml)溶液，室温下搅拌混合物1小时。在反应液中加入甲醇(1ml)，蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1→10∶1)纯化得到无色油状3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(940mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.39-1.58(9H，m)，3.27-3.86(8H，m) (3)在3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(800mg)的氯仿(8ml)溶液中加入Dess-Martin试剂(1.47g)。室温下搅拌混合物1小时。该混合反应物经乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，蒸除滤液中的溶剂。在残留物中加入四氢呋喃(30ml)、甲醇(15ml)、化合物204(1.00g)和乙酸铵(2.14g)，室温下搅拌16小时。反应液用氯仿稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用氯仿萃取。合并有机层并经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝40∶1→20∶1)纯化后得到浅黄色无定形的3-[5-苯并噻唑-6-基-4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(983mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.49(9H，s)，2.44(3H，d，J＝0.9Hz)，3.50-3.58(2H，m)，3.76-3.84(2H，m)，4.58(2H，s)，6.76(1H，s)，7.88-7.96(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.7Hz)，9.03(1H，s) (4)在3-[5-苯并噻唑-6-基-4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-2-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯(800mg)的甲醇(8ml)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯(4.03ml)，室温下搅拌混合物18小时。反应液用氯仿稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用氯仿萃取。合并有机层并经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1→10∶1)纯化后经过重结晶(氯仿-乙酸乙酯)得到无色粉末状的标题化合物(392mg)(mp236.0-237.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.34(3H，s)，3.23-3.32(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，4.35(2H，s)，6.53(1H，s)，7.16(1H，d，J＝0.9Hz)，8.10-8.17(2H，m)，8.86(1H，brs)，9.44(1H，s)，12.83(1H，brs)实施例45化合物242的合成
(1)用冰冷却条件下，在氧化铬(VI)的水(3ml)溶液中依次加入硫酸(2.86ml)和水(6ml)。用冰冷却至内温保持在20℃以下的条件下，在该溶液中滴加2-羟甲基氧杂环丁烷(1.00g)的丙酮(22ml)溶液，室温下搅拌混合物2小时。加入2-丙醇使反应猝灭。反应液用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。滤液用盐水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(中性，氯仿∶甲醇＝9∶1→4∶1)纯化得到浅黄色油状氧杂环丁烷-2-羧酸(83mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm2.70-2.90(1H，m)，3.01-3.21(1H，m)，4.68-4.87(2H，m)，5.19(1H，dd，J＝9.2，6.6Hz) (2)在化合物70(301mg)、氧杂环丁烷-2-羧酸(74mg)和一水合1-羟基苯并三唑(118mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(167mg)，室温下搅拌混合物3小时。反应混合物用氯仿稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用氯仿萃取两次。合并有机层并经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1→15∶1)纯化后经过重结晶(氯仿-乙酸乙酯)得到无色粉末状的标题化合物(265mg)(mp224.5-226.5℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm
2.34(3H，s)，2.52-2.63(1H，m)，2.86-3.00(1H，m)，4.38-4.67(4H，m)，4.99(1H，dd，J＝9.0，6.5Hz)，7.15(1H，d，J＝0.9Hz)，8.03-8.17(2H，m)，8.52(1H，t，J＝5.8Hz)，8.87(1H，s)，9.44(1H，s)，12.72(1H，s)表1所列的化合物按照实施例1-48所述的方法，用相应的材料制得。
实施例46化合物250的合成 (1)用冰冷却的条件下，在2-氨基-4-三氟甲基噻唑(1.00g)的乙腈(10ml)溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(679mg)后逐步加入碘化铜(I)(1.25g)。0℃下搅拌反应混合物2小时，然后加入1N盐酸(100ml)并用乙酸乙酯(100ml)萃取两次。在有机层中加入硅胶后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)纯化得到棕色固体状2-碘-4-三氟甲基噻唑(747mg)(mp35.5-36.0℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.75(1H，q，J＝0.9Hz) (2)在氮气氛下，在实施例17-(2)合成的6-乙炔基苯并噻唑(402mg)和2-碘-4-三氟甲基噻唑(708mg)的乙腈(8ml)溶液中加入三乙胺(12.5ml)和四(三苯基膦)合钯(151mg)，在氮气氛下加热回流3小时。蒸除溶剂后，残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15→70∶30)纯化得到黄色粉末状标题化合物(573mg)(mp153.0-154.0℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.74(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，7.81(1H，q，J＝0.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.5，0.6Hz)，8.24(1H，dd，J＝1.7，0.6Hz)，9.11(1H，s)实施例47化合物251的合成 在化合物250(562mg)的丙酮(35.9ml)-缓冲液*(20.0ml)混合溶液中加入高锰酸钾(572mg)，室温下搅拌该混合物30分钟。用冰冷却反应混合物，缓慢加入亚硝酸钠(234mg)后滴加10％硫酸(2.4ml)。用冰冷却条件下，搅拌该溶液15分钟，向反应液中加入氯仿(100ml)和水(30ml)后用硅藻土过滤所得溶液。分离滤液，水层用氯仿(100ml)再次萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(中性；己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)纯化得到黄色粉末状标题化合物(113mg)(mp163.5-164.5℃)。
缓冲液*碳酸氢钠(6.8g)和无水硫酸镁(68.0g)溶于水(3.01)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.14-8.32(3H，m)，8.69(1H，m)，9.27(1H，s)实施例48化合物244的合成
在化合物251(107mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入乙醛(0.15ml)和乙酸铵(194mg)的甲醇(3ml)溶液，室温下搅拌该混合物3.5小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(50ml)进行中和，用乙酸乙酯(100ml)萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝30∶70→1∶99)和重结晶(正己烷-乙酸乙酯)纯化得到无色粉末状标题化合物(25mg)(mp190.5-192.0℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.40(3H，s)，8.03(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.34(1H，s)，8.89(1H，brs)，9.45(1H，s)，12.78(1H，br)
表1
试验例1(Smad2/3磷酸化抑制活性试验)在平板上接种A549细胞，用添加了10％FBS的Ham’s F-12培养基培养过夜。用含有或不含所述化合物的相同培养基替换该培养基，再孵育2小时后加入终浓度为1ng/ml的TGF-β1，继续孵育1小时。孵育完毕后撤除培养基，用PBS清洗细胞后用RIPA溶液裂解细胞。用抗Smad2/3抗体使细胞裂解物溶液产生免疫沉淀反应，然后进行Western印迹试验。以兔抗磷酸化丝氨酸抗体作为初级抗体，HRP标记的抗兔IgG抗体作为二级抗体，以ECL Western印迹检测试剂作为检测试剂，用Limi-Imager F1(Roche Diagnostics)测定发光量。
根据上述方法，测定各化合物抗TGF-β1刺激所引起的Smad2/3磷酸化的抑制活性，计算IC50值。
试验结果如表2所示。
表2
试验例2(毛囊细胞增殖试验)按照Arase等人的方法(Arase等，J Dermatol sci 2，66-70(1991))，从人发中分离毛囊细胞并用KGM-1(Clonetics)培养。
将毛囊细胞接种于24孔板上，培养过夜后用另一个含有或不含所述化合物的培养基替换培养基，再孵育2小时后加入终浓度为0.1ng/ml的TGF-β1，继续孵育72小时。在完成培养前2小时，以培养基的1/10量向培养基中加入Alamar blue试剂，测定培养基的荧光强度(Ex544nm，Em590nm)以确定活细胞的数量。
图1显示只给予TGF-β1以及同时给予TGF-β1和所述化合物时的活细胞数量，假设不添加TGF-β1培养细胞72小时后的活细胞数量为100％。
工业实用性本发明化合物对TGF-β的I型受体ALK5有抑制活性，可用作治疗或预防脱发症或糖尿病性肾病等多种与TGF-β的I型受体ALK5相关的疾病的药物。
权利要求
1.式 表示的一种噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2互不相同，表示硫原子或碳原子；R1表示苯基；被选自卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、具有7-12个碳原子的苯基烷氧基和具有1-6个碳原子的烷基氨基的1-5个基团取代的苯基；与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环或非芳香杂环稠合的苯基；吡啶基；喹啉基；异喹啉基；或与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环稠合的吡啶基；R2表示氢原子、卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、被1-5个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷酰基或具有1-5个碳原子的羟烷基；和A为式 表示的基团，其中R5表示氢原子；羟基；具有1-6个碳原子的烷基；具有7-12个碳原子的苯基烷基；或被羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的具有1-6个碳原子的烷氧基或被具有1-6个碳原子的烷基氨基取代的具有1-6个碳原子的烷氧基取代的具有7-12个碳原子的苯基烷基；R4表示苯基；被选自卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氨基甲酰基和氰基的1-5个基团取代的苯基；氢原子；具有1-12个碳原子的烷基；具有2-12个碳原子的烯基；具有3-7个碳原子的环烷基；被具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、具有8-12个碳原子的烷氧基苯基烷氧基、苯二甲酰亚氨基、甲苯磺酰氧基或吗啉代取代的具有1-12个碳原子的烷基；被1-5个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基；被氧代基取代的具有3-9个碳原子的环烷基；四氢吡喃基；4-哌啶基；被具有1-6个碳原子的烷基或叔丁氧羰基取代的哌啶基；环己烷螺-2′-(1，3-二氧杂环戊基)；吡咯烷-2-酮-5-基；式-Y1-Z1-NR5-Z2-Y2-R6表示的基团，其中Y1和Y2相同或互不相同，表示单键或具有1-12个碳原子的亚烷基；R5表示氢原子或具有1-12个碳原子的烷基；Z1和Z2相同或互不相同，表示单键；具有1-7个碳原子的亚烷基；-CO-；-CO2-；-SO2-或-OCO-；以及R6表示具有3-7个碳原子的环烷基；被1-3个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基；具有2-6个碳原子的烯基；具有2-6个碳原子的炔基；氨基；被选自具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基和叔丁氧羰基的1-2个基团取代的氨基；哌啶子基；哌啶基；被具有1-6个碳原子的烷基取代的哌啶基；吡咯烷基；哌嗪基；被具有1-6个碳原子的烷基取代的哌嗪基；吗啉代；羟基；具有1-6个碳原子的烷氧基；被羟基或具有1-6个碳原子的烷氧基取代的具有1-6个碳原子的烷氧基；氧杂环丁烷-2-基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；氢原子；苯基；被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基；或与上述结构式中的氮原子连接时成环的基团；或由结构式-Y3-CO-R41表示的基团，其中Y3表示单键或具有1-7个碳原子的亚烷基；R41表示羟基；具有1-6个碳原子的烷氧基；哌啶子基；被具有1-6个碳原子的烷基、具有5-10碳原子的吗啉代烷基或具有2-14个碳原子的烷基氨基烷基取代的哌嗪-1-基；或吗啉代。
2.根据权利要求1所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢原子、卤原子、具有1-6个碳原子的烷基或被1-5个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基。
3.根据权利要求1所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是具有1-6个碳原子的烷基或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基或三氟甲基。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环或非芳香杂环稠合的苯基。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中X1是硫原子，X2是碳原子。
7.一种以根据权利要求1-6中任一权利要求所述的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的ALK5抑制剂。
8.根据权利要求7所述的ALK5抑制剂，作为肾小球肾炎、糖尿病性肾病、肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、增殖性玻璃体视网膜病或脱发症的治疗药或育发剂。
9.根据权利要求7或8所述的ALK5抑制剂，作为外用药。
10.以ALK5抑制剂作为活性成分的毛囊增殖刺激剂。
11.以ALK5抑制剂作为活性成分的生发剂或育发剂。
12.式 表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2互不相同，表示硫原子或碳原子；R1表示苯基；被选自卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、具有7-12个碳原子的苯基烷氧基和具有1-6个碳原子的烷基氨基的1-5个基团取代的苯基；与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环或非芳香杂环稠合的苯基；吡啶基；喹啉基；异喹啉基；或与含有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元芳香杂环稠合的吡啶基；R2表示氢原子、卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、被1-5个卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷酰基或具有1-5个碳原子的羟烷基；和A1为式 表示的基团，其中X3表示氢原子、卤原子或具有1-6个碳原子的烷基。
全文摘要
式(Ⅰ)表示的噻唑基咪唑衍生物或其药学上可接受的盐(其中X
文档编号A61K45/00GK1956979SQ20058001426
公开日2007年5月2日 申请日期2005年3月4日 优先权日2004年3月5日
发明者佐藤正和, 松永结子, 浅沼肇, 天田英明, 小网武史, 高山哲男, 薮内哲也, 盐泽史康, 片贝博典, 梅宫广树, 池田明子 申请人:大正制药株式会社