N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物的制作方法

专利名称：：N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物的制作方法N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物本申请是申请日为1998年12月3日，申请号为98814099.3(PCT国际申请号PCT/US98/25573)的专利申请的分案申请。相关申请本申请是由Hamilton等人于1998年6月3日申请的名称为"N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物"、申请号为60/087,788的美国专利申请和由Hamilton等人于1998年9月18日申请的名称为"N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物"、申请号为60/101,077的美国专利申请的部分继续申请。发明背景1.发明领域本发明涉及新的N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物，其制备，以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。2.相关技术描述己经发现微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素可刺激PC12细胞中的神经突赘疣和称为背部根神经节细胞(DRGs)的感觉神经元。Lyons等，Proc.ofNatl.Acad.Sci.，1994年91巻，3191-3195页。在全部动物试验中，FK506在坐骨神经损害的动物中都表现出面部神经损伤后的刺激神经元再生作用并导致功能恢复。有数个影响中枢神经系统中的特定神经元总体的神经营养因子已经确定。例如，已经假定阿耳茨海默氏病是源于神经生长因子(NGF)的减少或损失。由此建议用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑源神经因子(BDNF)、神经胶质神经因子、眼睫毛神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病患者以提高退化的神经总体的存活。由于大蛋白向神经系统目标的输送和生物可获得性的困难而妨碍了这些蛋白质在各种神经病态中的临床应用。相反，具有神经营养活性的免疫抑制剂药物相对较小，并具有优良的生物可获得性和专一性。但是当长期服用时，免疫抑制剂表现出许多潜在的严重的副作用，包括肾中毒如血管小球过滤的削弱和不可逆间质纤维变性(Kopp等，1991,J.Am.Soc.Nephrol.1:162);神经病理性短缺如无意识的震颤或者非特定的小脑绞痛如非定域头疼(DeGroen等，1987,N.Engl.J.Med.317:861);以及高血p!及其并发症(Kahan等，1989,N.Engl.J.Med.321:1725)。因此需要可用于提供神经营养作用并可用于治疗神经变性紊乱的小分子化合物。毛发脱落可能有多种情况。这些情况包括雄性型脱发、老年脱发、斑禿、伴随基础皮肤损害或肿瘤的疾病、以及系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱。产生毛发脱落的原因非常复杂，但是在某些情况下可归因于年龄、遗传因素、雄性激素致活、输送至毛囊的血液缺乏、以及头皮异常。免疫抑制药物FK506、雷怕霉素和环孢菌素作为有效的T细胞专用免疫抑制剂是众所周知的，并且对器官移植后预防移植物排斥很有效。FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994，102，160-164;Jiang等，J.Invest.Dermatol.1995,104,523-525)和环孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995，9,64-69)的局部施用但非口服以剂量依赖方式刺激毛发生长已有报道。一种形式的毛发脱落，斑脱，已知是与自体免疫活性有关；因此期望证明局部施用免疫调节化合物能对治疗这种类型的脱发有效。FK506的毛发生长刺激作用是覆盖FK506及其相关结构的用于刺激毛发生长的国际专利的主题(Hcmbo等，EP0423714A2)。Honbo等人公开了相对较大的三环化合物，其免疫抑制效果是已知的，作为毛发恢复剂的用途。FK506以及相关试剂的毛发生长和恢复效果已在许多美国专利中公开(Goulet等，USP5,258，389;Luly等'USP5,457，111;Goulet等，USP5,532,248;Goulet等，USP5,189,042;Ok等，USP5，208，241;Rupprecht等，USP5，284,840;以及Organ等，USP5,284,877)。这些专利要求保护FK506相关的化合物。虽然他们没有要求保护毛发恢复的方法，但是他们公开了FK506用于毛发生长的已知用途。类似于FK506(以及在Honbo等人的,利中所要求的变化范围)，在这些专利中所要求的化合物都相对较大。而且这些引用的专利都与用于自体免疫相关疾病的免疫调节化合物有关，其中FK506的作用是众所周知的。其它一些美国专利公开了用于毛发恢复的环孢菌素和相关化合物的用途(Hauer等，USP5,342，625;Eberle，USP5，284，826;和Hewitt等，USP4，996，193)。这些专利也与用于治疗自体免疫疾病的化合物有关，并且引用了用于毛发生长的环孢菌素和相关免疫抑制化合物的已知用途。但是所定义的免疫抑制化合物抑制免疫系统并且还表现出其它毒副作用。因此需要可用作毛发恢复化合物的小分子化合物。发明概述本发明涉及可用于治疗神经变性紊乱和治疗脱发以及相关的毛发脱离紊乱的含有羧酸或羧酸电子等排物部分的N-杂环化合物的令人惊奇的发现。因此提供了一类新的含有连接在N-杂环环的2-碳位的一种酸部分或一种其电子等排物的化合物。这些化合物能刺激神经元的再生和赘疣，从而可用于治疗神经病学的疾病和神经变性疾病。这些化合物还能促进毛发生长，从而可用于治疗毛发脱落疾病。本发明化合物的有利的特征是它们不产生任何明显的免疫抑制活性和/或是非免疫抑制的。本发明的一种优选的具体实施方式是通式m的化合物或者其药理可接受的盐、酯、或溶剂化物其中n为1-3;X为O或S;R,选自由CVC9直链或支链垸基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；d为一个键、或cvq。直链或支链垸基、C2-Q。链烯基或C2-C1Q链炔基；112为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自113和Z的取代基所取代，其中W和Z独立地为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、d-Ce直链或支链垸基、Q-Ce直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、或(302117其中W为氢或d-Q直链或支链烷基或(32-(:9直链或支链链烯基；其前提条件是当n-l，D为一个键，并且R2为COOH时，Ri不是CVC9直链或支链烷基、CVC9直链或支链链烯基、c5-c7环烷基、Cs-C7环烯基、苯胺基、2-(3,4-二氯苯基)乙基、羟基、乙氧基、苄基、或Ar"其中Ar,为l-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、l-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，其中所说烷基、链烯基、环烷基、环烯基、或Ar,选择性地被一个或多个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、CVQ直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、Ci-Q垸氧基、(:2-(:4烯氧基、苯氧基、苄氧基、COOH、和氨基所组成的组中的取代基所取代；进一步的条件是i当n-l,D为一个键，R2为羧酸电子等排物-CONZ(R3)，Z为氢或Q-Ce烷基，W为苯基、或CVQ直链或支链烷基或链烯基，其中所说垸基为未取代的或者在其一个或多个位置用后面定义的Ar2、C3-Cs环烷基、与甲基或C2-C6直链或支链垸基或链烯基连接的环垸基、CVC4烷基酯、或A"所取代，其中A"选自由2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基所组成的组中并具有1-3个独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C「Ce直链或支链烷基、CVQ直链或支链链烯基、CVQ垸氧基、CVQ烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所组成的组中的取代基；其中所说烷基酯选择性地被苯基所取代；或者W为下列片段其中R4选自由被CVC8环烷基选择性取代的直链或支链C,-Cs烷基、苄基、或后面定义的A"所组成的组中，其中112为COOZ或CONR6，其中RS选自由氢、CVCe直链或支链烷基、和CVCe直链或支链链烯基所组成的组中，其中Rs选自由苯基、苄基、C,-Q直链或支链烷基、和C2-Q直链或支链链烯基所组成的组中，其中所说烷基或链烯基选择性地被苯基所取代；时，R,不是CrC9直链或支链烷基、C2-Q直链或支链链烯基、取代的噻吩基、或CVG烷氧基，其中所说烷基或链烯基在其一个或多个位置选择性地被CVCs环烷基、<:5-(:7环烯基、或A^所取代，其中Ar,如后面所定义，其中所说烷基、链烯基、环烷基或环烯基可以选择性地被C,-CV烷基、CVC;链烯基、或羟基所取代，其中所说Aq为1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基并具有1-3个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C-C6直链或支链垸基、C2-C6直链或支链链烯基、&《4垸氧基、CVQ烯氧基、苯氧基、节氧基、和氨基所组成的组中的取代基；进一步的条件是当n-l，X为O,D为一个键，并且R2为-CONH2时，R,不是甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基、4-甲基戊基、吲哚基、苯基、或羟苯基；进一步的条件是当n-l，X为O，D为一个键，并且R2为氰基时，Rt不是甲基；进一步的条件是.当11=2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3),并且Rt为乙氧基时，RS或Z不是卤素取代的苯基；进一步的条件是当n=2，X为0，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R为取代的噻吩基或四氢吡喃氧基、或甲氧基时，W或Z不是用乙基取代的C,-C4垸基酯；进一步的条件是当n=2，X为0，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且乙氧基时，W或Z不是4-氯苯基；进一步的条件是当n=2，X为0,D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R,为环己基时R3或Z不是用苯基取代的乙基或丙基；进一步的条件是当D为CH2时，R2不是-OMe、-NHMe、或取代的-NH环己基；进一步的条件是当D为CH2，R2为-OH时，Ri不是苯基或吡咯垸甲醇；进一步的条件是当n-2,X为O，D为一个键，并且R2为COOH时，R^不是甲基、叔丁基、1,l-二甲基-2-甲基-丙基、l，l-二甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、四氢吡喃氧基取代的04-(:6烷基、l-甲基-l-甲氧基酰胺、1-甲基环己基、3-碘苯基、3-甲基酯-环戊基、1,1-二甲基-6-苯基-己基-3，5-二氧基、或三甲氧基苯基。本发明的优选的具体实施方式是R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被W取代。本发明的特别优选的具体实施方式是其中R2选自下列组中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。本发明的另一种优选的具体实施方式是其中^选自由-COOH、-S03H、-S02HNR3、-P02(R3)2、-CN、-P03(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHS02R3、-COHNS02R3、和-CONR^CN所组成的组中。本发明的优选的具体实施方式是(2S)-l-(l，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-羟甲基吡咯烷；(2S)-l-(l,二氧-3,3二甲基苯基)-2-吡咯垸四唑；(2S)-l-(l,2-二氧-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈；和(2S)-l-(l,2-二氧.3,3-二甲基戊基)-2-氨基羰基哌啶。本发明的另一种优选的具体实施方式是含有有效量的通式(I)化合物和药理适合或药理可接受的载体的一种药物组合物。作为神经营养组合物，不同于通式(I)的神经营养因子也可以使用或者以别的方式包括在该组合物中。本发明的另一种优选的具体实施方式是促进哺乳动物的神经元再生和生长的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效量的N-杂环的羧酸或羧酸的电子等排物。本发明的另一种优选的具体实施方式是治疗动物的神经病学的疾病的方法，该方法包括给动物服用有效量的N-杂环的羧酸或羧酸的电子等排物，以刺激被损坏的外周性神经的生长或促进神经元再生。本发明的另一种优选的具体实施方式是预防动物的神经变性的方法，该方法包括给动物服用有效量的N-杂环的羧酸或羧酸的电子等排物。本发明的另一种优选的具体实施方式是治疗动物的脱发或者促进毛发生长的方法，该方法包括给动物服用有效量的N-杂环的羧酸或羧酸的电子等排物。附图的简要说明图1为剃刮用于毛发再生试验之前的C57Black6老鼠的照片。图2为用赋形剂处理6星期后的老鼠的照片。图2表明当施用赋形剂(对照试验)时只有少于3%的剃刮面积被新长出的毛发覆盖。图3为柱形比较图，描述用N-杂环羧酸或羧酸电子等排物按照每毫升1微摩尔每星期3次的量治疗剃刮的老鼠时的相对毛发生长。毛发生长在治疗14天后进行评价。本发明的详细描述定义"垸基"是指含有指定的碳原子数的支链或直链的饱和烃链。例如，C「C6直链或支链垸基烃链含有l-6个碳原子，包括但不限于取代基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。也包括在本发明的范围中的是，"烷基"也可以指其中所说烷基的任何碳原子选择性地被0、NH、S、或SC^替代的烃链。例如，正戊基的碳2可以用O替代形成丙氧基甲基。"链烯基"是指含有指定的碳原子数的支链或直链的不饱和烃链。例如，C2-Ce直链或支链链烯基烃链含有2-6个具有至少一个双键的碳原子，包括但不限于取代基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。也包括在本发明的范围中的是，"链烯基"也可以指其中所说链烯基的任何碳原子选择性地被O、NH、S、或S02替代的不饱和烃链。例如，4-戊烯基的碳2可以用O替代形成(2-丙烯)氧基甲基。"垸氧基"是指基团-OR，其中R为此处所定义的垸基。优选的是R为支链或直链的含有1-6个碳原子的饱和烃链。术语"碳环"是指其中的环骨架仅由碳原子组成的有机环部分，而术语"杂环"是指其中的环骨架含有一个或多个选自氮、氧、或硫的杂原子并且可以含或不含碳原子的有机环部分。因此，术语"碳环"是指含有指定数目碳原子的碳环部分。因此术语"C3-Q环烷基"是指其中三至八个碳原子形成三、四、五、六、七、或八元环有机环取代基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基。此处所用的"碳环"也可以指稠合形成，例如，二环、三环、或其它类似的桥连取代基(如金刚垸基)的二个或多个的环状环体系。"芳基"是指芳香碳环基，该芳香碳环基具有单个环如苯环；多个环如二苯基；或其中至少一个环为芳香环的多个环如萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基、或菲基，它们可以为未取代或者用一个或多个前面24定义的取代基取代。连接到通式(I)化合物中的芳基部分的苯环部分的取代基可以连接在邻-、间-、或对-位方向。包括在本发明范围内的典型的芳基部分的例子可以包括，但不限于，下列基团"芳烷基"是指用芳基、杂芳基、碳环或杂环取代的垸基或链烯(链烯基)链，或者也可以是用烷基或链烯基取代的一个或多个芳基、杂芳基、碳环、或杂环，即'Ar取代的烷基/链烯基'或'烷基/链烯基取代的Ar'。"杂环"是指具有单个环、多个环、或多个稠环，并在其中至少一个环上具有至少一个杂原子如氮、氧、或硫的，饱和、不饱和、或芳香的碳环基团。"杂芳基"是指其中至少一个环为芳香环的杂环。任何杂环基或杂芳基都可以是未取代的，或者选择性地被一个或多个前面定义的基团取代。而且，二-或三-环的杂芳基部分可以含有至少一个全部或部分饱和的环。本领域的技术人员可以理解，这些杂环部分可以以多个异构体的形式存在，所有这些异构体都包括在本发明中。例如，1,3,5-三嗪部分可以异构成1,2，4-三嗪基团。这种位置异构体被认为是在本发明的范围之内。类似地，该杂环基或杂芳基可以键合到本发明化合物的其它部分上。连接到这些其它部分上的点不能解释为对本发明保护范围的限定。因此，举例来说，吡啶基部分可以通过吡啶基的2，、3-、或4-位键合到其它基团上。所有这些构型都被认为是在本发明的保护范围内。包括在本发明范围内的杂环基或杂芳基部分的例子可以包括，但不限于，下列基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>卤素"是指氟、氯、溴、或碘部分中的至少一种。术语"药理可接受的盐、酯、或溶剂化物"是指具有所希望的药理活性、并且在生物学和其它方面都不是不受欢迎的、目标化合物的盐、酯、或溶剂化物。该盐、酯、或溶剂化物可以用无机或有机酸形成，如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙垸磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱性盐、酯、或溶剂化物包括铵盐，碱金属盐如锂、钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，带有有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的盐，和带有氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。另外，含碱性氮的基团可以与这些试剂季铵化，如1)低碳垸基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；2)二垸基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐;3)用一个或多个卤素如氯、溴和碘取代的长链烷基如癸基、十二垸基、十四垸基和十八垸基；和4)芳基或芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。本发明的化合物可以具有至少一个不对称中心，从而可以以立体异构体的混合物的形式或者以独立的对映异构体或非对映异构体的形式制备。单独的立体异构体可以使用一种旋光性起始材料，通过在合成的某一合适的阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋的混合物或者通过通式(I)的化合物的拆分而获得。可以理解，单独的立体异构体以及立体异构体的混合物(外消旋或非外消旋)都包括在本发明的范围内。通式I的1位原子上的S-立体异构体是本发明的最优选的具体实施方式。"立体异构体"是指仅在原子的空间排列方式上不同的异构体。"异构体"是指具有相同的分子式并包括环状异构体如(异)吲哚和其它的环状部分异构体形式的不同的化合物。"对映异构体"是指一对彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。"非对映异构体"是指彼此不为镜像的立体异构体。"外消旋混合物"是指含有等份数的独立对映异构体的混合物。"非外消旋混合物"是指含有不等份数的独立对映异构体或立体异构体的混合物。"电子等排物"是指具有不同的分子式但是表现出相同或类似的性质的不同化合物。例如四唑是羧酸的一种电子等排物，因为尽管它们具有完全不同的分子式，但四唑模仿羧酸的性质。四唑是许多可能替代羧酸的电子等排物中的一种。其它属于本发明的羧酸的电子等排物包括-COOH、-S03H、-S02HNR3、-P02(R3)2、-CN、-P03(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHS02R3、-COHNS02R3、和-CONR3CN。另外，羧酸的电子等排物可以包括5-7元的碳环和含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、0、S、或N的任何结合的杂环，其中所说环结构中的任何原子可以选择性地在一个或多个位置被取代。下列结构是属于本发明的优选的碳环和杂环电子等排物的非限定性的例子。HOOC'其中所说环结构上的原子可以选择性地在一个或多个位置用R3取代。本发明期待当化学取代基加入到羧酸的电子等排物中时本发明的化合物仍保持羧酸电子等排物的性质。本发明期待当羧酸的电子等排物用选自RS的一个或多个部分选择性取代时，该取代不能消除本发明化合物的羧酸电子等排性质。本发明还期待如果一个或多个R3取代基将破坏本发明化合物的羧酸电子等排性质，那么在碳环或杂环羧酸电子等排物上的一个或多个W取ft基的置换将不在保持或与本发明化合物的羧酸电子等排性质是一体的一个或多个原子处进行。在本说明书中没有特别例举或描述的其它的羧酸电子等排物也包括在本发明中。应当理解的是当化学取代基被指定时，所选择的化学取代基将形成足够稳定的化合物。此处所用的术语"预防神经变性"包括当同时服用这些化合物时，抑制或预防最近诊断为患有神经变性疾病或具有发展新的神经变性疾病危险的患者的神经变性的能力，以及抑制或预防已经遭受或具有神经变性疾病症状的患者进一步的神经变性的能力。此处所用的术语"治疗"覆盖了动物尤其是人的疾病和/或状态的任何治疗，包括(i)预防可能会患有但还没有诊断为疾病或状态的发生；(ii)抑制疾病和/或状态，即阻止其发展；或(iii)减轻疾病和/或状态，即使疾病和/或状态消退。用通式I化合物为例，本发明化合物的命名体系如下面所描述。本发明的一种化合物，特别是通式I，其中n为1，X为O，D为一个键，&为1,1-二甲基丙基，R2为-CN，其命名为(2S)-l-(l,2-二氧-3,3-二甲基戊基)-2-批咯垸碳腈。"脱发"是指毛发生长不足和毛发部分或全部脱落，'非限定性地包括雄性征脱发(雄性型脱发)、中毒脱发、老年性脱发、簇性脱发、斑秃和拔毛发癖。当毛发生长周期被扰乱时产生脱发。最常见的现象是由于细胞增生中止而导致毛发生长或再生长阶段变短。这将导致退化阶段的过早开始，并随之导致大量毛发位于毛发生长终期阶段中，期间毛囊从皮肤的囊头分离，毛发脱落。脱发有多种病原，包括遗传因素、年龄、地域和系统疾病、发热状态、精神压力、激素问题、以及药物的二次作用等。"毛发生长周期"是指毛囊的生命周期，包括三个阶段(1)再生长阶段，为活性毛发生长期，作为头皮毛发，会持续大约3至5年；(2)退化阶段，为生长停止并且毛囊萎縮期，作为头皮毛发，会持续l至两周；和(3)毛发生长终期阶段，为毛发逐渐分离并最后脱落的后期，作为头皮毛发，会持续大约3至4个月。一般80-90°/。的毛囊处于再生长阶段，少于1。/。的毛囊处于退化阶段，其余的毛囊处于毛发生长终期阶段。在毛发生长终期阶段中毛发的直径均匀，具有稍微球状的无色的根。相反在再生长阶段中，毛发在其根部具有大的有色的球茎。"促进毛发生长"是指保持、诱发、刺激、加速、或恢复毛发的发育。"治疗脱发"是指(i)预防可能会脱发的动物脱发；禾口/或(ii)抑制、延缓或减少脱发；和/或(iii)促进毛发生长；和/或(iv)延长毛发周期的再生长阶段；和/或(v)将毫毛转化使其生长为末端毛发。末端毛发是粗的有颜色的长发，其中毛囊的球茎深埋于皮肤中。与此相反的是，毫毛是细、薄、31无颜色的短发，其中毛囊的球茎位于皮肤的表面层。随着脱发发展时，毛发由末端型变为毫毛型。此处所用的术语"神经营养"包括但不限于刺激神经元再生或生长的能力和/或预防或治疗神经变性的能力。术语"非免疫抑制"是指当与对照样如FK506或环孢菌素A相比时本发明的化合物不能引发免疫反应。测定免疫抑制的试验对于本领域普通技术人员是熟知的。熟知的试验的特定和非限定的例子包括PMA和OKT3试验，其中使用促细胞分裂剂以剌激人体外围血液淋巴细胞(PBC)的增生。化合物被加入到该试验系统中以评价其抑制这种增生的能力。本发明的化合物本发明涉及羧酸或羧酸的电子等排物化合物是神经营养的并能治疗脱发的令人惊讶的发现。从而提供了一类新的化合物。本发明化合物的一个有利的特征是它们不产生任何明显的免疫抑制活性。本发明的优选的化合物含有羧酸部分和羧酸部分的其它电子等排替代物，其中一些例子已在前面例举。如果没有不同的说明，医药化学领域的技术人员熟知的其它电子等排替代物包括在本发明的保护范围中。本发明的化合物可以周期性地给，例如，处于各种与神经变性有关的外周性神经病和神经病理紊乱的患者服用，以治疗神经病学的疾病，或由于其它原因希望刺激神经元再生和生长。本发明的化合物也可以给人类以外的哺乳动物服用以治疗各种哺乳动物的神经病学的疾病。本发明的新化合物具有优良的神经营养活性程度。这种活性对于刺激损坏的神经元，促进神经元再生，预防神经变性，和治疗各种已知与神经元变性有关的神经病学的疾病和外周性神经病都是有用的。可治疗的神经病学的疾病包括但不限于三叉神经痛，舌咽神经痛，贝耳氏麻痹，重症肌无力，肌肉营养不良，肌萎缩性侧索硬化，进行性肌萎缩，进行性延髓性遗传肌萎縮，疝气、破裂或脱垂无脊椎动物轮盘综合征，颈椎关节强硬，帕尼扎氏丛紊乱，胸口破坏综合征，外周性神经病如由铅、氨苯砜、蜱、prophyria、或Gullain-Barre综合征引起的神经病，阿耳茨海默氏病，和帕金森氏病。上述与本，明化合物的应用和服用有关的讨论也适用于本发明的药物组合物。此处所用的术语"药理可接受的载体"是指任何载体、稀释剂、赋形剂、悬浮剂、润滑剂、助剂、媒介物、传送体系、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、或甜味剂。为了这些目的，本发明的化合物可以以含有常规的非毒性的药理可接受的载体、助剂或媒介物的制剂形式口服、非肠道服用、吸入喷雾服用、局部服用、直肠服用、鼻服、向颊服用、阴道服用或通过植入的储器服用。此处所用的术语非肠道包括皮下的、静脉内的、肌内的、腹膜内的、阴道内的、心室内的、胸骨内的和颅内的注射或输入技术。为了口服，本发明的化合物可以以本领域熟知的任何合适的制剂形式提供。例如，可以使用本领域熟知的常规设备和技术将成分制成片剂、粉剂、粒剂、珠粒剂、可咀嚼的锭剂、胶囊、液剂、水悬浮液或溶液、或者类似的制剂形式。优选的是片剂形式。片剂可以含有载体如乳糖和玉米淀粉，和/或润滑剂如硬脂酸镁。胶囊可以含有包括乳糖和干玉米淀粉的稀释剂。水悬浮液可以含有与活性成分结合的乳化和悬浮剂。当制备结合有本发明的成分的制剂形式时，该化合物也可以混合有常规的赋形剂如粘合剂，包括明胶、预凝胶化的淀粉等；润滑剂如加氢植物油、硬脂酸等；稀释剂如乳糖、甘露糖和蔗糖；崩解剂如羧甲基纤维素和淀粉羟乙酸钠；悬浮剂如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等；吸收剂如二氧化硅；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠；表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温SO等；着色剂如F.D.&C.染料或色淀等；调味剂；和甜味剂。本发明的组分和方法也可以使用控制释放的技术。.因此，例如，本发明化合物可以加入到疏水的聚合物基质中在数天的时间内控制释放。这种控制释放的薄膜是本领域熟知的。特别优选的是经皮传送体系。其它可用于本发明的普遍用于这一目的的聚合物的例子包括可以外用或内用的不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和可降解的乳酸-乙醇酸共聚物。某些水凝胶如聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)或聚(乙烯醇)也可以使用，但为了縮短释放周期，应使用其它聚合物释放体系如上面提到的那些释放体系。为了对中枢神经系统目标有效治疗，当外围服用时本发明化合物应该易于穿透血-脑屏障。不能穿透血-脑屏障的化合物可以通过心室内途径或其它适合于给药到脑部的合适的传送体系有效地服用。本发明化合物可以以无菌可注射制剂如无菌可注射水悬浮液或油状悬浮液的形式服用。这些悬浮液可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂按照本领域熟知的技术配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油是常规使用的溶剂或悬浮媒介物。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄榄油和蓖麻子油，特别是其聚氧乙基化的变型体，可用于可注射制剂的制备。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。本发明化合物也可以以栓剂的形式通过直肠服用。这些组合物可以通过将药剂与一种合适的非剌激性赋形剂混合而制备，该赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因而在直肠内将熔化而释放出药剂。这种材料包括椰子油、蜂蜡和聚乙二醇。本发明化合物也可以局部给药，特别是在通过局部施用治疗易接近的部位或器官的情况下，包括眼、皮肤、或肠道下端的神经病学的疾病。对每个这种部位可轻易地制备合适的局部制剂。为了眼睛或眼用的局部施用，本发明化合物可以配制成在等渗的无菌生理盐水调节pH的微粒化悬浮液，或者优选的是配制成在等渗的无菌生理盐水调节pH的溶液，其中含有或不含有防腐剂如苄基垸基铵氯化物。或者为了眼用，该化合物也可以配制在软膏如矿脂中。为了皮肤的局部施用，本发明化合物可以配制在一种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该化合物的软膏中，该混合物含有一种或多种下列物质矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，该化合物也可以配制在一种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该活性化合物的洗剂或乳膏中，该混合物含有一种或多种下列物质矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂(cetearyl)醇、2-辛基十二垸醇、苯甲醇和水。为了肠道下部局部服用，可以采用肠道栓剂制剂(见前面)或合适的灌肠制剂。在治疗上述疾病时可用的剂量水平为大约O.lmg至大约10000mg活性成分化合物数量级，优选为大约0.1mg至大约1000mg水平。可以与载体材料结合以制备单一制剂形式的活性成分的量根据治疗对象和具体服用模式而变化。典型的是，体外剂量的效果对患者服用的合适剂量提供有用的指导。动物模型的研究也是有帮助的。确定合适剂量水平的方法是本领域熟知的。但是应该理解，任何具体患者的特定剂量水平取决于各种变化因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服药时间、排泄率、药物结合、以及治疗的特定疾病的严重程度和服用方式。为了有效治疗脱发或促进毛发生长，本发明方法中使用的化合物和药物组合物必须能易于作用目标部位。为此目的，化合物优选的是局部给药于皮肤。为了局部施用于皮肤，本发明化合物可以配制在一种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该化合物的软膏中，该混合物含有一种或多种下列物质矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，该化合物也可以配制在一种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该活性化合物的洗剂或乳膏中，该混合物含有一种或多种下列物质矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明化合物可以与其它毛发恢复剂一起使用。其它毛发恢复剂的特定剂量水平取决于前面所述的因素和药物结合的有效性。药物领域中熟知的其它服用途径也属于本发明范围。本发明化合物的特定的具体实施方式列于表I、II和III中。本发明期望使用下面的表I、II和III中的化合物以在用于预防和/或治疗动物的神经病学的疾病的组合物和方法中使用，和在用于治疗动物的脱说明书第23/45页发和促进毛发生长的组合物和方法中使用，以及所有在本说明书中建议的其它用途。表I、MA,2〇XD为单键并且R2为COOH，序号2;&丄1013，4,5-三甲基苯基2023,4，5-三甲基苯基301叔丁基403叔丁基5.01环戊基602环戊基703环戊基801环己基902环己基1003环己基1101环庚基1202环庚基1303环庚基14012-噻吩基15022-噻吩基16032-噻吩基17012-呋喃基18022-呋喃基19032-呋喃基2003苯基2101l，l-二甲基戊基2202l，l-二甲基己基2303乙基<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>序号nX441s4510460471048104910501051105210532054205520562s57205820592060206120621063206410651066106710681069207020712072207310741075107610苯基a-甲基节基4-甲基苄基苄基a-甲基节基4-甲基苄基苄基a-甲基节基4-甲基节基苄基a-甲基节基4-甲基卡基3,4,5三甲基苯基氯己基异丙基乙基甲基叔丁基正戊基正己基环己基环戊基正庚基正辛基正壬基2-B引哚基2-呋喃基2-噻唾基2-噻吩基2-吡啶基1,1-二甲基丙基1,1-二甲基丙基1,1-二甲基丙基(CH2)2(CH2)3(CH2)4R2COOHCOOHCOOH四唑S03HCOOHS02HNMeCNP03H2COOHCOOHCOOHCOOHCOOHP02HEtP03H丙基P03(Et)2丙硫基丁硫基NHCOMeNHCOEtN(Me)2N:Me)EtCON(Me)2CO丽Me键键键键键^键键键键键键键键键键键键键键键键键键键键键键键H，基基基基R2RCONHEtl,l-二甲基丙基CONH丙基l，l-二甲基丙基CONH(O)Me苄基CONH(O)Etot-甲基苯基CONH(O)丙基4-甲基苯基COOH苄基#COOHa-甲基苯基COOH4-甲基苯基COOH1,1-二甲基丙基COOH1,1-二甲基丁基COOHl，l-二甲基戊基COOHl，l-二甲基己基COOHl，l-二甲基乙基COOH异丙基COOH叔丁基COOHl，l-二甲基丙基COOH苄基COOHl，l-二甲基丙基COOH环己基甲基COOH1,1-二甲基丙基COOHl，l-二甲基丙基COOH1,1-二甲基丙基COOH苯基COOHl，l-二甲基丙基CN1,1-二甲基丙基CN1,1-二甲基丙基CONHNHS02Me苄基CONHNHS02Etcc-甲基苯基CONHS02Me4-甲基苯基CONHNHS02Et苯基CO翠e)CNa-甲基苯基CON(Et)CN4-甲基苯基COOH甲基COOH乙基COOH正丙基COOH叔丁基COOH戊基COOH己基COOH庚基COOH辛基COOH环己基40基t基己，..Jc;,1;^h^15;hx7892E，玲基基基232,3456789HV;^,4H2,扇^HWWV2H2H2gH2朋^丙丁鹏s^键键键键键.键gs^gggggH2Drc,rc^单单单s单单GBrc^rc.BBrc.f^rc.cJ-wr^异叔wrc.rc.单单单单单单^BW①^B^rc,Qxoooooooooooosoooooooossooooooo〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇nllllllllllllllllllllll221i133312号rk77780o888888889999999999llll1i1111111111<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>也表现出明显的神经营养和毛发生长效果的本发明的另外要求保护或作为对比的N-杂环化合物的羧酸和电子等排物列于下面的表IV中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>化合物nDR2A/1371单键COOH1，2-二氧乙基l，l-二甲基丙基B/1382单键COOH1，2-二氧乙基l，l-二甲基丙基C1单键COOHS02苄基D/261CH2OH1,2-.~>氧乙基l,l-二甲基丙基E/301单键四唑1，2-二氧乙基l,l-二甲基丙基F/291单键-CN1，2,二氧乙基l,l-二甲基丙基G/352单键CONH21，2-二氧乙基l，l-二甲基丙基对化合物A-G其中Y和Z都是碳。H1单键COOH1，2-二氧乙基l，l-二甲基丙基I1单键COOH1，2-二氧乙基l,l-二甲基丙基对化合物H，Z为S;对化合物I，Y为S。本发明的药物组合物本发明涉及一种药物组合物，该组合物含有(i)一种有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物化合物；和(ii)一种药理可接受的载体。本发明也涉及一种药物组合物，该组合物含有(i)一种有效量的用于治疗动物的神经变性疾病、神经病学的疾病和神经损伤、或促进神经生长的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物化合物；和(ii)一种药理可接受的载体。本发明也涉及一种药物组合物，该组合物含有(i)一种有效量的用于治疗动物的脱发或促进毛发生长的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物化合物；和(ii)一种药理可接受的载体。本发明化合物可以与其它神经营养剂一起使用，如神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。其它神经营养药剂的剂量水平取决于前面提到的因素和药物结合的神经营养效果。本发明的方法本发明涉及表I、II、III和IV所列的任何化合物和此处所具体描述的其它化合物在药物制备中的应用，该药物用于治疗疾病如由物理损伤或疾病状态引起的外周性神经病、脑部物理损伤、脊髓物理损伤、与脑损伤有关的中风、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎縮性侧索硬化。本发明也涉及用于治疗上述神经病、神经病学的疾病和神经损伤的羧酸和羧酸的电子等排物化合物的应用。本发明也涉及治疗动物的脱发或促进毛发生长的方法，该方法包括给所说动物施用有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物。本发明也涉及本发明化合物和组合物在制备用于治疗动物的脱发或促进毛发生长的药物中的应用。本发明方法特别适用于治疗雄性型脱发、老年脱发、簇性脱发、由于皮肤损害或肿瘤引起的脱发、由于癌征治疗如化疗和放射疗法引起的脱发、以及由于系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱引起的脱发。但是应该理解，任何特定患者的特定剂量水平取决于各种变化因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服药时间、排泄率、药物结合、以及治疗的特定疾病或紊乱的严重程度和给药方式。老鼠的帕金森氏病的MPTP模型老鼠的多巴胺能的神经元的MPTP损害用作帕金森氏病的动物模型。4星期大的雄性CD1白鼠用30mg/kg的MPTP进行5天的服药。本发明化合物(4mg/kg)，或者媒介物，与MPTP—起进行5天的皮下给药，并且在中止MPTP处理后再进行5天的施用。在进行MPTP.处理18天后，杀死该动物，并切割纹状体和均浆。用lg抗酪氨酸羟化酶对下垂和冠状脑切片进行免疫染色，以定量测定多巴胺能的神经元的存活和恢复。在用MPTP和媒介物处理该动物时，与没有损害的动物相比观察到功能性多巴胺能的末端的大量损失。在另一记录中，在MPTP诱发损害后只服用试验化合物。因此，在用MPTP处理动物5天后，再经过另外的3天，在第8天开始口服药物进行治疗。动物用本发明化合物(0.4mg/kg)口服治疗，每天一次，共治疗5天。在第18天如上所述杀死动物并进行分析。表V给出接受了本发明的羧酸或羧酸电子等排物化合物的动物中第一(并行服用)范例中的多巴胺能的神经元的恢复百分数。下面的表V表明了本发明的羧酸或羧酸电子等排物相应化合物的明显的神经元再生效果，描述了羧酸电子等排物作为一类时的神经营养能力，表明接受了羧酸或羧酸电子等排物化合物的受损害动物能产生TH-污染的多巴胺能的神经元的明显恢复。表V-MPTP神经变性模型恢复率％化合物A26.7%化合物BND化合物C24.4%化合物D23.2%化合物E19.6%化合物F34.1%化合物G46.5%化合物H14.0%化合物IND用抗酪氨酸羟化酶免疫球蛋白定量测定了脑切片中的纹状体的神经分布密度的百分数，它指示功能性多巴胺能的神经元。仅用媒介物预处理并在处理期间口服媒介物的动物的纹状体的神经分布密度为23%，表明正常的没有损害的纹状体组织。用MPTP预处理并在处理期间口服媒介物的动物的纹状体的神经分布密度降低至5%，表明MPTP诱发了损害。令人惊奇的是，用MPTP预处理并在处理期间口服0.4mg/kg本发明化合物的动物的纹状体的神经分布密度增加8-13%,表明在诱发了MPTP损害后有实质性的神经元再生。下面的实施例是对本发明优选的具体实施方式的描述，但不能理解为对本发明的限定。所有聚合物的分子量都是重均分子量。除非另有说明，所有的百分数都是基于最后的传送体系或制备的制剂的重量百分数并且其总量等于100重量％;实施例本发明化合物可以通过各种采用了现有的化学转移的合成顺序来制备。本发明化合物的一种普通路径如反应路径I所描述。N-乙醛酰脯氨酸衍生物可以通过将L-脯氨酸甲基酯与甲基草酰氯反应而制备，如反应路径I所示。所得的草氨酸酯可以与多种碳亲核试剂反应，得到用于本发明的化合物。反应路径I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>实施例1(化合物137)(2S)-l-(3，3-二甲基-l，2-二氧戊基)-2-吡咯垸羧酸酯的合成a.(2S)-l-n,2-二氧-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸酯的合成将L-脯氨酸甲基酯盐酸化物(3.08g，18.60mmol)在干燥的二氯甲垸中的溶液冷却至0'C并用三乙胺(3.92g，38.74mmo1,2.1当量)处理。将形成的浆液在氮气氛下搅拌15分钟后，将甲基草酰氯(3.20g，26.12mmol)在二氯甲烷(45ml)中的溶液滴入其中。将所得混合物在0'C下搅拌1.5小时。过滤除去固体后，将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓縮。将粗残余物在硅胶柱上纯化，其中用50°/。的乙酸乙酯/环己垸溶液洗脱，得到3.52g(88。/。)微红色油的产物。为顺-反旋酰胺旋转异构体的混合物；给出了反式旋转异构体的数据。NMR(CDC13):51.93(dm,2H);2.17(m，2H);3.62(m,2H);3.71(s,3H);3.79，3.84(s,3H总共)；4.86(dd,1H,J=8.4，3.3)。b.(2S)-l-a,2-二氧-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯的合成将(2S)-1-(1,2-二氧-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.35g，10.90mmol)在30毫升四氢呋喃(THF)中的溶液冷却至-78。C，并用14.2毫升1.0M的1,1-二甲基丙基氯化镁的THF溶液处理。将所得均匀混合物在-7S。C搅拌3小时后，将混合物倒入到饱和氯化铵(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤、干燥并浓縮，将除去溶剂后得到的粗材料在硅胶柱上纯化，其中用25。/。的乙酸乙酯/环己垸溶液洗脱，得到2.10g(75。/。)草氨酸酯无色油。'HNMR(CDC13):50.88(t,3H);1.22，1.26(s,3H每个)；1.75(dm，2H);L87-2.10(m，3H);2.23(m，1H);3.54(m，2H);3.76(s，3H);4.52(dm,1H,J=8.4,3.4)。c.(2S)-l-(U-二氧-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯垸羧酸的合成"七合物137)将(2S)-l-(l，2-二氧-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.10g，8.23mmo1)、1N的LiOH(15ml)、和甲醇(50ml)在0'C下搅拌30分钟，并在室温下过夜。将该混合物用1N的盐酸酸化至pH为1，用水稀释，用100毫升二氯甲烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并浓縮，得到1.73g(87%)不需进一步纯化的雪白的固体。NMR(CDC13):50.87(t,3H);1.22，1.25(s，3H每个)；1.77(dm,2H);2.02(m，2H);2.17(m,1H);2.25(m，1H);3.53(dd，2H，J=10.4,7.3);4.55(ddm,1H,J=8.6,4.1)。反应路径II含有桥连环的本发明化合物可以采用上述合成路径通过用含有桥连环结构的相应的底物将含有N-杂环结构的底物取代而合成。实施例2(2S)-l-n，2-二氧-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羰酰胺的合成(化合物34)在-l(TC和搅拌下将氯甲酸异丁酯(20mmo1,2.7ml)加入到含有(2S)-l-(l,2-二氧-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(4.89g,20mmol)(从实施例1得到)和50毫升二氯甲烷的溶液中。5分钟后滴加入氨(20mmo1,10ml的2M乙醇溶液)。在-l(TC搅拌30分钟后，将反应物温热至室温。将该混合物用水稀释，并用200毫升二氯甲烷萃取。将有机萃取f浓縮并用硅胶进一步纯化，得到4.0g白色固体产物(产率81.8%)。WNMR(CDC1]):50.91(t,3H,J=7.5);1.28(s,6H,每个)；1.63-1.84(m，2H);1.95-2.22(m,3H);2.46(m,1H);3.55-3.67(m,2H);4.67(t，1H,J=7.8);5.51-5.53(br,1H，NH);6.80(br,1H，NH)。实施例3(2S)-l-(l,2-二氧-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯垸碳腈的合成(化合物29)在0'C下向由0.465毫升DMF(6mmol)和10毫升乙腈组成的溶液中加入0.48毫升(5.5mmol)草酰氯。立即产生白色沉淀并伴随有气体逸出。反应完成后，向其中加入由1.2g(5mmo1)(2S)-l-(l，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羰酰胺(从实施例2得到)和2.5毫升乙腈组成的溶液。当混合物变为均质时，加入0.9毫升(llmmol)吡啶。5分钟后，将该混合物用水稀释，并用200'毫升二氯甲烷萃取。将有机相浓縮并用硅胶进一步纯化，得到0.8g.白色固体产物(产率72%)。WNMR(CDC13):50曙37(t,3H，J=7.5);1.22(s,3H);1.24(s,3H);1.80(m，2H);2.03-2.23(in，4H);3.55(m，2H);4.73(m,1H)。实施例4(2S)-l-(l,2-二氧-3,3-二甲基戊基V2-吡咯烷四唑的合成"七合物30)将由(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈(222mg,lmmol)(从实施例3得到)、NaN3(81mg，1.3mmol)、NH4C1(70mg,1.3mmoI)和3毫升DMF组成的混合物在130'C搅拌16小时。将混合物浓縮并用硅胶进一步纯化，得到200mg白色固体产物(产率75.5%)。lHNMH(CDC13):50.88(t,3H,J-7.5);1.22(s,6H);1.68(m，2H);2.05-2.36(m,3H);2.85(m,1H);3.54(m,1H);3.75(m,1H);5.40(m，1H)。实施例5用C57Black6鼠进行体外毛发生长试验用C57Black6鼠验证N-杂环羧酸或羧酸电子等排物的毛发恢复性能。参照附图的图1和图2，接近7星期大的C57Black6鼠在其臀部剃刮出大约2英寸X2英寸的区域除去其中所有存在的毛。注意不要使下面的皮肤层产生切口或引起擦伤。略带桃色的皮肤表明该动物处于再生长生长阶段。参照图2，每组4只老鼠通过局部施用20%的丙二醇媒介物进行处理(图2)，或者用溶解在该媒介物中的神经免疫FKBP配体处理。将该动物每48小时用媒介物或神经免疫配体处理(在5天的疗程中总共施用3次)，让毛发生长持续6个星期。通过在该期间内其剃刮区域被新生长的毛发覆盖的百分数定量测定毛发生长。图2表明用媒介物处理的动物只有少量的斑或簇的毛发生长，只有少于3%的剃刮区域被新生长的毛发覆盖。相反，图3示出了用N-杂环羧酸化合物即化合物A(137)、化合物B(138)和化合物G(35)处理2星期的动物，表现出戏剧性的毛发生长，其中的二种化合物在所有动物中有大于25%的剃刮区域被新生长的毛发覆盖。图3示出了用三个N-杂环羧酸或羧酸电子等排物之一处理后14天的剃刮的C57Black6鼠的相应毛发生长情况。将老鼠在其背部剃刮出2英寸X2英寸的区域除去其中所有的毛。注意不要使下面的皮肤层产生切口或引起擦伤。将浓度为每毫升1微摩尔的化合物小心施用在老鼠(每组5只老鼠)的锑刮区域，每星期施用3次。在开始药物处理后的14天评价其毛发生长情况。评价毛发生长的相对等级如下:0=没有生长；1=开始有小丛的生长；2=覆盖有<25%的锑刮面积的毛发生长；3=覆盖有〉25°/。的锑刮面积但低于50%的锑刮面积的毛发生长；4=覆盖有〉50%的锑刮面积但低于75%的锑刮面积的毛发生长；5=锑刮面积完全的毛发生长。实施例6制备含有下列组成的洗剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>向95%的乙醇中、a-生育酚醋酸酯、硬化蓖麻油的环氧乙烷(40摩尔)加合物、香料和染料。将所得混合物搅拌并溶解，并将纯化水加入到该混合物中，得到透明的液体洗剂。可以将5毫升该洗剂在有明显秃头或脱发的部位每天施用一次或二次。实施例7制备含有下列组成的洗剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>向95°/。的乙醇中加入N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物、日柏醇、硬化蓖麻油的环氧乙垸(40摩尔)加合物、香料、和染料。将所得混合物搅拌溶解，并将纯化水加入到该混合物中，得到透明的液体洗剂。可以将该洗剂在有明显秃头或脱发的部位每天喷施一次至四次。实施例8从具有下列组成的A相和B相制备一种乳液。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>将A相和B相分别加热熔化并保持在SO。C。然后将二相混合并在搅拌下冷却至常温，得到一种乳液。可以将该乳液在具有明显秃头或脱发的部位每天喷施一次至四次。实施例9从具有下列组成的A相和B相制备一种乳膏。(A相)(%)流动石蜡5.0鲸蜡硬脂醇5.5矿脂5.5甘油单硬脂酸酯33.0聚氧乙烯(20摩尔)2-辛基十二烷基醚3.0对羟基苯甲酸丙酯0.3(B相)%N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物0.8甘油7.0二丙二醇20.0聚乙二醇40005.0六甲基磷酸钠0.005纯化水44.895将A相加热熔化并保持在7(TC。将B相加入到A相中并将混合物搅拌，得到一种乳液。然后将该乳液冷却得到一种乳膏可以将该乳膏在有明显秃头或脱发的部位每天施用一次至四次。实施例10制备含有下列组成的一种液体。54<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>向乙醇中加入聚氧乙烯丁基醚、丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物、和香料。将所得混合物搅拌，并将纯化水加入到该混合物中，得到一种液体。可以将该液体在具有明显秃头或脱发的部位每天施用一次至四次。实施例11制备含有下列组成的一种香波。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>向69.7g纯化水中加入5.0g十二垸基硫酸钠，5.0g十二垸基硫酸三乙醇铵，6.0g甜菜碱十二垸基二甲基氨基乙酸盐。然后向2.0g乙醇中加入5.0gN-杂环羧酸或羧酸的电子等排物、5.0g聚乙二醇和2.0g乙二醇二硬脂酸酯，得到一种混合物，然后搅拌，并加入0.3g香料。将所得混合物加热，然后冷却，得到一种香波。可以将该香波用于洗发每天一次或二次。实施例12一名患者患老年性脱发病。可以给该患者施用N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。实施例13一名患者患雄性型脱发病。可以给该患者施N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。实施例14一名患者患簇性脱发病。可以给该患者施用N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。实施例15一名患者患由皮肤损伤引起的头发脱落。可以给该患者施用N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。实施例16一名患者患由肿瘤引起的头发脱落。可以给该患者施用N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。实施例17一名患者患由系统紊乱如营养紊乱或内分泌紊乱引起的头发脱落。可以给该患者施用N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。实施例18一名患者患由化疗引起的头发脱落。可以给该患者施用N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。实施例19一名患者患由放射疗法引起的头发脱落。可以给该患者施用N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。实施例20—名患者患神经变性疾病。给该患者施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的状况得到改善或恢复。实施例21—名患者患神经病学的疾病。给该患者施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的状况得到改善或恢复。实施例22—名患者患中风。给该患者施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的状况得到改善或恢复。实施例23一名患者患帕金森氏病。给该患者施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的状况得到改善或恢复。实施例24一名患者患阿耳茨海默氏病。给该患者施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的状况得到改善或恢复。实施例25一名患者患外周性神经病。给该患者施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的状况得到改善或恢复。实施例26一名患者患肌萎縮性侧索硬化。给该患者施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的状况得到改善或恢复。实施例27一名患者患脊髓损伤。给该患者施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的状况得到改善或恢复。实施例28一名患者有患神经变性疾病或神经病学的疾病的危险。给该患者预防性地施用N-杂环的羧酸或羧酸电子等排物，或含有该化合物的药物组合物。与没有进行预治疗的那些患者相比，预期的是能够防止部分或者全部这些疾病或紊乱的发生，或者其状况得到了明显的改善或恢复。本发明已经进行了描述，很明显，本发明可以有多种方式的变化。这种变化不能被视为脱离本发明的精神和保护范围，并且所有这些改进都包括在下面的权利要求范围之内。权利要求1.一种通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物其中n为1-3；X为O或S；R1为C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基；D为一个键、C1-C10直链或支链亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；R2为四唑、-CONH2、-COOH、-CN、SO3H或OH；其中所说烷基、链烯基、亚烷基、亚烯基或亚炔基被一个或多个选自下列的取代基所取代羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基；其前提条件是当n＝1，D为一个键，X为O，并且R2为COOH时，R1不是1，1-二甲基丙基；当n＝1，X为O，D为一个键，并且R2为-CONH2时，R1不是甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基或4-甲基戊基；以及当n＝1，X为O，D为一个键，并且R2为氰基时，R1不是甲基。2.权利要求1的化合物，其选自(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-吡咯烷-2-羧酸；(化合物3)(2S)-N-(l,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-氮杂环庚垸-2-羧酸；(化合物4)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基庚基)-吡咯垸-2-羧酸；(化合物21)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基辛基)-哌啶-2-羧酸；(化合物22)(2S)-N-(l，2-二氧代丁基)-氮杂环庚垸-2-羧酸；(化合物23)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3,3-二甲基戊基)-2-羧甲基吡咯烷；(化合物24)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3,3-二甲基戊基)-吡咯烷-2-羧酸；(化合物25)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-吡咯垸-2-磺酸；(化合物27)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(2-氰基乙基)吡咯烷；(化合物28)(2S)-l-(l,2-二氧代戊基)-2-(2-羧基乙基)哌啶；(化合物37)(2S)-l-(l,2-二氧代戊基)-2-(3-羧基丙基)批咯烷；(化合物38)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(4-羧基丁基)P比咯烷；(化合物39)(2S)-l-(l，2-二氧代丙基)-2-(5-羧基戊基)吡咯垸；(化合物40)(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-吡咯垸-2-羧酸；(化合物45);(2S)-l-[l,2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物46);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-苯基丙基)-2-吡咯烷四唑；(化合物47);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-吡咯烷-2-磺酸；(化合物48);(2S)-l-[l,2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-2-羧甲基吡咯垸；(化合物49);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-2-吡咯垸碳腈；(化合物51);(2S)-l-[l,2-二氧代-3-苯基丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物53);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-哌啶-2-羧酸；(化合物54);(2S)-l-[l，2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物55);(2S)-l-[l,2-二氧代氯辛基]-哌啶-2-羧酸；(化合物57);(2S)-l-(l，2-二氧代-3-苯基丙基)-2-羧甲基吡咯垸；(化合物82);(2S)-l-(l，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-羧甲基吡咯烷；(化合物85)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基己基)-2-(2-羧基乙基)吡咯垸；(化合物86)(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基庚基)-2-(3-羧基丙基)吡咯烷；(化合物87)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基辛基)-2-(4-羧基丁基)吡咯垸；(化合物88)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(5-羧基戊基)吡咯烷；(化合物89)(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基丁基)-2-(6-羧基己基)批咯烷；(化合物90)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(7-羧基庚基)吡咯垸；(化合物91)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(8-羧基辛基)吡咯垸；(化合物92)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(10-羧基癸基)批咯垸；(化合物94)(2S)-l-(l,2-二氧代-3-环己基丙基)-2-羧乙烯基吡咯垸；(化合物95)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(2-羟基-2-羧基乙基)批咯垸；(化合物96)(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(4-羧基-2-丁烯基)吡咯烷；(化合物97)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(羧基异丙基)口比咯烷；(化合物98)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(6-羧基-2-硝基己基)哌啶;(化合物100)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(3-氰基丙基)P比咯垸；(化合物101)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(4-氰基丁基)口比咯垸；(化合物102)(2S)-l-(l,2-二氧代丙基)-2-(2-羧基乙基)吡咯烷；(化合物109)(2S)-l-(l,2-二氧代丁基)-2-(3-羧基丙基)吡咯垸；(化合物110)(2S)-l-(l,2-二氧代戊基)-2-(4-羧基丁基)吡咯垸；(化合物111)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(5-羧基戊基)P比咯垸；(化合物112)(2S)-l-(l,2-二氧代庚基)-2-(6-羧基己基)妣咯垸；(化合物113)(2S)-l-(l,2-二氧代辛基)-2-(7-羧基庚基)吡咯垸；(化合物114)(2S)-l-(l，2-二氧代壬基)-2-(8-羧基辛基)吡咯烷；(化合物115)(2S)-l-(l，2-二氧代癸基)-2-(9-羧基壬基)吡咯垸；(化合物116)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(5-四唑基)哌啶；(化合物118)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(5-巯基四唑基)吡咯烷；(化合物123)。3.—种药物组合物，其含有(i)通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(CH2)n其中n为1-3;X为O或S;Rt为CrC9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基；D为一个键、C,-Cn)直链或支链亚烷基、C2-d。亚烯基或C2-C1()亚炔基；R2为四唑、-CONH2、-COOH、-CN、S03H或OH;和其中所说烷基、链烯基、亚烷基、亚烯基、亚炔基选择性地被一个或多个选自下组的取代基所取代羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基垸氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、垸硫基、磺酰基、C,-Q直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或CCbR7其中R7为氢或C,-C9直链或支链烷基或(VC9直链或支链链烯基；其前提条件是当n=l,D为一个键，X为O，并且112为COOH时，Ri不是l，l-二甲基丙基；当n-l,X为O，D为一个键，并且R2为-CONH2时，&不是甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基或4-甲基戊基；以及当n-l,X为O，D为一个键，并且R2为氰基时，Rt不是甲基；和(ii)可药用载体。4.权利要求3的药物组合物，该组合物还含有一种另外的神经营养因子。5.权利要求3的药物组合物，其中所说另外的神经营养因子选自神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。6.权利要求3的药物组合物，其中所述化合物选自(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基丁基)-吡咯烷-2-羧酸；(化合物3)(2S)-N-(l,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-氮杂环庚烷-2-羧酸；(化合物4)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基庚基)-吡咯烷-2-羧酸；(化合物21)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基辛基)-哌啶-2-羧酸；(化合物22)(2S)-N-(l,2-二氧代丁基)-氮杂环庚垸-2-羧酸；(化合物23)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3，3-二甲基戊基)-2-羧甲基吡咯垸；(化合物24)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3，3-二甲基戊基)-吡咯垸-2-羧酸；(化合物25);(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-吡咯垸-2-磺酸；(化合物27)(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(2-氰基乙基)吡咯垸；(化合物28)(2S)-l-(l，2-二氧代戊基)-2-(2-羧基乙基)哌啶；(化合物37)(2S)-l-(l,2-二氧代戊基)-2-(3-羧基丙基)吡咯烷；(化合物38)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(4-羧基丁基)吡咯垸；(化合物39)(2S)-l-(l，2-二氧代丙基)-2-(5-羧基戊基)吡咯烷；(化合物40)(2S)-l-(l，2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-吡咯垸-2-羧酸；(化合物45);(2S)-l-[l,2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物46);(2S)-l-(l，2-二氧代-3-苯基丙基)-2-吡咯垸四唑；(化合物47);(2S)-l-(l，2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-吡咯烷-2-磺酸；(化合物48);(2S)-l-[l,2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-2-羧甲基吡咯烷；(化合物49);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-2-吡咯烷碳腈；(化合物51);(2S)-l-[l，2-二氧代-3-苯基丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物53);(2S)-l-(l，2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-哌啶-2-羧酸；(化合物54);(2S)-l-[l,2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物55);(2S)-l-[l，2-二氧代氯辛基]-哌啶-2-羧酸；(化合物57);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-苯基丙基)-2-羧甲基吡咯垸；(化合物82);(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-羧甲基吡咯烷；(化合物85)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基己基)-2-(2-羧基乙基)卩比咯垸；(化合物86)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基庚基)-2-(3-羧基丙基)批咯垸；(化合物87)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基辛基)-2-(4-羧基丁基)吡咯垸；(化合物88)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(5-羧基戊基)吡咯垸；(化合物89)(2S)-l-(l，2-二氧代-3-甲基丁基)-2-(6-羧基己基)吡咯烷；(化合物90)(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(7-羧基庚基)P比咯垸；(化合物91)(2S)-l-(l，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(8-羧基辛基)批咯垸；(化合物92)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(10-羧基癸基)批咯烷；(化合物94)(2S)-l-(l,2-二氧代-3-环己基丙基)-2-羧乙烯基吡咯垸；(化合物95)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(2-羟基-2-羧基乙基)吡咯垸；(化合物96)(2S)-l-(l，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(4-羧基-2-丁烯基)吡咯烷；(化合物97)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(羧基异丙基)吡咯烷；(化合物98)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(6-羧基-2-硝基己基)哌啶；(化合物100)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(3-氰基丙基)妣咯垸；(化合物101)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(4-氰基丁基)吡咯烷；(化合物102)(2S)-l-(l,2-二氧代丙基)-2-(2-羧基乙基)吡咯烷；(化合物109)(2S)-l-(l，2-二氧代丁基)-2-(3-羧基丙基)吡咯垸；(化合物110)(2S)-l-(l,2-二氧代戊基)-2-(4-羧基丁基)批咯烷；(化合物111)(2S)-i-(i,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(5-羧基戊基)妣咯烷；(化合物112)(2S)-l-(l,2-二氧代庚基)-2-(6-羧基己基)吡咯烷；(化合物113)(2S)-l-(l,2-二氧代辛基)-2-(7-羧基庚基)B比咯烷；(化合物114)(2S)-l-(l,2-二氧代壬基)-2-(8-羧基辛基)吡咯烷；(化合物115)(2S)-l-(l,2-二氧代癸基)-2-(9-羧基壬基)P比咯烷；(化合物116)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(5-四唑基)哌啶；(化合物118)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(5-巯基四唑基)吡咯垸；(化合物123)。7.权利要求3的药物组合物，其中所述化合物是非免疫抑制的。8.权利要求l所述化合物的应用，其用于制备治疗动物疾病的药物。9.权利要求8所述的应用，其中所述的动物疾病是动物的神经病学的疾病。10.权利要求9所述的应用，其中所述神经病学的疾病选自由物理损伤引起的外周性神经病或疾病状态、脑部物理损伤、脊髓物理损伤、与脑损伤有关的中风、和与神经变性有关的神经病学的疾病。11.权利要求9所述的应用，其中所述神经病学的疾病选自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病肌萎縮性侧索硬化，三叉神经痛，舌咽神经痛，Bell氏瘫痪，重症肌无力，肌肉萎缩症，渐进性肌肉萎縮症，渐进性球根遗传肌肉萎縮症，脱肠的、破裂的或下垂的无脊椎盘综合症，颈部脊椎强硬症，神经丛病症，胸部出口综合征，Gullain-Barre综合征，和坐骨神经的损伤。12.权利要求9所述的应用，其中所述神经病学的疾病为阿耳茨海默氏病。13.权利要求9所述的应用，其中所述神经病学的疾病为帕金森氏病。14.权利要求9所述的应用，其中所述神经病学的疾病为肌萎縮性侧索硬化。15.权利要求9所述的应用，其中还包含一种另外的神经营养因子的应用。16.权利要求15所述的应用，其中所说另外的神经营养因子选自神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。17.权利要求1所述化合物的应用，其用于制备治疗动物的脱发或促进毛发生长的药物。18.权利要求8-17任一项所述的应用，其中所述的化合物包括其药理可接受的盐、酯或溶剂化物。19.权利要求18所述的应用，其中所述化合物选自(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-吡咯垸-2-羧酸；(化合物3)(2S)-N-(l,2-二氧代-3，3-二甲基丁基)-氮杂环庚垸-2-羧酸；(化合物4)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基庚基)-吡咯烷-2-羧酸；(化合物21)(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基辛基)-哌啶-2-羧酸；(化合物22)(2S)-N-(l,2-二氧代丁基)-氮杂环庚烷-2-羧酸；(化合物23)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3，3-二甲基戊基)-2-羧甲基吡咯垸；(化合物24)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3,3-二甲基戊基)-吡咯烷-2-羧酸；(化合物25);(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-羟甲基吡咯烷；(化合物26)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-吡咯垸-2-磺酸；(化合物27)(2S)-l-(l，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(2-氰基乙基)吡咯垸；(化合物28)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯垸碳腈；(化合物29)(2S)-l-(l，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷四唑；(化合物30)(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-氨基羰基吡咯烷；(化合物34)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-氨基羰基哌啶；(化合物35)(2S)-l-(l,2-二氧代戊基)-2-(2-羧基乙基)哌啶；(化合物37)(2S)-l-(l，2-二氧代戊基)-2-(3-羧基丙基)吡咯垸；(化合物38)(2S)-l-(l，2-二氧代-3，3-二甲基丁基)-2-(4-羧基丁基)吡咯垸；(化合物39)(2S)-l-(l，2-二氧代丙基)-2-(5-羧基戊基)吡咯'烷；(化合物40)(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-吡咯垸-2-羧酸；(化合物45);(2S)-l-[l，2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物46);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-苯基丙基)-2-吡咯垸四唑；(化合物47);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-吡咯垸-2-磺酸；(化合物48);(2S)-l-[l，2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-2-羧甲基吡咯垸；(化合物49);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-2-吡咯垸碳腈；(化合物51);(2S)-l-[l,2-二氧代-3-苯基丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物53);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基-3-苯基丙基)-哌啶-2-羧酸；(化合物54);(2S)-l-[l,2-二氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-哌啶-2-羧酸；(化合物55);(2S)-l-[l,2-二氧代氯辛基]-哌啶-2-羧酸；(化合物57);(2S)-l-(l,2-二氧代-3-苯基丙基)-2-羧甲基吡咯垸；(化合物82);(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-羧甲基吡咯烷；(化合物(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基己基)-2-(2-羧基乙基)批咯垸；(化合物86)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基庚基)-2-(3-羧基丙基)口比咯烷；(化合物87)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基辛基)-2-(4-羧基丁基)吡咯垸；(化合物88)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(5-羧基戊基)吡咯垸；(化合物89)(2S)-l-(l,2-二氧代-3-甲基丁基)-2-(6-羧基己基)吡咯烷；(化合物90)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基丁基)-2-(7-羧基庚基)B比咯垸；(化合物91)(2S)-l-(l，2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(8-羧基辛基)吡咯烷；(化合物92)(2S)-l-(l，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(10-羧基癸基)B比咯垸；(化合物94)(2S)-l-(l,2-二氧代-3-环己基丙基)-2-羧乙烯基吡咯垸；(化合物95)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(2-羟基-2-羧基乙基)吡咯烷；(化合物96)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(4-羧基-2-丁烯基)口比咯垸；(化合物97)(2S)-l-(l-硫代-2-氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(羧基异丙基)吡咯垸；(化合物98)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(6-羧基-2-硝基己基)哌啶；(化合物100)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(3-氰基丙基)妣咯垸；(化合物101)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-(4-氰基丁基)P比咯垸；(化合物102)(2S)-l-(l,2-二氧代丙基)-2-(2-羧基乙基)批咯垸；(化合物109)(2S)-l-(l,2-二氧代丁基)-2-(3-羧基丙基)P比咯垸；(化合物110)(2S)-l-(l,2-二氧代戊基)-2-(4-羧基丁基)口比咯垸；(化合物111)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基丁基)-2-(5-羧基戊基)吡咯烷；(化合物112)(2S)-l-(l,2-二氧代庚基)-2-(6-羧基己基)口比咯垸；(化合物113)(2S)-l-(l,2-二氧代辛基)-2-(7-羧基庚基)吡咯烷；(化合物114)(2S)-l-(l，2-二氧代壬基)-2-(8-羧基辛基)卩比咯垸；(化合物115)(2S)-l-(l,2-二氧代癸基)-2-(9-羧基壬基)卩比咯垸；(化合物116)(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲塞戊基)-2-(5-四唑基)哌啶；(化合物118)(2S)-l-(l,2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-(5-巯基四唑基)吡咯烷；(化合物123)和(2S)-l-(l,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-哌啶羧酸；(化合物138)。20.权利要求18所述的应用，其中所述化合物是非免疫抑制的。全文摘要本发明涉及由通式(I)表示的新的N-杂环羧酸和羧酸电子等排物，其制备，以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。在所说通式中，n为1-3；X为O或S；R₁选自由C₁-C₉直链或支链烷基、C₂-C₉直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₂-C₁₀链烯基或C₂-C₁₀链炔基；R₂如说明书所定义。文档编号A61KGK101245043SQ20071018092公开日2008年8月20日申请日期1998年12月3日优先权日1998年6月3日发明者吴勇前,格雷戈里·S·汉密尔顿,马克·H·诺曼申请人:GpiNil控股公司