专利名称：N－杂环羧酸或羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯的制作方法
相关申请本申请是由Hamilton等人于1998年6月3日申请的名称为“N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物”、申请号为60/087,788的美国专利申请和由Hamilton等人于1998年9月18日申请的名称为“N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物”、申请号为60/101,077的美国专利申请的部分继续申请。
2.相关技术描述已经发现微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素可刺激PC12细胞中的神经突赘疣和称为背部根神经节细胞(DRGs)的感觉神经元。Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994年91卷，3191-3195页。在全部动物试验中，FK506在坐骨神经损害的动物中都表现出面部神经损伤后的刺激神经元再生作用并导致功能恢复。
有数个影响中枢神经系统中的特定神经元总体的神经营养因子已经确定。例如，已经假定阿耳茨海默氏病是源于神经生长因子(NGF)的减少或损失。由此建议用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑源神经因子(BDNF)、神经胶质神经因子、眼睫毛神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病患者以提高退化的神经总体的存活。
由于大蛋白向神经系统目标的输送和生物可获得性的困难而妨碍了这些蛋白质在各种神经病态中的临床应用。相反，具有神经营养活性的免疫抑制剂药物相对较小，并具有优良的生物可获得性和专一性。但是当长期服用时，免疫抑制剂表现出许多潜在的严重的副作用，包括肾中毒如血管小球过滤的削弱和不可逆间质纤维变性(Kopp等，1991，J.Am.Soc.Nephrol.1162)；神经病理性短缺如无意识的震颤或者非特定的小脑绞痛如非定域头疼(De Groen等，1987，N.Engl.J.Med.317861)；以及高血压及其并发症(Kahan等，1989，N.Engl.J.Med.3211725)。
因此需要可用于提供神经营养作用并可用于治疗神经变性紊乱的小分子化合物。
毛发脱落可能有多种情况。这些情况包括雄性型脱发、老年脱发、斑秃、伴随基础皮肤损害或肿瘤的疾病、以及系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱。产生毛发脱落的原因非常复杂，但是在某些情况下可归因于年龄、遗传因素、雄性激素致活、输送至毛囊的血液缺乏、以及头皮异常。
免疫抑制药物FK506、雷怕霉素和环孢菌素作为有效的T细胞专用免疫抑制剂是众所周知的，并且对器官移植后预防移植物排斥很有效。FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994，102，160-164；Jiang等，J.Invest.Dermatol.1995，104，523-525)和环孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995，9，64-69)的局部施用但非口服以剂量依赖方式刺激毛发生长已有报道。一种形式的毛发脱落，斑脱，已知是与自体免疫活性有关；因此期望证明局部施用免疫调节化合物能对治疗这种类型的脱发有效。FK506的毛发生长刺激作用是覆盖FK506及其相关结构的用于刺激毛发生长的国际专利的主题(Honbo等，EP 0 423 714 A2)。Honbo等人公开了相对较大的三环化合物，其免疫抑制效果是已知的，作为毛发恢复剂的用途。
FK506以及相关试剂的毛发生长和恢复效果已在许多美国专利中公开(Goulet等，USP5,258,389；Luly等，USP5,457,111；Goulet等，USP5,532,248；Goulet等，USP5,189,042；Ok等，USP5,208,241；Rupprecht等，USP5,284,840；以及Organ等，USP5,284,877)。这些专利要求保护FK506相关的化合物。虽然他们没有要求保护毛发恢复的方法，但是他们公开了FK506用于毛发生长的已知用途。类似于FK506(以及在Honbo等人的专利中所要求的变化范围)，在这些专利中所要求的化合物都相对较大。而且这些引用的专利都与用于自体免疫相关疾病的免疫调节化合物有关，其中FK506的作用是众所周知的。
其它一些美国专利公开了用于毛发恢复的环孢菌素和相关化合物的用途(Hauer等，USP5,342,625；Eberle，USP5,284,826；和Hewitt等，USP4,996,193)。这些专利也与用于治疗自体免疫疾病的化合物有关，并且引用了用于毛发生长的环孢菌素和相关免疫抑制化合物的已知用途。
但是所定义的免疫抑制化合物抑制免疫系统并且还表现出其它毒副作用。因此需要可用作毛发恢复化合物的小分子化合物。
本发明的一种优选的具体实施方式
是通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯、或溶剂化物 其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3和Z的取代基所取代，其中R3和Z独立地为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基；其前提条件是当n＝1，D为一个键，并且R2为COOH时，R1不是C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C5-C7环烷基、C5-C7环烯基、苯胺基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、羟基、乙氧基、苄基、或Ar1，其中Ar1为1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，其中所说烷基、链烯基、环烷基、环烯基、或Ar1选择性地被一个或多个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、COOH、和氨基所组成的组中的取代基所取代；进一步的条件是当n＝1，D为一个键，R2为羧酸电子等排物-CONZ(R3)，Z为氢或C1-C6烷基，R3为苯基、或C2-C6直链或支链烷基或链烯基，其中所说烷基为未取代的或者在其一个或多个位置用后面定义的Ar2、C3-C8环烷基、与甲基或C2-C6直链或支链烷基或链烯基连接的环烷基、C1-C4烷基酯、或Ar3所取代，其中Ar3选自由2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基所组成的组中并具有1-3个独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所组成的组中的取代基；其中所说烷基酯选择性地被苯基所取代；或者R3为下列片段 其中R4选自由被C3-C8环烷基选择性取代的直链或支链C1-C8烷基、苄基、或后面定义的Ar2所组成的组中，其中R2为COOZ或CONR6，其中R6选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链链烯基所组成的组中，其中R5选自由苯基、苄基、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链链烯基所组成的组中，其中所说烷基或链烯基选择性地被苯基所取代；时，R1不是C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、取代的噻吩基、或C1-C4烷氧基，其中所说烷基或链烯基在其一个或多个位置选择性地被C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、或Ar2所取代，其中Ar2如后面所定义，其中所说烷基、链烯基、环烷基或环烯基可以选择性地被C1-C4烷基、C1-C4链烯基、或羟基所取代，其中所说Ar2为1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基并具有1-3个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所组成的组中的取代基；进一步的条件是当n＝1，X为O，D为一个键，并且R2为-CONH2时，R1不是甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基、4-甲基戊基、吲哚基、苯基、或羟苯基；进一步的条件是当n＝1，X为O，D为一个键，并且R2为氰基时，R1不是甲基；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R1为乙氧基时，R3或Z不是卤素取代的苯基；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R1为取代的噻吩基或四氢吡喃氧基、或甲氧基时，R3或Z不是用乙基取代的C1-C4烷基酯；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R1乙氧基时，R3或Z不是4-氯苯基；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R1为环己基时，R3或Z不是用苯基取代的乙基或丙基；进一步的条件是当D为CH2时，R2不是-OMe、-NHMe、或取代的-NH环己基；进一步的条件是当D为CH2，R2为-OH时，R1不是苯基或吡咯烷甲醇；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，并且R2为COOH时，R1不是甲基、叔丁基、1，1-二甲基-2-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、四氢吡喃氧基取代的C4-C6烷基、1-甲基-1-甲氧基酰胺、1-甲基环己基、3-碘苯基、3-甲基酯-环戊基、1，1-二甲基-6-苯基-己基-3，5-二氧基、或三甲氧基苯基。
本发明的优选的具体实施方式
是R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
本发明的特别优选的具体实施方式
是其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
本发明的另一种优选的具体实施方式
是其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所组成的组中。
本发明的优选的具体实施方式
是(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-羟甲基吡咯烷；(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基苯基)-2-吡咯烷四唑；(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈；和(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-氨基羰基哌啶。
本发明的另一种优选的具体实施方式
是含有有效量的通式(I)化合物和药理适合或药理可接受的载体的一种药物组合物。作为神经营养组合物，不同于通式(I)的神经营养因子也可以使用或者以别的方式包括在该组合物中。
本发明的另一种优选的具体实施方式
是促进哺乳动物的神经元再生和生长的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效量的N-杂环的羧酸或羧酸的电子等排物。
本发明的另一种优选的具体实施方式
是治疗动物的神经病学的疾病的方法，该方法包括给动物服用有效量的N-杂环的羧酸或羧酸的电子等排物，以刺激被损坏的外周性神经的生长或促进神经元再生。
本发明的另一种优选的具体实施方式
是预防动物的神经变性的方法，该方法包括给动物服用有效量的N-杂环的羧酸或羧酸的电子等排物。
本发明的另一种优选的具体实施方式
是治疗动物的脱发或者促进毛发生长的方法，该方法包括给动物服用有效量的N-杂环的羧酸或羧酸的电子等排物。
图2为用赋形剂处理6星期后的老鼠的照片。图2表明当施用赋形剂(对照试验)时只有少于3％的剃刮面积被新长出的毛发覆盖。
图3为柱形比较图，描述用N-杂环羧酸或羧酸电子等排物按照每毫升1微摩尔每星期3次的量治疗剃刮的老鼠时的相对毛发生长。毛发生长在治疗14天后进行评价。
本发明的详细描述定义“烷基”是指含有指定的碳原子数的支链或直链的饱和烃链。例如，C1-C6直链或支链烷基烃链含有1-6个碳原子，包括但不限于取代基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。也包括在本发明的范围中的是，“烷基”也可以指其中所说烷基的任何碳原子选择性地被O、NH、S、或SO2替代的烃链。例如，正戊基的碳2可以用O替代形成丙氧基甲基。
“链烯基”是指含有指定的碳原子数的支链或直链的不饱和烃链。例如，C2-C6直链或支链链烯基烃链含有2-6个具有至少一个双键的碳原子，包括但不限于取代基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。也包括在本发明的范围中的是，“链烯基”也可以指其中所说链烯基的任何碳原子选择性地被O、NH、S、或SO2替代的不饱和烃链。例如，4-戊烯基的碳2可以用O替代形成(2-丙烯)氧基甲基。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R为此处所定义的烷基。优选的是R为支链或直链的含有1-6个碳原子的饱和烃链。
术语“碳环”是指其中的环骨架仅由碳原子组成的有机环部分，而术语“杂环”是指其中的环骨架含有一个或多个选自氮、氧、或硫的杂原子并且可以含或不含碳原子的有机环部分。
因此，术语“碳环”是指含有指定数目碳原子的碳环部分。因此术语“C3-C8环烷基”是指其中三至八个碳原子形成三、四、五、六、七、或八元环有机环取代基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基。此处所用的“碳环”也可以指稠合形成，例如，二环、三环、或其它类似的桥连取代基(如金刚烷基)的二个或多个的环状环体系。
“芳基”是指芳香碳环基，该芳香碳环基具有单个环如苯环；多个环如二苯基；或其中至少一个环为芳香环的多个环如萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、或菲基，它们可以为未取代或者用一个或多个前面定义的取代基取代。连接到通式(I)化合物中的芳基部分的苯环部分的取代基可以连接在邻-、间-、或对-位方向。
包括在本发明范围内的典型的芳基部分的例子可以包括，但不限于，下列基团 “芳烷基”是指用芳基、杂芳基、碳环或杂环取代的烷基或链烯(链烯基)链，或者也可以是用烷基或链烯基取代的一个或多个芳基、杂芳基、碳环、或杂环，即′Ar取代的烷基/链烯基′或′烷基/链烯基取代的Ar′。
“杂环”是指具有单个环、多个环、或多个稠环，并在其中至少一个环上具有至少一个杂原子如氮、氧、或硫的，饱和、不饱和、或芳香的碳环基团。“杂芳基”是指其中至少一个环为芳香环的杂环。任何杂环基或杂芳基都可以是未取代的，或者选择性地被一个或多个前面定义的基团取代。而且，二-或三-环的杂芳基部分可以含有至少一个全部或部分饱和的环。
本领域的技术人员可以理解，这些杂环部分可以以多个异构体的形式存在，所有这些异构体都包括在本发明中。例如，1，3，5-三嗪部分可以异构成1，2，4-三嗪基团。这种位置异构体被认为是在本发明的范围之内。类似地，该杂环基或杂芳基可以键合到本发明化合物的其它部分上。连接到这些其它部分上的点不能解释为对本发明保护范围的限定。因此，举例来说，吡啶基部分可以通过吡啶基的2-、3-、或4-位键合到其它基团上。所有这些构型都被认为是在本发明的保护范围内。
包括在本发明范围内的杂环基或杂芳基部分的例子可以包括，但不限于，下列基团 “卤素“是指氟、氯、溴、或碘部分中的至少一种。
术语“药理可接受的盐、酯、或溶剂化物”是指具有所希望的药理活性、并且在生物学和其它方面都不是不受欢迎的、目标化合物的盐、酯、或溶剂化物。该盐、酯、或溶剂化物可以用无机或有机酸形成，如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱性盐、酯、或溶剂化物包括铵盐，碱金属盐如锂、钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，带有有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的盐，和带有氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。另外，含碱性氮的基团可以与这些试剂季铵化，如1)低碳烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；2)二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；3)用一个或多个卤素如氯、溴和碘取代的长链烷基如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基；和4)芳基或芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本发明的化合物可以具有至少一个不对称中心，从而可以以立体异构体的混合物的形式或者以独立的对映异构体或非对映异构体的形式制备。单独的立体异构体可以使用一种旋光性起始材料，通过在合成的某一合适的阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋的混合物或者通过通式(I)的化合物的拆分而获得。可以理解，单独的立体异构体以及立体异构体的混合物(外消旋或非外消旋)都包括在本发明的范围内。通式I的1位原子上的S-体异构体是本发明的最优选的具体实施方式
。
“立体异构体”是指仅在原子的空间排列方式上不同的异构体。
“异构体”是指具有相同的分子式并包括环状异构体如(异)吲哚和其它的环状部分异构体形式的不同的化合物。
“对映异构体”是指一对彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。
“非对映异构体”是指彼此不为镜像的立体异构体。
“外消旋混合物”是指含有等份数的独立对映异构体的混合物。“非外消旋混合物”是指含有不等份数的独立对映异构体或立体异构体的混合物。
“电子等排物”是指具有不同的分子式但是表现出相同或类似的性质的不同化合物。例如四唑是羧酸的一种电子等排物，因为尽管它们具有完全不同的分子式，但四唑模仿羧酸的性质。四唑是许多可能替代羧酸的电子等排物中的一种。其它属于本发明的羧酸的电子等排物包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN。
另外，羧酸的电子等排物可以包括5-7元的碳环和含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的杂环，其中所说环结构中的任何原子可以选择性地在一个或多个位置被取代。下列结构是属于本发明的优选的碳环和杂环电子等排物的非限定性的例子。 其中所说环结构上的原子可以选择性地在一个或多个位置用R3取代。本发明期待当化学取代基加入到羧酸的电子等排物中时本发明的化合物仍保持羧酸电子等排物的性质。
本发明期待当羧酸的电子等排物用选自R3的一个或多个部分选择性取代时，该取代不能消除本发明化合物的羧酸电子等排性质。本发明还期待如果一个或多个R3取代基将破坏本发明化合物的羧酸电子等排性质，那么在碳环或杂环羧酸电子等排物上的一个或多个R3取代基的置换将不在保持或与本发明化合物的羧酸电子等排性质是一体的一个或多个原子处进行。
在本说明书中没有特别例举或描述的其它的羧酸电子等排物也包括在本发明中。
应当理解的是当化学取代基被指定时，所选择的化学取代基将形成足够稳定的化合物。
此处所用的术语“预防神经变性”包括当同时服用这些化合物时，抑制或预防最近诊断为患有神经变性疾病或具有发展新的神经变性疾病危险的患者的神经变性的能力，以及抑制或预防已经遭受或具有神经变性疾病症状的患者进一步的神经变性的能力。
此处所用的术语“治疗”覆盖了动物尤其是人的疾病和/或状态的任何治疗，包括(i)预防可能会患有但还没有诊断为疾病或状态的发生；(ii)抑制疾病和/或状态，即阻止其发展；或(iii)减轻疾病和/或状态，即使疾病和/或状态消退。
用通式I化合物为例，本发明化合物的命名体系如下面所描述。
本发明的一种化合物，特别是通式I，其中n为1，X为O，D为一个键，R1为1，1-二甲基丙基，R2为-CN，其命名为(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈。
“脱发”是指毛发生长不足和毛发部分或全部脱落，非限定性地包括雄性征脱发(雄性型脱发)、中毒脱发、老年性脱发、簇性脱发、斑秃和拔毛发癖。当毛发生长周期被扰乱时产生脱发。最常见的现象是由于细胞增生中止而导致毛发生长或再生长阶段变短。这将导致退化阶段的过早开始，并随之导致大量毛发位于毛发生长终期阶段中，期间毛囊从皮肤的囊头分离，毛发脱落。脱发有多种病原，包括遗传因素、年龄、地域和系统疾病、发热状态、精神压力、激素问题、以及药物的二次作用等。
“毛发生长周期”是指毛囊的生命周期，包括三个阶段(1)再生长阶段，为活性毛发生长期，作为头皮毛发，会持续大约3至5年；(2)退化阶段，为生长停止并且毛囊萎缩期，作为头皮毛发，会持续1至两周；和(3)毛发生长终期阶段，为毛发逐渐分离并最后脱落的后期，作为头皮毛发，会持续大约3至4个月。
一般80-90％的毛囊处于再生长阶段，少于1％的毛囊处于退化阶段，其余的毛囊处于毛发生长终期阶段。在毛发生长终期阶段中毛发的直径均匀，具有稍微球状的五色的根。相反在再生长阶段中，毛发在其根部具有大的有色的球茎。
“促进毛发生长”是指保持、诱发、刺激、加速、或恢复毛发的发育。
“治疗脱发”是指(i)预防可能会脱发的动物脱发；和/或(ii)抑制、延缓或减少脱发；和/或(iii)促进毛发生长；和/或(iv)延长毛发周期的再生长阶段；和/或(v)将毫毛转化使其生长为末端毛发。末端毛发是粗的有颜色的长发，其中毛囊的球茎深埋于皮肤中。与此相反的是，毫毛是细、薄、无颜色的短发，其中毛囊的球茎位于皮肤的表面层。随着脱发发展时，毛发由末端型变为毫毛型。
此处所用的术语“神经营养”包括但不限于刺激神经元再生或生长的能力和/或预防或治疗神经变性的能力。
术语“非免疫抑制”是指当与对照样如FK506或环孢菌素A相比时本发明的化合物不能引发免疫反应。测定免疫抑制的试验对于本领域普通技术人员是熟知的。熟知的试验的特定和非限定的例子包括PMA和OKT3试验，其中使用促细胞分裂剂以刺激人体外围血液淋巴细胞(PBC)的增生。化合物被加入到该试验系统中以评价其抑制这种增生的能力。本发明的化合物本发明涉及羧酸或羧酸的电子等排物化合物是神经营养的并能治疗脱发的令人惊讶的发现。从而提供了一类新的化合物。本发明化合物的一个有利的特征是它们不产生任何明显的免疫抑制活性。
本发明的优选的化合物含有羧酸部分和羧酸部分的其它电子等排替代物，其中一些例子已在前面例举。如果没有不同的说明，医药化学领域的技术人员熟知的其它电子等排替代物包括在本发明的保护范围中。
本发明的化合物可以周期性地给，例如，处于各种与神经变性有关的外周性神经病和神经病理紊乱的患者服用，以治疗神经病学的疾病，或由于其它原因希望刺激神经元再生和生长。本发明的化合物也可以给人类以外的哺乳动物服用以治疗各种哺乳动物的神经病学的疾病。
本发明的新化合物具有优良的神经营养活性程度。这种活性对于刺激损坏的神经元，促进神经元再生，预防神经变性，和治疗各种已知与神经元变性有关的神经病学的疾病和外周性神经病都是有用的。可治疗的神经病学的疾病包括但不限于三叉神经痛，舌咽神经痛，贝耳氏麻痹，重症肌无力，肌肉营养不良，肌萎缩性侧索硬化，进行性肌萎缩，进行性延髓性遗传肌萎缩，疝气、破裂或脱垂无脊椎动物轮盘综合征，颈椎关节强硬，帕尼扎氏丛紊乱，胸口破坏综合征，外周性神经病如由铅、氨苯砜、蜱、prophyria、或Gullain-Barre综合征引起的神经病，阿耳茨海默氏病，和帕金森氏病。
上述与本发明化合物的应用和服用有关的讨论也适用于本发明的药物组合物。
此处所用的术语“药理可接受的载体”是指任何载体、稀释剂、赋形剂、悬浮剂、润滑剂、助剂、媒介物、传送体系、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、或甜味剂。
为了这些目的，本发明的化合物可以以含有常规的非毒性的药理可接受的载体、助剂或媒介物的制剂形式口服、非肠道服用、吸入喷雾服用、局部服用、直肠服用、鼻服、向颊服用、阴道服用或通过植入的储器服用。此处所用的术语非肠道包括皮下的、静脉内的、肌内的、腹膜内的、阴道内的、心室内的、胸骨内的和颅内的注射或输入技术。
为了口服，本发明的化合物可以以本领域熟知的任何合适的制剂形式提供。例如，可以使用本领域熟知的常规设备和技术将成分制成片剂、粉剂、粒剂、珠粒剂、可咀嚼的锭剂、胶囊、液剂、水悬浮液或溶液、或者类似的制剂形式。优选的是片剂形式。片剂可以含有载体如乳糖和玉米淀粉，和/或润滑剂如硬脂酸镁。胶囊可以含有包括乳糖和干玉米淀粉的稀释剂。水悬浮液可以含有与活性成分结合的乳化和悬浮剂。
当制备结合有本发明的成分的制剂形式时，该化合物也可以混合有常规的赋形剂如粘合剂，包括明胶、预凝胶化的淀粉等；润滑剂如加氢植物油、硬脂酸等；稀释剂如乳糖、甘露糖和蔗糖；崩解剂如羧甲基纤维素和淀粉羟乙酸钠；悬浮剂如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等；吸收剂如二氧化硅；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠；表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温80等；着色剂如F.D.&C.染料或色淀等；调味剂；和甜味剂。
本发明的组分和方法也可以使用控制释放的技术。因此，例如，本发明化合物可以加入到疏水的聚合物基质中在数天的时间内控制释放。这种控制释放的薄膜是本领域熟知的。特别优选的是经皮传送体系。其它可用于本发明的普遍用于这一目的的聚合物的例子包括可以外用或内用的不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和可降解的乳酸-乙醇酸共聚物。某些水凝胶如聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)或聚(乙烯醇)也可以使用，但为了缩短释放周期，应使用其它聚合物释放体系如上面提到的那些释放体系。
为了对中枢神经系统目标有效治疗，当外围服用时本发明化合物应该易于穿透血-脑屏障。不能穿透血-脑屏障的化合物可以通过心室内途径或其它适合于给药到脑部的合适的传送体系有效地服用。
本发明化合物可以以无菌可注射制剂如无菌可注射水悬浮液或油状悬浮液的形式服用。这些悬浮液可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂按照本领域熟知的技术配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油是常规使用的溶剂或悬浮媒介物。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄榄油和蓖麻子油，特别是其聚氧乙基化的变型体，可用于可注射制剂的制备。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明化合物也可以以栓剂的形式通过直肠服用。这些组合物可以通过将药剂与一种合适的非刺激性赋形剂混合而制备，该赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因而在直肠内将熔化而释放出药剂。这种材料包括椰子油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明化合物也可以局部给药，特别是在通过局部施用治疗易接近的部位或器官的情况下，包括眼、皮肤、或肠道下端的神经病学的疾病。对每个这种部位可轻易地制备合适的局部制剂。
为了眼睛或眼用的局部施用，本发明化合物可以配制成在等渗的无菌生理盐水调节pH的微粒化悬浮液，或者优选的是配制成在等渗的无菌生理盐水调节pH的溶液，其中含有或不含有防腐剂如苄基烷基铵氯化物。或者为了眼用，该化合物也可以配制在软膏如矿脂中。
为了皮肤的局部施用，本发明化合物可以配制在一种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该化合物的软膏中，该混合物含有一种或多种下列物质矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，该化合物也可以配制在一种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该活性化合物的洗剂或乳膏中，该混合物含有一种或多种下列物质矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
为了肠道下部局部服用，可以采用肠道栓剂制剂(见前面)或合适的灌肠制剂。
在治疗上述疾病时可用的剂量水平为大约0.1mg至大约10000mg活性成分化合物数量级，优选为大约0.1mg至大约1000mg水平。可以与载体材料结合以制备单一制剂形式的活性成分的量根据治疗对象和具体服用模式而变化。典型的是，体外剂量的效果对患者服用的合适剂量提供有用的指导。动物模型的研究也是有帮助的。确定合适剂量水平的方法是本领域熟知的。
但是应该理解，任何具体患者的特定剂量水平取决于各种变化因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服药时间、排泄率、药物结合、以及治疗的特定疾病的严重程度和服用方式。
为了有效治疗脱发或促进毛发生长，本发明方法中使用的化合物和药物组合物必须能易于作用目标部位。为此目的，化合物优选的是局部给药于皮肤。
为了局部施用于皮肤，本发明化合物可以配制在一种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该化合物的软膏中，该混合物含有一种或多种下列物质矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，该化合物也可以配制在一种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该活性化合物的洗剂或乳膏中，该混合物含有一种或多种下列物质矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明化合物可以与其它毛发恢复剂一起使用。其它毛发恢复剂的特定剂量水平取决于前面所述的因素和药物结合的有效性。药物领域中熟知的其它服用途径也属于本发明范围。
本发明化合物的特定的具体实施方式
列于表I、II和III中。本发明期望使用下面的表I、II和III中的化合物以在用于预防和/或治疗动物的神经病学的疾病的组合物和方法中使用，和在用于治疗动物的脱发和促进毛发生长的组合物和方法中使用，以及所有在本说明书中建议的其它用途。
表I D为单键并且R2为COOH，序号 X n R11 O 1 3，4，5-三甲基苯基2 O 2 3，4，5-三甲基苯基3 O 1 叔丁基4 O 3 叔丁基5 O 1 环戊基6 O 2 环戊基7 O 3 环戊基8 O 1 环己基9 O 2 环己基10O 3 环己基11O 1 环庚基12O 2 环庚基13O 3 环庚基14O 1 2-噻吩基15O 2 2-噻吩基16O 3 2-噻吩基17O 1 2-呋喃基18O 2 2-呋喃基19O 3 2-呋喃基20O 3 苯基21O 1 1，1-二甲基戊基22O 2 1，1-二甲基己基23O 3 乙基表II
表III 序号 nXD R2R1441S单键COOH苯基451O单键COOHα-甲基苄基462O单键COOH4-甲基苄基471O单键四唑苄基481O单键SO3H α-甲基苄基491OCH2COOH4-甲基苄基501O单键SO2HNMe苄基511O单键CN α-甲基苄基521O单键PO3H24-甲基苄基532O单键COOH苄基542O单键COOHα-甲基苄基552O单键COOH4-甲基苄基562S单键COOH3，4，5三甲基苯基572O单键COOH氯己基582O单键PO2HEt 异丙基592O单键PO3H丙基 乙基602O单键PO3(Et)2甲基612O单键OMe 叔丁基621O单键OEt 正戊基632O单键丙氧基 正己基641O单键丁氧基 环己基651O单键戊氧基 环戊基661O单键己氧基 正庚基671O单键SMe 正辛基681O单键SEt 正壬基692O单键丙硫基 2-吲哚基702O单键丁硫基 2-呋喃基712O单键NHCOMe 2-噻唑基722O单键NHCOEt 2-噻吩基731OCH2N(Me)22-吡啶基741O(CH2)2N(Me)Et 1，1-二甲基丙基751O(CH2)3CON(Me)21，1-二甲基丙基761O(CH2)4CONHMe 1，1-二甲基丙基序号 nXD R2R1771O(CH2)5CONHEt1，1-二甲基丙基781O(CH2)6CONH丙基 1，1-二甲基丙基791O单键 CONH(O)Me 苄基801O单键 CONH(O)Et α-甲基苯基811O单键 CONH(O)丙基 4-甲基苯基821OCH2COOH 苄基831O单键 COOH α-甲基苯基841O单键 COOH 4-甲基苯基851OCH2COOH 1，1-二甲基丙基861O(CH2)2COOH 1，1-二甲基丁基871O(CH2)3COOH 1，1-二甲基戊基881O(CH2)4COOH 1，1-二甲基己基891S(CH2)5COOH 1，1-二甲基乙基901O(CH2)6COOH 异丙基911O(CH2)7COOH 叔丁基921O(CH2)8COOH 1，1-二甲基丙基931O(CH2)9COOH 苄基941O(CH2)10COOH 1，1-二甲基丙基951OC2H2COOH 环己基甲基961O2-OH，Et COOH 1，1-二甲基丙基971O2-丁烯基 COOH 1，1-二甲基丙基981S异丙基 COOH 1，1-二甲基丙基992S叔丁基 COOH 苯基100 2O2-硝基己基 COOH 1，1-二甲基丙基101 1O(CH2)2CN1，1-二甲基丙基102 1O(CH2)3CN1，1-二甲基丙基103 3O单键 CONHNHSO2Me 苄基104 3O单键 CONHNHSO2Et α-甲基苯基105 3O单键 CONHSO2Me4-甲基苯基106 1O单键 CONHNHSO2Et 苯基107 2O单键 CON(Me)CN α-甲基苯基108 1O单键 CON(Et)CN 4-甲基苯基109 1O(CH2)2COOH 甲基110 1O(CH2)3COOH 乙基111 1O(CH2)4COOH 正丙基112 1O(CH2)5COOH 叔丁基113 1O(CH2)6COOH 戊基114 1O(CH2)7COOH 己基115 1O(CH2)8COOH 庚基116 1O(CH2)9COOH 辛基117 1OC2H2COOH 环己基 本发明的具体实施方式
也包括化合物139 化合物139
也表现出明显的神经营养和毛发生长效果的本发明的另外要求保护或作为对比的N-杂环化合物的羧酸和电子等排物列于下面的表IV中表IV 化合物 n D R2LR1A/137 1 单键 COOH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基B/138 2 单键 COOH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基C 1 单键 COOH SO2苄基D/261 CH2OH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基E/301 单键 四唑 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基F/291 单键 -CN 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基G/352 单键 CONH21，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基对化合物A-G其中Y和Z都是碳。H 1 单键 COOH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基I 1 单键 COOH 1，2-二氧乙基1，1-二甲基丙基对化合物H，Z为S；对化合物I，Y为S。本发明的药物组合物本发明涉及一种药物组合物，该组合物含有(i)一种有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物化合物；和(ii)一种药理可接受的载体。
本发明也涉及一种药物组合物，该组合物含有(i)一种有效量的用于治疗动物的神经变性疾病、神经病学的疾病和神经损伤、或促进神经生长的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物化合物；和(ii)一种药理可接受的载体。
本发明也涉及一种药物组合物，该组合物含有(i)一种有效量的用于治疗动物的脱发或促进毛发生长的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物化合物；和(ii)一种药理可接受的载体。
本发明化合物可以与其它神经营养剂一起使用，如神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。其它神经营养药剂的剂量水平取决于前面提到的因素和药物结合的神经营养效果。本发明的方法本发明涉及表I、II、III和IV所列的任何化合物和此处所具体描述的其它化合物在药物制备中的应用，该药物用于治疗疾病如由物理损伤或疾病状态引起的外周性神经病、脑部物理损伤、脊髓物理损伤、与脑损伤有关的中风、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化。本发明也涉及用于治疗上述神经病、神经病学的疾病和神经损伤的羧酸和羧酸的电子等排物化合物的应用。
本发明也涉及治疗动物的脱发或促进毛发生长的方法，该方法包括给所说动物施用有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物。本发明也涉及本发明化合物和组合物在制备用于治疗动物的脱发或促进毛发生长的药物中的应用。
本发明方法特别适用于治疗雄性型脱发、老年脱发、簇性脱发、由于皮肤损害或肿瘤引起的脱发、由于癌征治疗如化疗和放射疗法引起的脱发、以及由于系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱引起的脱发。
但是应该理解，任何特定患者的特定剂量水平取决于各种变化因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服药时间、排泄率、药物结合、以及治疗的特定疾病或紊乱的严重程度和给药方式。老鼠的帕金森氏病的MPTP模型老鼠的多巴胺能的神经元的MPTP损害用作帕金森氏病的动物模型。4星期大的雄性CD1白鼠用30mg/kg的MPTP进行5天的服药。本发明化合物(4mg/kg)，或者媒介物，与MPTP一起进行5天的皮下给药，并且在中止MPTP处理后再进行5天的施用。在进行MPTP处理18天后，杀死该动物，并切割纹状体和均浆。用1g抗酪氨酸羟化酶对下垂和冠状脑切片进行免疫染色，以定量测定多巴胺能的神经元的存活和恢复。在用MPTP和媒介物处理该动物时，与没有损害的动物相比观察到功能性多巴胺能的末端的大量损失。在另一记录中，在MPTP诱发损害后只服用试验化合物。因此，在用MPTP处理动物5天后，再经过另外的3天，在第8天开始口服药物进行治疗。动物用本发明化合物(0.4mg/kg)口服治疗，每天一次，共治疗5天。在第18天如上所述杀死动物并进行分析。
表V给出接受了本发明的羧酸或羧酸电子等排物化合物的动物中第一(并行服用)范例中的多巴胺能的神经元的恢复百分数。
下面的表V表明了本发明的羧酸或羧酸电子等排物相应化合物的明显的神经元再生效果，描述了羧酸电子等排物作为一类时的神经营养能力，表明接受了羧酸或羧酸电子等排物化合物的受损害动物能产生TH-污染的多巴胺能的神经元的明显恢复。
表V-MPTP神经变性模型恢复率％化合物A 26.7％化合物B ND化合物C 24.4％化合物D 23.2％化合物E 19.6％化合物F 34.1％化合物G 46.5％化合物H 14.0％化合物I ND用抗酪氨酸羟化酶免疫球蛋白定量测定了脑切片中的纹状体的神经分布密度的百分数，它指示功能性多巴胺能的神经元。仅用媒介物预处理并在处理期间口服媒介物的动物的纹状体的神经分布密度为23％，表明正常的没有损害的纹状体组织。用MPTP预处理并在处理期间口服媒介物的动物的纹状体的神经分布密度降低至5％，表明MPTP诱发了损害。令人惊奇的是，用MPTP预处理并在处理期间口服0.4mg/kg本发明化合物的动物的纹状体的神经分布密度增加8-13％，表明在诱发了MPTP损害后有实质性的神经元再生。
下面的实施例是对本发明优选的具体实施方式
的描述，但不能理解为对本发明的限定。所有聚合物的分子量都是重均分子量。除非另有说明，所有的百分数都是基于最后的传送体系或制备的制剂的重量百分数并且其总量等于100重量％。
图2表明用媒介物处理的动物只有少量的斑或簇的毛发生长，只有少于3％的剃刮区域被新生长的毛发覆盖。
相反，图3示出了用N-杂环羧酸化合物即化合物A(137)、化合物B(138)和化合物G(35)处理2星期的动物，表现出戏剧性的毛发生长，其中的二种化合物在所有动物中有大于25％的剃刮区域被新生长的毛发覆盖。
图3示出了用三个N-杂环羧酸或羧酸电子等排物之一处理后14天的剃刮的C57 Black 6鼠的相应毛发生长情况。将老鼠在其背部剃刮出2英寸×2英寸的区域除去其中所有的毛。注意不要使下面的皮肤层产生切口或引起擦伤。将浓度为每毫升1微摩尔的化合物小心施用在老鼠(每组5只老鼠)的锑刮区域，每星期施用3次。在开始药物处理后的14天评价其毛发生长情况。评价毛发生长的相对等级如下0＝没有生长；1＝开始有小丛的生长；2＝覆盖有＜25％的锑刮面积的毛发生长；3＝覆盖有＞25％的锑刮面积但低于50％的锑刮面积的毛发生长；4＝覆盖有＞50％的锑刮面积但低于75％的锑刮面积的毛发生长；5＝锑刮面积完全的毛发生长。
可以将5毫升该洗剂在有明显秃头或脱发的部位每天施用一次或二次。
可以将该洗剂在有明显秃头或脱发的部位每天喷施一次至四次。
将A相和B相分别加热熔化并保持在80℃。然后将二相混合并在搅拌下冷却至常温，得到一种乳液。
可以将该乳液在具有明显秃头或脱发的部位每天喷施一次至四次。
可以将该液体在具有明显秃头或脱发的部位每天施用一次至四次。
向69.7g纯化水中加入5.0g十二烷基硫酸钠，5.0g十二烷基硫酸三乙醇铵，6.0g甜菜碱十二烷基二甲基氨基乙酸盐。然后向2.0g乙醇中加入5.0g N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物、5.0g聚乙二醇和2.0g乙二醇二硬脂酸酯，得到一种混合物，然后搅拌，并加入0.3g香料。将所得混合物加热，然后冷却，得到一种香波。
可以将该香波用于洗发每天一次或二次。
本发明已经进行了描述，很明显，本发明可以有多种方式的变化。这种变化不能被视为脱离本发明的精神和保护范围，并且所有这些改进都包括在下面的权利要求范围之内。
权利要求
1.一种通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物 I其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3和Z的取代基所取代，其中R3和Z独立地为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基；其前提条件是当n＝1，D为一个键，并且R2为COOH时，R1不是C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C5-C7环烷基、C5-C7环烯基、苯胺基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、羟基、乙氧基、苄基、或Ar1，其中Ar1为1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，其中所说烷基、链烯基、环烷基、环烯基、或Ar1选择性地被一个或多个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、COOH、和氨基所组成的组中的取代基所取代；进一步的条件是当n＝1，D为一个键，R2为羧酸电子等排物-CONZ(R3)，Z为氢或C1-C6烷基，R3为苯基、或C2-C6直链或支链烷基或链烯基，其中所说烷基为未取代的或者在其一个或多个位置用后面定义的Ar2、C3-C8环烷基、与甲基或C2-C6直链或支链烷基或链烯基链连接的环烷基、C1-C4烷基酯、或Ar3所取代，其中Ar3选自由2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基所组成的组中并具有1-3个独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所组成的组中的取代基；其中所说烷基酯选择性地被苯基所取代；或者R3为下列片段 其中R4选自由被C3-C8环烷基选择性取代的直链或支链C1-C8烷基、苄基、或后面定义的Ar2所组成的组中，其中R2为COOZ或CONR6，其中R6选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链链烯基所组成的组中，其中R5选自由苯基、苄基、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链链烯基所组成的组中，其中所说烷基或链烯基选择性地被苯基所取代；时，R1不是C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、取代的噻吩基、或C1-C4烷氧基，其中所说烷基或链烯基在其一个或多个位置选择性地被C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、或Ar2所取代，其中Ar2如后面所定义，其中所说烷基、链烯基、环烷基或环烯基可以选择性地被C1-C4烷基、C1-C4链烯基、或羟基所取代，其中所说Ar2为1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基并具有1-3个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所组成的组中的取代基；进一步的条件是当n＝1，X为O，D为一个键，并且R2为-CONH2时，R1不是甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基、4-甲基戊基、吲哚基、苯基、或羟苯基；进一步的条件是当n＝1，X为O，D为一个键，并且R2为氰基时，R1不是甲基；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R1为乙氧基时，R3或Z不是卤素取代的苯基；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R1为取代的噻吩基或四氢吡喃氧基、或甲氧基时，R3或Z不是用乙基取代的C1-C4烷基酯；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R1乙氧基时，R3或Z不是4-氯苯基；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，R2为CONZ(R3)，并且R1为环己基时，R3或Z不是用苯基取代的乙基或丙基；进一步的条件是当D为CH2时，R2不是-OMe、-NHMe、或取代的-NH环己基；进一步的条件是当D为CH2，R2为-OH时，R1不是苯基或吡咯烷甲醇；进一步的条件是当n＝2，X为O，D为一个键，并且R2为COOH时，R1不是甲基、叔丁基、1，1-二甲基-2-甲基-丙基、1，1-二甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、四氢吡喃氧基取代的C4-C6烷基、1-甲基-1-甲氧基酰胺、1-甲基环己基、3-碘苯基、3-甲基酯-环戊基、1，1-二甲基-6-苯基-己基-3，5-二氧基或三甲氧基苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
3.权利要求1的化合物，其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。
5.化合物(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-羟甲基吡咯烷；(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基苯基)-2-吡咯烷四唑；(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈；和(2S)-1-(1，2-二氧-3，3-二甲基戊基)-2-氨基羰基哌啶；以及表I、II和III的化合物1-25、27、28、31-33、和35-136。
6.一种药物组合物，该组合物含有a)一种有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物；和b)一种药理可接受的载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物 I其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、和CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基。
8.权利要求7的药物组合物，其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
9.权利要求7的药物组合物，其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
10.权利要求7的药物组合物，其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所组成的组中。
11.权利要求7的药物组合物，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物化合物选自由化合物1-139所组成的组中。
12.权利要求6的药物组合物，该组合物还含有一种不同于通式(I)的神经营养因子。
13.权利要求12的药物组合物，其中所说不同于通式(I)的神经营养因子选自神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。
14.一种治疗动物神经病学的疾病的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，以刺激被损害的外周性神经的生长或促进神经元再生。
15.权利要求14的方法，其中所述神经病学的疾病选自由物理损伤引起的外周性神经病或疾病状态、脑部物理损伤、脊髓物理损伤、与脑损伤有关的中风、和与神经变性有关的神经病学的疾病所组成的组中。
16.权利要求14的方法，其中所述神经病学的疾病选自由阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化所组成的组中。
17.权利要求14的方法，其中所述神经病学的疾病为阿耳茨海默氏病。
18.权利要求14的方法，其中所述神经病学的疾病为帕金森氏病。
19.权利要求14的方法，其中所述神经病学的疾病为肌萎缩性侧索硬化。
20.权利要求14的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。
21.权利要求14的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物 I其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、和CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基。
22.权利要求21的方法，其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
23.权利要求21的方法，其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
24.权利要求21的方法，其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。
25.权利要求14的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物选自由化合物1-139所组成的组中。
26.权利要求14的方法，该方法还进一步包括施用一种不同于通式(I)的神经营养因子。
27.权利要求26的方法，其中所说不同于通式(I)的神经营养因子选自由神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5所组成的组中。
28.一种刺激被损害的外周性神经的生长的方法，该方法包括给被损害的外周性神经施用有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，以刺激或促进被损害的外周性神经的生长。
29.权利要求28的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。
30.权利要求28的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯、或溶剂化物 I其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、和CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基。
31.权利要求30的方法，其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
32.权利要求30的方法，其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
33.权利要求30的方法，其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所组成的组中。
34.权利要求28的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物选自由化合物1-139所组成的组中。
35.权利要求28的方法，该方法还进一步包括施用一种不同于通式(I)的神经营养因子。
36.权利要求35的方法，其中所说不同于通式(I)的神经营养因子选自由神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5所组成的组中。
37.一种促进动物的神经元再生和生长的方法，该方法包括给动物施用有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，以促进神经元再生。
38.权利要求37的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。
39.权利要求37的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(1)的化合物或者其药理可接受的盐、酯、或溶剂化物 I其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、和CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基。
40.权利要求39的方法，其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
41.权利要求39的方法，其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
42.权利要求39的方法，其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所组成的组中。
43.权利要求37的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸电子等排物化合物选自由化合物1-139所组成的组中。
44.权利要求37的方法，该方法还进一步包括施用一种不同于通式(I)的神经营养因子。
45.权利要求44的方法，其中所说不同于通式(I)的神经营养因子选自由神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5所组成的组中。
46.一种预防动物神经变性的方法，该方法包括给动物施用有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物，以预防神经变性。
47.权利要求46的方法，其中所述神经变性为阿耳茨海默氏病。
48.权利要求46的方法，其中所述神经变性为帕金森氏病。
49.权利要求46的方法，其中所述神经变性为肌萎缩性侧索硬化。
50.权利要求46的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。
51.权利要求46的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯、或溶剂化物 I其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、和CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基。
52.权利要求51的方法，其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
53.权利要求51的方法，其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
54.权利要求51的方法，其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所组成的组中。
55.权利要求46的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物化合物选自由化合物1-139所组成的组中。
56.权利要求46的方法，该方法还进一步包括施用一种不同于通式(I)的神经营养因子。
57.权利要求56的方法，其中所说不同于通式(I)的神经营养因子选自由神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5所组成的组中。
58.一种治疗动物的脱发或促进毛发生长的方法，该方法包括给所说动物施用有效量的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物。
59.权利要求58的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。
60.权利要求58的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物是通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯、或溶剂化物 I其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、和CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基。
61.权利要求60的方法，其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
62.权利要求60的方法，其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
63.权利要求60的方法，其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所组成的组中。
64.权利要求58的方法，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物选自由化合物1-139所组成的组中。
65.一种药物组合物，该组合物含有(i)一种有效量的用于治疗动物的脱发或促进毛发生长的N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物；和(ii)一种药理可接受的载体。
66.权利要求65的药物组合物，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。
67.权利要求65的组合物，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物是通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯、或溶剂化物 I其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或羧酸电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、和CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基。
68.权利要求67的组合物，其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S、或N的任何结合的碳环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
69.权利要求67的组合物，其中R2选自下列组中 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。
70.权利要求67的组合物，其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3、和-CONR3CN所组成的组中。
71.权利要求65的组合物，其中所述N-杂环羧酸或羧酸的电子等排物选自由化合物1-139所组成的组中。
全文摘要
本发明涉及由通式(I)表示的新的N－杂环羧酸和羧酸电子等排物,其制备,以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。在所说通式中,n为1－3;X为O或S;R
文档编号A61K31/454GK1336915SQ98814099
公开日2002年2月20日 申请日期1998年12月3日 优先权日1998年6月3日
发明者格雷戈里·S·汉密尔顿, 马克·H·诺曼, 吴勇前 申请人:Gpi Nil控股公司, 艾姆根公司