含血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀和叶酸的组合物及用途的制作方法

专利名称：：含血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀和叶酸的组合物及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、他汀类降脂药物和叶酸的药物组合物，以及该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途以及高血压伴血脂异常引起的耙器官损害的药物中的用途，本发明还涉及该药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。属于药学领域。
背景技术：
：心血管疾病主要危险因子包括高血压，血脂异常，吸烟,年龄(>55岁)，男性，中风史，周围动脉疾病，糖尿病，蛋白尿，左心室肥大，冠心病家族史及高同型半胱氨酸等。心血管疾病的危险因子很少单独发生，而是常常共同联合存在于患者体内。在引起脑卒中的危险因素中，高血压是最重要和最常见的原因。收縮压每下降510mmHg或舒张压每下降25mmHg，脑卒中危险降低30%40%。降压治疗试验协作组(BPLTC)荟萃分析显示，-4/-3mmHg的血压差异，可使卒中相对危险降低23%。高血压和血脂异常是两种最普遍共同发生的心血管疾病危险因子，超过50%的高血压患者伴随有血脂异常。高同型半胱氨酸也已被证实在高血压患者中多达70%。血压、血脂及同型半胱氨酸水平的升高可以急剧增加心血管疾病的发生率和冠心病的危险性，大量临床研究表明，降低心血管疾病的发病率和死亡率必须从多耙点进行有效控制。然而多数患者没有达到令人满意的疗效，其原因之一是处方治疗的坚持度问题，50%以上的患者因坚持度原因选择停止这类多药丸的治疗导致是心血管疾病的发病率和死亡率升高。因此，简化药方和减少药丸负担可以增强患者的坚持度。临床己经证明，目前唯一上市的针对高血压合并高血脂的复方药氨氯地平与阿托伐他汀组合成的"Caduet"两者联合应用可以明显降低血压和血胆固醇水平，可使80%以上的心血管疾病患者达到目标血压和目标LDL-C水平。氨氯地平与阿托伐他汀联合对于高血压合并血脂异常的心血管患者仍有一定局限性。患者的靶器官损伤还需要进一步控制和干预，心血管事件的预防或治疗仍未得到临床数据的验证。由于治疗患有心血管疾病病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，因此，开发一种具有靶器官保护作用和降低心脑血管事件危险性的降压降脂药物组合物对于心血管疾病的治疗具有重大的临床意义。过去的5-10年中，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)已经确立了其作为有效抗高血压药物的地位，ARB具有较好的降压疗效，其耐受性与安慰剂相同。在降压的同时对2型糖尿病患者及糖尿病肾病患者有较好的器官保护作用，对于有心力衰竭的高血压患者及血压正常的患者长期治疗也可获益，因此，这类药物在国际上得到认可，并广泛应用于临床的高血压治疗及糖尿病肾病的治疗。ARB类降压药分3类二苯四咪唑类(氯沙坦.替米沙坦.坎地沙坦.厄贝沙坦等)，非二苯四咪唑类(依普沙坦)与非杂环类(缬沙坦)。LIFE,SCORE,JIKEIHEART研究等循证证据证实，ARB作为高血压一线用药,在有效降低并控制血压、逆转LVH、防治糖尿病以及预防房颤方面作用肯定，在预防卒中的发生及再发方面有重要意义。他汀类降脂药物是肝脏合成胆固醇的限素酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的总称，不仅能有效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还能轻度升高高密度脂蛋白胆固醇，临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，及冠心病和脑中风的防治。目前国内外常用的他汀类降脂药物有阿托伐他汀，辛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀等。叶酸对人体的重要营养作用早在1948年即已得到证实，人类(或其他动物)如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。此外，近年来越来越多的研究关注叶酸可以防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。临床和现有研究中尚没有发现ARB、他汀类降脂药物和叶酸联用的报道，基于以上多方面考虑，我们对ARB、他汀类降脂药物和叶酸的联合应用进行了研究，取得了令人满意的结果。
发明内容本发明的目的是提供一种具有靶器官保护作用和降低心脑血管事件危险性的降压降脂药物组合物。本发明还提供该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途以及高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途，本发明还提供该药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种药物组合物，包括(1)药用剂量的血管紧张素n受体拮抗剂；(2)药用剂量的他汀类降脂药物；(3)药用剂量的叶酸类化合物；及(4)药剂学上可接受的载体。上述药用剂量的ARB选自氯沙坦(Losartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)、缬沙坦(Valsartan)、奥美沙坦(olmesartan)中的一种，含量为2200mg。上述药用剂量的他汀类降脂药物选自阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin),匹伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fl画statin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(罗苏伐他汀rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)、或西立伐他汀(cerivastatin)中的一种，含量为2200mg。上述药用剂量的叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.21.6mg，优选0.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为氯沙坦，含量为50100mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为1080mg;所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为O.21.6mg，优选O.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为氯沙坦，含量为50100mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为540mg;所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为O.21.6mg，优选O.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为氯沙坦，含量为50100mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为l4mg;所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为O.21.6mg，优选O.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为替米沙坦，含量为4080mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为1080mg;所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为0.21.6mg，优选0.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为替米沙坦，含量为4080mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为540mg;所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为O.21.6mg，优选O.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为替米沙坦，含量为4080mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为l4mg;所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，含量为O.21.6mg，优选O.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为厄贝沙坦，含量为150300mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为1080mg;所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.21.6mg，优选O.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为厄贝沙坦，含量为150300mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为540mg;所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.21.6mg，优选O.21.0mg。根据本发明，所述药用剂量的ARB为厄贝沙坦，含量为150300mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为匹伐他汀，含量为l4mg;所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.21.6mg，优选O.21.Orag。我们运用本发明提供的药物组合物对高血压伴血脂异常治疗的研究过程中，着重针对靶器官保护和降低心脑血管事件危险性方面。高血压伴血脂异常引起的靶器官损害，包括左室肥厚、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、或高血压眼底病变。当上述这些靶器官损害仍不能给予有效控制，则发展成为更严重的后果，即心脑血管事件的发生，心脑血管事件包括心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、脑梗塞、或脑出血，其中脑梗塞和脑出血合称脑卒中。因此，治疗高血压伴血脂异常病人的主要目的是最大限度地降低心脑血管病的死亡和病残的总危险，靶器官保护与降压并举，是高血压伴血脂异常治疗的核心。研究发现，本发明提供的药物组合物不仅具有降压降脂作用还具有靶器官保护作用；当将ARB、他汀类降脂药物与叶酸类化合物合用时，能协同降压，且其协同作用强于仅应用ARB/叶酸二联复方降压药，也强于单用ARB，差异均具有统计学意义。当将ARB、他汀类降脂药物与叶酸类化合物合用时，能协同降脂，且其协同作用强于仅应用他汀类降脂药物/叶酸二联复方降压药，也强于单用他汀类降脂药物，差异均具有统计学意义。当将ARB、他汀类降脂药物与叶酸类化合物合用时，还能协同增强靶器官保护作用，且其协同作用强于仅应用ARB/他汀类降脂药物二联复方降压药，也强于单用叶酸类化合物，差异均具有统计学意义。进一步，在实验中，我们发现，当将ARB、他汀类降脂药物与叶酸类化合物合用时，能协同降低心脑血管事件危险性，且作用强于仅应用ARB/他汀类降脂药物二联复方降压药，也强于单用叶酸类化合物，差异均具有统计学意义。因此，本发明提供了上述药用剂量的ARB、药用剂量的他汀类降脂药物和药用剂量的叶酸类化合物组成的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途。本发明还提供上述药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途。高血压伴血脂异常引起的靶器官损害，是指由于高血压和/或血脂异常引起的心、脑、肾、眼等器官的继发性损害，包括脑卒中、动脉粥样硬化、冠心病、左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心功能减退、良性小动脉性肾硬化症、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停、肾功能减退、恶性小动脉性肾硬化症、外周动脉疾病、视网膜动脉硬化或高血压眼底病变。本发明还提供上述药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。其中降低心脑血管事件危险性是指降低脑卒中、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停或冠心病高危的发生率。本发明提供的药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、拧檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域吊识。本发明提供的药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，其中优选片剂、胶囊或颗粒剂。根据本发明，药物组合物也可以是指含有两个或三个独立药物的药盒。当"药物组合物"是指含有两个独立药物的药盒时，上述"组合药盒"是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。"组合药盒"更适用于个体化用药；第一个药物中含有ARB和他汀类降脂药物，第二个药物中含有叶酸类化合物。当"药物组合物"是指含有三个独立药物的药盒时，上述"组合药盒"是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书；第一个药物中含有ARB，第二个药物中含有他汀类降脂药物，第三个药物中含有叶酸类化合物。该药盒中的两个或三个独立的药物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。本发明的有益效果是本发明提供的药物组合物具有明显协同作用。研究表明药用剂量的ARB、药用剂量的他汀类降脂药物和药用剂量的叶酸类化合物组成的药物组合物对内皮细胞功能具有保护作用和抗脂质过氧化作用，且效果优于ARB/他汀类降脂药物二联；在耙器官肾脏的功能保护方面，本发明提供的药物组合物的效果显著强于ARB/他汀类降脂药物二联用药；在靶器官心脏方面，心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积(PVCA)分别代表心肌纤维化病变的两种主要形式——间质纤维化和血管周围纤维化的病变程度，是衡量心脏重构的主要指标，而心脏重构的程度又是体现心脏功能的基础，如胶原含量增加可增强室壁的僵硬度，降低心室顺应性致心室舒张功能不全，研究表明本发明提供的药物组合物应用在保护心功能方面具有明显协同作用，且优于ARB/他汀类降脂药物二联用药；在靶器官肾脏方面，本发明提供的药物组合物的疗效同样好于ARB/他汀类降脂药物二联用药；在血管方面，本发明的三联应用也具有协同作用，主动脉壁斑块面积的降低效果强于上述二联用药。血压与心血管事件危险的关系是连续的，一致的，且独立于其它危险因素，血压越高，发生脑卒中、心力衰竭、心肌梗死和肾病的危险就越大；血脂异常也具有这类相似的特征。因此降低心脑血管事件危险性，对于高血压伴血脂异常的治疗具有重要临床意义。"心脑血管事件危险性"与上述靶器官损害等疾病的治疗是有区别的。所谓"心脑血管事件危险性"是指一个患者个体相对于整个人群的发生心脑血管疾病的风险。近十多年，在心脑血管疾病研究领域，"降低心脑血管事件危险性"愈来愈成为衡量药物疗效或治疗方案的主要指标，国际上一些大型临床试验都是选择这类指标作为临床终点的。本发明提供的药用剂量的ARB、药用剂量的他汀类降脂药物和药用剂量的叶酸类化合物组成的药物组合物在降低脑卒中发生率方面具有明显协同作用，且其效果显著强于ARB/他汀类降脂药物二联应用的效果。可见，本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同保护内皮细胞功能作用、协同抗氧化作用、协同保护心肾功能、协同预防或延缓动脉粥样硬化斑块形成作用、协同降低脑卒中发生率，而且在上述这些药理作用中，本发明提供的药物组合物效果均优于仅含ARB和他汀类降脂药物的二联药物组合物。因此，对于现有技术有显著的改善意义。鉴于上述协同功效在临床中的有益作用，本发明还提供了上述药用剂量的ARB、药用剂量的他汀类降脂药物及药用剂量的叶酸类化合物组成的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常、高血压伴血脂异常引起的靶器官损害或高血压伴血脂异常相关疾病的药物中的用途；本发明还提供了上述药物组合物在制备用于降低心脑血管事件危险性的药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。具体实施例方式实施例1:氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠的靶器官保护作用1.制备复合模型动物SD大鼠，适应性喂养5天后开始试验。进行二肾一夹手术，制备2K1C高血压模型动物。饲养6周后，测定大鼠血压(测定三次取平均值)，如血压〉140mmHg视为模型成功，模型组开始每日灌胃脂肪乳(胆固醇10g，丙二醇20ml，胆盐2g，吐温-8020ml，丙基硫氧嘧啶lg，花生油20ml，蔗糖20g,溶解后加蒸馏水至200ml)10ml/kg及自由饮水(含1%蛋氨酸)，灌胃脂肪乳4周后(在灌脂肪乳2周后复测一次血压)将大鼠禁食10h眼睚采血置于EDTA抗凝管中，牝00prm,离心10分钟，分离血浆，测定GLU(血糖)、TC(总胆固醇)及TG(甘油三酯)。于上述模型动物中选取高血压伴血脂异常动物进行分组给药，给药时间16周。2.观察指标2.1血压给药前及给药8周，16周各测定一次血压，观察用药对2K1C高血压伴高血脂大鼠血压的影响。2.2血糖及血脂给药结束后，取血以生化法测定血浆胆固醇(用试剂盒测定)及血糖水平。2.3内皮细胞及抗氧化功能同上取血，血清N0、ET-1、S0D、MDA水平生化法测定。'2.4心肾功能心肌羟脯氨酸测定取左心室游离壁心肌组织，制备成10%的心肌组织匀浆，按羟脯氨酸测试盒说明书，消化法测定心肌羟脯氨酸含量，按胶原蛋白含量=羟脯氨酸含量X7.46,换算成胶原蛋白含量。肾内小动脉观察经腹主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，用10%的甲醛溶液在1012kPa下灌注固定，分离左肾，自肾门处剪下肾脏，置于4%甲醛中固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50100ixm的肾内小动脉，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支呈横切面的壁内小动脉，取其平均值。2.5动脉粥样硬化斑块面积采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。计量资料用X土s表示，数据统计学处理采用SPSSlO.O统计软件包，两组间比较采用t检验。3.实验结果3.1氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠血压的影响模型组与正常组大鼠比较，收縮压持续显著升高(PO.01);给药前除正常对照组外，其他各组血压水平无差异，给药后各给药组与模型组比较，氯沙坦单方组，氯沙坦+阿托伐他汀复方组及三联组收缩压均可有效下降，氯沙坦+阿托伐他汀复方组降压作用较单方组作用更为明显氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸(5.0+1.0+0.08mg/kg)三联组降压作用则不仅优于单方组，还优于复方组(pO.05或0.01)。详见表l。表l氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠收縮压(mmHg)的影响(？士SDn)组别剂量(mg/kg)给药前8周16周103.5±11.4107.2±15.8111.2士13.1对照组(20)(20)(20)158.8士I4.2"163.7土19.6"163,6±14.3**模型组(20)(18)(15)161.1±17.4'*133.9±18.2A130.5±19氯沙坦■■;(20)(19)(18)159.7±14.6"152.7±15.6154.7±17.6阿托伐他汀i(20)(19)(18)氯沙坦+阿托伐160.2±13.8**124.2±17.1*鹏120.6±15,64柳他汀5+1(20)(19)(19)氯沙坦+阿托伐158.4土18.9"107.1±19.6",109.2±14.3",他汀+叶酸5+1+0.08__22)_(13_注与对照组比较，"P<0.01;给药组与模型组比较，AP<0.05,"P<0.01;与氯沙坦单方组比较，@P<0.05;与阿托伐他汀单方组比较，$PO.05;与复方组比较，#P<0.05。3.2氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠对血糖及血脂的影响模型组与正常组大鼠比较，血糖及血脂均明显升高(PO.Ol);给药后各给药组与模型组比较，阿托伐他汀单方组，氯沙坦+阿托伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效下降，氯沙坦+阿托伐他汀复方组降糖降脂作用较单方组作用更为明显；氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸(5.0+1.0+0.08mg/kg)三联组降脂作用则不仅优于单方组，还优于复方组(pO.05或0.01)。详见表2。表2氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠血糖及血脂的影响(f士SD)组别剂量(mg/kg)NGLU(mtnol/L)TC(mmol/L)TG(咖ol/L)对照组—205.1±1,81.39±0.420.71±0.16模型组一158.3±2.1*8.45±1.16**2.44士0.58"氯沙坦187.2±2.37.33±1.301.55±0.38A阿托伐他汀1187.1±2.2*5.61±1.52A1.48±0.21A氯沙坦+阿托伐他汀5+1195.6±1,7A@J4.44±1.61A@$1.32±0.36A@S氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸5+1+0.08192.06±0.54血血砂#0.91±0.23"鹏*注与对照组比较，"P<0.01;给药组与模型组比较，AP<0.05，"P<0.01;与氯沙坦单方组比较，@P<0.05;与阿托伐他汀单方组比较，$PO.05;与复方组比较，#P<0.05。3.3氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能影响模型组与正常组大鼠比较，ET-1及MDA水平明显升高，N0及S0D水平则明显降低(P<0.01);给药后各给药组与模型组比较，阿托伐他汀单方组，氯沙坦+阿托伐他汀复方组及三联组相关指标水平均可有效调整，氯沙坦+阿托伐他汀复方组降糖降脂作用较单方组作用更为明显；氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸(5+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p〈0.05或0.01)。详见表3。表3氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠内皮细胞及抗氧化功能的影响组别剂量(rag/kg)NN0(ramo丄/L)ET(pg/L)SOD(NkU/L)MDA(umol/L)对照组—20130.8±25.2135.2±30.3178.3±29.60.52±0.16模型组一1558.3±12.4W216.2±45.4"94.3士28.广2.33+0.66"氯沙坦51875.2±20.1"188.2±38.2"122.3士21.2"1.49±0.29A阿托伐他汀11876.2±25.2"189.7±29.1"143.2±20.2"1.41±0.21"氯沙坦+阿托伐他汀5+11992.3士21.2"逸163.2±35.4"156.1±28.8"@s1.04±0.28,氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸5+1+0.0819112.4±12.1"鹏140.8土39.2"鄉172.5±34.1"@,0.81±0.20"注与对照组比较，"P<0.01;给药组与模型组比较，1P0.05,^PO.01;与氯沙坦单方组比较，@P<0.05;与阿托伐他汀单方组比较，$P<0.05:与复方组比较，#P<0.C5。3.4氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对心功能的影响模型组大鼠心肌间质纤维化指标CVF、心肌血管周围纤维化指标PVCA均显著增加，CVF与PVCA升高几乎同步，表明心肌间质纤维化参与了肾性高血压伴血脂异常大鼠心脏重构的病理过程。与模型组比较，氯沙坦及氯沙坦+阿托伐他汀复方组大鼠心肌CVF、PVCA均显著降低，氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸组大鼠心肌CVF、PVCA进一步降低，与氯沙坦单方及复方组比较有显著性差异。见表4。表4氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠心功能的影响(元士SD)组别剂量(mg/kg)N胶原蛋白(mg/g)CVF(%)PVCA(%)对照组一202,59±0.282.11±0.521.25±0.33模型组——156.28±1.13**5.44±0.95斜4.88±0.48"氯沙坦5185.01±0.63A3.01±0.6643.22工0.51A阿托伐他汀1185.44±0.67A3.56±0.82A3.13±0.55A氯沙坦+阿托伐他汀5+1194.13±0.58A@S2.70±0.60▲2.61±0.46▲@s氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸5+1+0.08193.22±0.61"物*2.13±0.46▲1.73±0.26▲注与对照组比较，"PO.01;给药组与模型组比较，1P0.05，"P<0.01;与氯沙坦单方组比较，回PO.05;与阿托伐他单方组比较，$P<0.05:与复方组比较，*P<0.05。3.5氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对肾功能及肾小动脉的影响模型组与正常组大鼠比较，尿蛋白含量及24h(i厂微球蛋白均明显升高，清除率明显下降(PO.Ol);给药后阿托伐他汀单方组，氯沙坦+阿托伐他汀复方组及三联组肾功能均可有效得以调节，氯沙坦+阿托伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸(5+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(pO.05或0.01)，见表5。表5氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠肾功能的影响(i土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注与对照组比较，—PO.01;给药组与模型组比较，卞<0.05,"PO.01;与氯沙坦单方组比较，印<0.05;与阿托伐他汀单方组比较，$P<0.05:与复方组比较，#P<0.05。模型组动物肾小动脉病变主要表现为壁厚增加，内径减小，壁厚/内径比增加。给药后，氯沙坦，氯沙坦+阿托伐他汀复方组大鼠肾小动脉壁厚降低、内径增加、壁厚/内径比降低，氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸三联组大鼠肾小动脉壁厚进一步降低、内径进一步增加、壁厚/内径比进一步降低，与各单方组及各复方组比较有显著性差异(pO.05或0.01)，见表6。表6氨氯地平+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠肾内小动脉的影响(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注与对照组比较，"P<0.01;给药组与模型组比较，AP<0.05,"P<0.01;与氯沙坦单方组比较，@P<0.05;与阿托伐他汀单方组比较，$P<0.05;与复方组比较，<0.05。3.6氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对粥样动脉粥样硬化粥样斑块面积的影响模型组与正常组大鼠比较，主动脉粥样硬化斑块面积明显升高(P<0.01);给药后各给药组与模型组比较，阿托伐他汀单方组，氯沙坦+阿托伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效减小主动脉壁动脉粥样硬化斑块面积的形成，氯沙坦+阿托伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸(5+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p<0.05或O.Ol)。详见表7。表7氯沙坦+阿托伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠动脉粥样硬化斑块面积的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注与对照组比较，"PO.01;给药组与模型组比较，AP<0.05，"P<0.01;与氯沙坦单方组比较，@P<0.05;与阿托伐他汀单方组比较，$P<0.05;与复方组比较，#P<0.05。实施例2:替米沙坦+辛伐他汀+叶酸对卒中易感型自发性高血压(SHR-SP)伴血脂异常大鼠靶器官损害的保护作用8周龄左右雄性SHR-SP大鼠共80只，结合血压数值，分为模型组、替米沙坦+辛伐他汀(0.25+lmg/kg)组、替米沙坦+辛伐他汀+叶酸(0,25+1+0.08mg/kg)组，另设WKY对照组，每组20只。灌胃给药，每天1次，每周称重一次，根据体重调整药量，连续8周。观察指标(1)一般状态观察每日观察动物饮食、存活情况及行为活动，进行组间比较。(2)血压给药前及给药4周，8周各测定一次血压，观察用药对高血压伴高血脂大鼠血压的影响。(3)病理学观察给药8周后，所有大鼠均取脑组织，切片、HE染色，观察脑出血、脑梗塞或混合性脑卒中，计算各组大鼠脑卒中发生率，如实验过程中发生动物死亡，均取脑组织进行病理学观察。(4)大鼠麻醉后行主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，2.5%戊二醛灌注固定，断头取脑，分离颅底动脉环及脑实质内的小动脉和细动脉，2.5%戊二醛固定，包埋、切片，甲苯胺蓝染色。计算机病理图像分析系统测定血管的中膜厚度、管腔内径径，计算中膜厚度/管腔内径的比值，每张切片测10条动脉。结果(1)一般观察本实验过程中，模型组大鼠卒中后出现明显精神萎靡，嗜睡，毛发蓬松、干枯或脱落、无光泽，体重下降，主动活动明显减少，行动迟缓，肢体呈不同程度瘫痪，部分大鼠发病同时伴有抽搐、腹泻、小便失禁、眼球出血等症状，病情严重者数小时内死亡。治疗组的大部分动物神经功能缺损较模型组轻微，精神状态明显优于模型组，自主活动增加，主动觅食、饮水，体重下降不明显，毛发也较模型组顺滑有光泽。(2)血压变化模型组与正常组大鼠比较，收縮压持续显著升高(PO.01);给药后各给药组与模型组比较，替米沙坦单方组，替米沙坦+辛伐他汀复方组及三联组收縮压均可有效下降，替米沙坦+辛伐他汀复方组降压作用较单方组作用更为明显；替米沙坦+辛伐他汀+叶酸(0.25+1.0+0.08mg/kg)三联组降压作用则不仅优于单方组，还优于复方组(p<0.05或0.01)。详见表6。表8替米沙坦+辛伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠收縮压(誦Hg)的影响(Ji土SDn)组别剂量(mg/kg)给药前4周8周对照组—120.1±25.8118.4±25.2118.8±25.6(20)(20)(20)模型组_168.9±24.3**169.4土29.3"170.5±24.6"(20)(18)(15)替米沙坦0.25169.2土27.1"130.6土28.8"129.8±29.0AA(20)(19)(18)辛伐他汀1168.4土26.8"162.3±25.6171.0±26.2(20)(19)(18)替米沙坦+辛伐他汀0.25+1169.1±23.6**124.4±27.6AA@S123.7±24.0AA@S(20)(19)(19)替米沙坦+辛伐他汀+叶酸0.25+1+0.08167.3±28.3**118.8±27.4","3.1±23.1"@站(20)(20)(19)注与对照组比较，"PO.01;给药组与模型组比较，AiP<0.01;与替米沙坦单方组比较，@P<0.05;与辛伐他汀单方'组比较，$P<0.05;与复方组比较，#P<0.05。(3)病理学观察模型组20只大鼠中有16只发生脑卒中，其中死亡5只，除2只动物于夜间死亡后未能及时取得组织外，其他18只动物均进行了病理组织学观察，共16只有脑卒中病理表现发生，其中脑出血5只，脑梗死6只，混合性中风5只。脑卒中灶及周围均可见小动脉透明变性或纤维素样坏死，管壁增厚，管腔狭窄，有的管腔内可见微血栓形成，管周渗血。替米沙坦单方组20只大鼠有14只发生脑卒中，辛伐他汀组20只大鼠有15只发生脑卒中，与模型组比较脑卒中发生率无显著性差别。替米沙坦+辛伐他汀复方组20只大鼠中有12只发生，与模型组比较，脑卒中发生率明显降低(P<0.05)，替米沙坦+辛伐他汀+叶酸三联组与模型组、替米沙坦，辛伐他汀单方组及替米沙坦+辛伐他汀复方组比较均具有显著差异性(P<0.05)，表明三联药物合用，可明显降低脑卒中发生率。详见表9替米沙坦+辛伐他汀+叶酸连续给药8周对SHR-SP大鼠病理组织学观察的影响组别剂量(mg/kg)动物数(试验始/末)脑卒中发生数与发生率对照组—:20/20■0(0%)模型组—:20/15■16(80%)**替米沙坦0.25:20/18;14(70%)辛伐他汀1:20/18■15(75%)替米沙坦+辛伐他汀0.25+1:20/1912(60%)A替米沙坦+辛伐他汀+叶酸0.25+1+0.0820/198(40%),注与对照组比较，"P<0.01;给药组与模型组比较，1P<0.05;与替米沙坦单方组比较，@P<0.05;与辛伐他汀单方组比较，*P<0.05;与复方组比较，#P<0.05。(4)大脑动脉血管厚度与正常组大鼠比较，模型组大鼠脑动脉中膜厚度增加，管腔内径减小，中膜厚度/管腔内径比增加。与模型组比较，替米沙坦+辛伐他汀组大鼠脑动脉中膜厚度、中膜厚度/管腔内径比降低，替米沙坦+辛伐他汀+叶酸组脑动脉中膜厚度、中膜厚度/管腔内径比进一步降低，与单方及复方组比较均有显著性差异。见表10。表10替米沙坦+辛伐他汀+叶酸对SHR-SP伴血脂异常大鼠脑动脉的影响(X士SD)组别剂量(mg/kg)N中膜厚度(um)管腔内径(um)中膜厚度/管腔内径(％)对照组一2013.8±3.2128.2±20.113.1±2.7模型组一15邻.8±9.2**91.7±10.4**48.2±8.9**替米沙坦1.251838.5±7.5A恥.5±9.839.5±4.6A辛伐他汀11834.2±8.9A102.5±14.7A33.1±6.8A替米沙坦+辛伐他汀1,25+11929.9±6.5A@S120.3±11.822.4±5.8A替米沙坦+辛伐他汀1922.1±7.4"@$#127.6±18.l"@s*17.3±6.1",環1.25+1+0,08注与对照组比较，—P<0.01:给药组与模型组比较，AP<0.05;与替米沙坦单方组比较，@P<0.05:与辛伐他汀单方组比.较，$P<0.05;与复方组比较，#P<0.05。实施例3:厄贝沙坦+匹伐他汀+叶酸对高血压伴血脂异常大鼠的靶器官保护作用制备2K1C高血压伴血脂异常复合模型动物，方法同实施例l，选取高血压伴血脂异常动物进行分组给药，给药时间16周。观察指标(1)血压给药前及给药8周，16周各测定一次血压，观察用药对2K1C高血压伴高血脂大鼠血压的影响。(2)血糖及血脂给药结束后，取血以生化法测定血浆胆固醇(用试剂盒测定)及血糖水平。(3)内皮细胞及抗氧化功能同上取血，血清N0、ET-1、S0D、MDA水平生化法测定。(4)心肾功能心肌羟脯氨酸测定取左心室游离壁心肌组织，制备成10%的心肌组织匀浆，按羟脯氨酸测试盒说明书，消化法测定心肌羟脯氨酸含量，按胶原蛋白含量=羟脯氨酸含量X7.46，换算成胶原蛋白含量。肾内小动脉观察经腹主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，用10%的甲醛溶液在1012kPa下灌注固定，分离左肾，自肾门处剪下肾脏，置于4%甲醛中固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50100ym的肾内小动脉，测量肾内小动脉内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支呈横切面的壁内小动脉，取其平均值。(5)动脉粥样硬化斑块面积采集主动脉样本，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积。计量资料用I土s表示，数据统计学处理采用SPSSlO.O统计软件包，两组间比较采用t检验。实验结果-模型组与正常组大鼠比较，收縮压持续显著升高；给药前除正常对照组外，其他各组血压水平无差异，给药后各给药组与模型组比较，厄贝沙坦单方组，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组及三联组收縮压均可有效下降，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组降压作用较单方组作用更为明'显；厄贝沙坦+匹伐他汀+叶酸(1.5+0.4+0.08mg/kg)三联组降压作用则不仅优于单方组，还优于复方组。模型组与正常组大鼠比较，血糖及血脂均明显升高；给药后各给药组与模型组比较，匹伐他汀单方组，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效下降，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组降糖降脂作用较单方组作用更为明显；厄贝沙坦+匹伐他汀+叶酸(1.5+1.0+0.08mg/kg)三联组降脂作用则不仅优于单方组，还优于复方组。模型组与正常组大鼠比较，ET-1及MDA水平明显升高，NO及SOD水平则明显降低；给药后各给药组与模型组比较，匹伐他汀单方组，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组及三联组相关指标水平均可有效调整，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；厄贝沙坦+匹伐他汀+叶酸(1.5+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组。模型组与正常组大鼠比较，胶原蛋白含量，尿蛋白含量及24ha「微球蛋白均明显升高，清除率明显下降；给药后匹伐他汀单方组，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组及三联组心肾功能均可有效得以调节，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；厄贝沙坦+匹伐他汀+叶酸(1.5+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组。模型组与正常组大鼠比较，主动脉粥样硬化斑块面积明显升高；给药后各给药组与模型组比较，匹伐他汀单方组，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组及三联组血糖及血脂水平均可有效减17小主动脉壁动脉粥样硬化斑块面积的形成，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显。模型组与正常组大鼠比较，主动脉粥样硬化斑块面积明显升高；给药后各给药组与模型组比较，匹伐他汀单方组，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组及三联组均可有效减小主动脉壁动脉粥样硬化斑块面积的形成，厄贝沙坦+匹伐他汀复方组作用较单方组作用更为明显；厄贝沙坦+匹伐他汀+叶酸(1.5+1.0+0.08mg/kg)三联组作用则不仅优于单方组，还优于复方组。实施例4:氯沙坦50mg/阿托伐他汀10.Omg/叶酸0.2mg片的制备处方氯沙坦50g阿托伐他汀10.0g叶酸0.2g羧甲基淀粉钠20.0g磷酸氢钙150.0g10%聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1%制成1000片制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取氯沙坦50g、阿托伐他汀10g和叶酸0.2g按照等量递增法混合均匀，加入羧甲基淀粉钠20g、磷酸氢钙180g，按照等量递增法均匀混合，将叶酸溶解于粘合剂10%聚维酮水溶液中，加入粘合剂适量制软材，30目制粒，4045。C干燥3h;30目整粒，加入适量硬脂酸镁混匀，含量测定后，压片，包装。制备过程中注意避光，成品检验合格后，铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.2mg。实施例510:不同含量配比的氯沙坦阿托伐他汀叶酸片的制备制备方法与实施例4相同，按照表11所示配方获得的颗粒制成片剂。实施例11:氯沙坦50mg/阿托伐他汀10.Omg/亚叶酸转0.4mg片的制备实施例12:氯沙坦50mg/阿托伐他汀10.Omg/左旋亚叶酸钙0.2mg片的制备实施例1112的制备方法与实施例4相同，按照表11所示配方获得的颗粒制成片剂。表ll实施例515片剂配方组成组分^"^^实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12氯沙坦50g50g50g50g100g100g50g50g阿托伐他汀10g10g10g20g20g40g10g10g叶酸类叶酸0.化0.8gl.Og0.4g0.4g0.4//18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例5制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、.叶酸O.4mg。实施例6制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。实施例7制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦12.5mg、阿托伐他汀10rag、叶酸1.0mg。实施例8制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀20mg、叶酸0.4mg。实施例9制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦100mg、阿托伐他汀20mg、叶酸O.4mg。实施例10制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦100mg、阿托伐他汀40mg、叶酸O.4mg。实施例11制成的复方氯沙坦阿托伐他汀亚叶酸钙片剂中每片含氯沙坦50mg、阿托伐他汀IO呢、亚叶酸钙0.4mg。实施例12制成的复方氯沙坦阿托伐他汀左旋亚叶酸钙片剂中每片含氯沙坦50rag、阿托伐他汀10mg、左旋亚叶酸钙0.2mg。实施例1319:不同含量配比的氯沙坦辛伐他汀叶酸片的制备制备方法与实施例4相同，按照表12所示配方获得的颗粒制成片剂。实施例20:氯沙坦50mg/辛伐他汀10.Omg/亚叶酸钙0.4mg片的制备实施例21:氯沙坦50mg/辛伐他汀10.Omg/左旋亚叶酸钙0.2mg片的制备实施例2021的制备方法与实施例4相同，按照表12所示配方获得的颗粒制成片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>0.2g0.4g0.8g0.0.40.8/亚叶酸钙///////0.4g/左旋亚叶酸钙////////0.2g羧甲基淀粉钠202020204040402020磷酸氢钙10015015015018015018015015010%聚维酮水溶液适量适量适量适量适量适量适量适量适量硬脂酸镁1%1%1%1%1%1%1%1%1%实施例13制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50nig、辛伐他汀5rag、叶酸0.4mg。实施例14制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.2mg。.实施例15制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.4mg。实施例16制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50呢、辛伐他汀10mg、叶酸0.8mg。实施例17制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50呢、辛伐他汀20rag、叶酸0.4mg。实施例18制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦100mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.4mg。实施例19制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦100mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.8mg。实施例20制成的复方氯沙坦辛伐他汀亚叶酸钙片剂中每片含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、亚叶酸转O.4mg。实施例21制成的复方氯沙坦辛伐他汀左旋亚叶酸钙片剂中每片含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、左旋亚叶酸钙0.2mg。实施例2226:不同含量配比的氯沙坦匹伐他汀叶酸片的制备制备方法与实施例4相同，按照表13所示配方获得的颗粒制成片剂。实施例27:氯沙坦50mg/匹伐他汀1.Omg/亚叶酸转0.4mg片的制备实施例28:氯沙坦50mg/匹伐他汀2.Omg/左旋亚叶酸钙0.2mg片的制备实施例2728的制备方法与实施例4相同，按照表13所示配方获得的颗粒制成片剂。表13实施例2228片剂配方组成<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>实施例22制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、叶酸O.4rag。实施例23制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、叶酸0.8rag。实施例24制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。实施例25制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦100mg、匹伐他汀lnig、叶酸O.4mg。实施例26制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含氯沙坦100mg、匹伐他汀2mg、'叶酸0.4mg。实施例27制成的复方氯沙坦匹伐他汀亚叶酸钙片剂中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、亚叶酸钙0.4mg。实施例28制成的复方氯沙坦匹伐他汀左旋亚叶酸钙片剂中每片含氯沙坦50mg、匹伐他汀2mg、左旋亚叶酸钙O.2mg。实施例2933:不同含量配比的替米沙坦阿托伐他汀叶酸片的制备制备方法与实施例4相同，按照表14所示配方获得的颗粒制成片剂。实施例34~38:不同含量配比的替米沙坦辛伐他汀叶酸片的制备制备方法与实施例4相同，按照表14所示配方获得的颗粒制成片剂。实施例3943:不同含量配比的替米沙坦匹伐他汀叶酸片的制备制备方法与实施例4相同，按照表14所示配方获得的颗粒制成片剂。表14实施例2943片剂配方组成替米沙坦阿托伐他汀辛伐他汀匹伐他汀叶酸羧甲基淀粉钠磷酸氢钙10%聚维酮水溶液硬脂酸镁实施例2940g10g//0.2g20150适量1%实施例3040g10g//0.4g20150适量1%实施例3140g10g//0.20150适量1%实施例3240g20g//0.20180适量1%实施例3340g40g//0.紐20200适量1%实施例3440g/5g/0.4g20訓适量1%实施例3540g/10g/0.2g20150适量1%实施例3640g/10g/0.4g20150适量1%实施例3740g/10g/0.20150适量1%实施例3840g/20g/0.20180适量1%实施例3940g//lg0.2g2030适量1%实施例4040g//lg0.4g2030适量1%实施例4140g//lg0.8g2030适量1%实施例4240g//2g0.4g2030适量1%实施例4340g//2g0.8g2030适量1%实施例29制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.2mg。实施例30制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。实施例31制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。实施例32制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀20mg、叶酸O.4mg。实施例33制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、阿托伐他汀40mg、叶酸O.4mg。实施例34制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、辛伐他汀5mg、叶酸0.4mg。实施例35制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.2mg。实施例36制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.4mg。实施例37制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.8mg。片剂中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、叶酸O.2mg。实施例40制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、叶酸0.4mg。实施例41制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、叶酸0.8mg。实施例42制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4rag。实施例43制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含替米沙坦40mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.8mg。实施例4452:不同含量配比的厄贝沙坦阿托伐他汀/辛伐他汀/匹伐他汀叶酸片的制备制备方法与实施例4相同，按照表15所示配方获得的颗粒制成片剂。表15实施例4452片剂配方组成厄贝沙坦阿托伐他汀辛伐他汀匹伐他汀叶酸羧甲基淀粉钠磷酸氢钙10%聚维酮水溶液硬脂酸镁实施例44150g5g//0.4g20180适量1%实施例45150g10g//0.4g20180适量1%实施例46150g10g//0.8g20180适量1%实施例47150g20g//0.4g20200适量1%实施例48150g/5g/0.4g20180适量1%实施例49150g/10g/0.4g20180适量1%实施例50150g/20g/0.20200适量1%实施例51150g//lg0.20150适量1%实施例52150g//2g0.4g20150适量1%实施例44制成的复方厄贝沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150mg、阿托伐他汀5mg、叶酸0.4mg。实施例45制成的复方厄贝沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。实施例46制成的复方厄贝沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。实施例47制成的复方厄贝沙坦阿托伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150mg、阿托伐他汀20mg、叶酸O.4mg。实施例48制成的复方厄贝沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150mg、辛伐他汀.5mg、叶酸O.4mg。实施例49制成的复方厄贝沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.4mg。实施例50制成的复方厄贝沙坦辛伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.4mg。实施例51制成的复方厄贝沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150mg、匹伐他汀lmg、叶酸O.4rag。实施例52制成的复方厄贝沙坦匹伐他汀叶酸片剂中每片含厄贝沙坦150rag、匹伐他汀2mg、叶酸0.4rag。实施例53:氯沙坦50mg/阿托伐他汀10.Omg/叶酸0.2mg胶囊的制备处方氯沙坦50g阿托伐他汀10.Og叶酸0.2g淀粉60.Og微晶纤维素20.Og羧甲基淀粉钠20.Og5%聚维酮k-30水溶液适量1%硬脂酸镁__制成1000粒制备方法将原辅料粉碎过80目筛，千燥备用。取氯沙坦50g、阿托伐他汀10g、叶酸0.2g按照等量递增法混合均匀，加入60g淀粉、20g微晶纤维素、20g羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用5。/。聚维酮k-30水溶液制成软材，20目筛制粒，60。C干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，将干燥后的颗粒与处方量的P/。硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检领U，测定含量，装入空心胶囊，即得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方胶囊中每粒含氯沙坦50rag、阿托伐他汀10mg、叶酸O.2mg。实施例5495:制备不同含量配比的利尿剂+他汀类降脂药物+叶酸类化合物胶囊制备方法与实施例53相同，按照表16所示配方获得的颗粒制成胶囊剂。表16实施例5495胶囊剂配方组成(单位克)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例94//150//10.4502020适量1%实施例95//150//20.4502020适量1%实施例54制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、叶酸O.4mg。实施例55制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、阿托伐他汀'10mg、叶酸O.8mg。实施例56制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、阿托伐他汀10mg、叶酸1.Omg。实施例57制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、阿托伐他汀20mg、叶酸O.4mg。实施例58制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦IOO呢、阿托伐他汀20mg、叶酸O.4mg。实施例59制成的复方氯沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦100mg、阿托伐他汀40mg、叶酸O.4mg。实施例60制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀5mg、叶酸0.4mg。实施例61制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀10mg、叶酸0.2mg。实施例62制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀10rag、叶酸0.4mg。实施例63制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀10nig、叶酸0.8mg。实施例64制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.4mg。实施例65制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦100mg、辛伐他汀10rag、叶酸O.4mg。实施例66制成的复方氯沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦100mg、辛伐他汀20mg、叶酸0.8mg。'实施例67制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、叶酸0.4mg。实施例68制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、匹伐他汀lmg、叶酸0.8mg。实施例69制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦50mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。实施例70制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦100mg、匹伐他汀lmg、叶酸0.4mg。实施例71制成的复方氯沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含氯沙坦100mg、匹伐他汀2mg、叶酸O.4mg。实施例72制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、叶酸O.2mg。实施例73制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.4mg。实施例74制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。实施例75制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀20mg、叶酸O.4mg。实施例76制成的复方替米沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、阿托伐他汀40mg、叶酸O.4mg。实施例77制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀5mg、叶酸O.4mg。实施例78制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.2mg。实施例79制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀.10mg、叶酸O.4mg。实施例80制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.8mg。实施例81制成的复方替米沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、辛伐他汀20mg、叶酸O.4mg。实施例82制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、叶酸O.2mg。实施例83制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、叶酸O.4mg。实施例84制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀lmg、叶酸O.8mg。实施例85制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀2mg、叶酸0.4mg。实施例86制成的复方替米沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含替米沙坦40mg、匹伐他汀2mg、叶酸O.8mg。实施例87制成的复方厄贝沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、阿托伐他汀5mg、叶酸O.4mg。实施例88制成的复方厄贝沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、阿托伐他汀10mg、叶酸O.4呢。实施例89制成的复方厄贝沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg。.实施例90制成的复方厄贝沙坦阿托伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、阿托伐他汀150mg、叶酸O.4mg。实施例91制成的复方厄贝沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、辛伐他汀5mg、叶酸O.4mg。实施例92制成的复方厄贝沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、辛伐他汀10mg、叶酸O.4mg。实施例93制成的复方厄贝沙坦辛伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、辛伐他汀150mg、叶酸O.4mg。实施例94制成的复方厄贝沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、匹伐他汀.lmg、叶酸O.4mg。实施例95制成的复方厄贝沙坦匹伐他汀叶酸胶囊剂中每粒含厄贝沙坦150mg、匹伐他汀2mg、叶酸O.4mg。权利要求1.一种药物组合物，包括(1)药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂；(2)药用剂量的他汀类降脂药物；(3)药用剂量的叶酸类化合物；及(4)药剂学上可接受的载体；其中，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、缬沙坦或奥美沙坦中的一种；所述他汀类降脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀、或西立伐他汀中的一种；所述药用剂量的叶酸类化合物选自叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙中的一种。2.权利要求l所述的药物组合物，其特征在于所述血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、替米沙坦或厄贝沙坦中的一种，其中氯沙坦含量为50100mg、替米沙坦含量为4080mg、厄贝沙坦含量为150300mg;所述他汀类降脂药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀中的一种，其中阿托伐他汀含量为1080mg、辛伐他汀含量为540mg、匹伐他汀含量为l4mg;所述药用剂量的叶酸类化合物选自叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙中的一种，含量为0.21.6mg，优选O.21.0mg。3.权利要求l所述的药物组合物，其特征在于所述药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，含量为50100mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为阿托伐他汀，含量为1080mg;所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.21.0mg。4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药用剂量的血管紧张素n受体拮抗剂为氯沙坦，含量为50100mg;所述药用剂量的他汀类降脂药物为辛伐他汀，含量为540mg;所述叶酸类化合物为叶酸，含量为0.21.0mg。5.权利要求14中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。6.权利要求14中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途。7.权利要求15中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途。8.权利要求7所述的用途，其特征在于所述高血压伴血脂异常引起的靶器官损害是脑卒中。9.权利要求15中任一项所述的药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。10.权利要求9所述的用途，其特征在于所述降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性是指降低脑卒中的发生率。全文摘要本发明涉及一种含有血管紧张素II受体拮抗剂、他汀类降脂药物和叶酸类化合物的药物组合物。该药物组合物包含药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂、药用剂量的他汀类降脂药物、药用剂量的叶酸类化合物和药剂学上可接受的载体。本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压伴血脂异常的药物中的用途以及高血压伴血脂异常引起的靶器官损害的药物中的用途，本发明还涉及该药物组合物在制备用于降低高血压伴血脂异常引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。属于药学领域。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。文档编号A61P9/12GK101590240SQ20081011422公开日2009年12月2日申请日期2008年5月30日优先权日2008年5月30日发明者徐希平,陈光亮,陈明侠申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司