专利名称：作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及发挥IA类磷酸肌醇3-激酶(ΡΙΙ-ρΙΙΟδ)抑制剂作用的用于治疗癌症、免疫和炎性疾病的新化合物。
磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)构成参与信号转导途径网络调节的脂质激酶家族，所述信号转导途径控制一系列细胞过程。根据其底物特异性，ΡΙ3Κ分为三个不同的亚族，称为 Ι、ΙΙ和III类。IA类PII具有与三个调节亚基ρ85 α、ρ85β或ρ55δ之一复合的ρΙΙΟα、 ρΙΙΟβ或ρΙΙΟδ催化亚基。IA类PII通过受体酪氨酸激酶、抗原受体、G蛋白偶联受体 (GPCR)和细胞因子受体而激活。IA类PII主要产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI (3，4， 5) P3),其为激活下游靶标AKT的第二信使。AKT生物激活的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、 存活和生长，并且存在显著的证据表明，在多种人癌症中，ΡΙΙ/ΑΚΤ通路是失调的。此外， PII活性涉及内分泌、心血管疾病、免疫疾病和炎症。已确定PII-pl 10 δ在免疫和炎性细胞的募集和活化中发挥至关重要的作用。ΡΙ3Κ-ρ110 δ还在多种人肿瘤中上调，并在肿瘤细胞增殖和存活中发挥关键作用。
能够调节pllO δ活性的化合物在癌症以及免疫和炎性疾病中具有重要的治疗潜力。
W02006/046035描述了具有PII抑制剂活性的稠合嘧啶。本文中公开的化合物表现出对化类？131((特别是？110 3)的选择性。发明内容
本发明是式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示以下结构中的任一种
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其具有以下结构
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中W是0。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中W是S。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中与式I的6，5-环系相连的两个R3基团都是H。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2包含-(C1 Cltl亚烷基)-NR4R5或者 R2包含-(C1 C10亚烷基)-NR3- (C1 C10亚烷基)-环烷基，其中R2、R4和R5如权利要求1 中所定义。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中m是0、1或2。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其具有如下所示的任一种结构
10.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物和可药用的赋形剂。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物或组合物，其用于治疗。
12.根据权利要求11的化合物或组合物，其中所述治疗是对癌症、免疫疾病或炎性疾病的治疗。
13.根据权利要求12的化合物或组合物，其中所述癌症是白血病或PTEN阴性的实体瘤。
14.根据权利要求11或权利要求12的化合物，其中所述治疗是对类风湿性关节炎的治疗。
15.根据权利要求11的化合物或组合物，其用于器官移植之后的抗排斥治疗。
16.权利要求1至10中任一项所定义的化合物或组合物用于制造治疗用药物的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中所述治疗如权利要求12至14中任一项所定义。
全文摘要
出乎意料地发现式I化合物或其可药用盐是PI3K-p110δ的抑制剂，并因而在治疗中有用，其中W是O、N-H、N-(C1～C10烷基)或S；X各自独立地是CH或N；R1是含有至少1个选自N或O的杂原子的、饱和或不饱和的、任选取代的5至7元杂环；R2是(LQ)mY；并且R3各自独立地是H、C1～C10烷基、芳基或杂芳基。
文档编号A61K31/519GK102498115SQ201080036402
公开日2012年6月13日 申请日期2010年8月19日 优先权日2009年8月20日
发明者亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔, 史蒂芬·约瑟夫·沙特尔沃思, 弗兰克·亚历山大·席尔瓦, 托马斯·詹姆斯·希尔 申请人:卡鲁斯治疗有限公司