专利名称：基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及DPP-4抑制剂、包括本文所述的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质的药物组合物或组合，其用于本文所述的治疗或预防方法，例如尤其一种或多种选自以下的病症1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常和高血糖症。在一个具体实施方式
中，本发明的治疗和/或预防方法包括鉴定对所述治疗和/或预防敏感的患者的步骤，所述鉴定包括测试所述患者是否在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如所述患者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型)，或者所述患者是否具有各自的野生基因型(例如患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型)，以及向确定为敏感的患者给药所述DPP-4抑制剂、药物组合物或组合的其它步骤。
另外，在一个实施方式中，涉及本文分别所述的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物在以下患者中用于本发明的治疗和/或预防方法或用途中的可用性在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)。根据本发明的TCF7L2风险基因型患者包括(但不限于)在基因TCF7L2中携带基因风险变异体的患者(尤其是II型糖尿病患者)和经常罹患其病理影响的患者，尤其与TCF7L2rs7903146的风险T-等位基因有关的患者，例如携带TCF7L2rs7903146CT杂合风险基因型的患者或携带TCF7L2rs7903146TT纯合高风险基因型的患者。另外，在另一个实施方式中，涉及本文分别所述的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物在携带TCF7L2野生基因型，尤其是TCF7L2rs7903146CC野生基因型的患者中用于本发明的治疗和/或预防方法或用途中的可用性。此外，本发明提供一种诊断方法，用于鉴定受试者(尤其是II型糖尿病患者)在统计学上更可能具有对给药治疗有效量的DPP-4抑制剂(任选地与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)组合)的有利响应(例如在实现血糖控制，例如在HbAlc变化方面)，所述方法包括确定所述受试者是否为TCF7L2风险基因型(尤其是TCF7L2rs7903146CT或TT风险基因型)或TCF7L2野生基因型(尤其是TCF7L2rs7903146CC野生基因型)，其中相对于TCF7L2rs7903146TT纯合风险基因型的受试者，具有TCF7L2rs7903146CC纯合野生基因型(并且在较小程度上，所述受试者具有TCF7L2rs7903146CT杂合风险基因型)的受试者更可能对给药DPP-4抑制剂产生有利响应。此外，本发明涉及在需要的患者中实现以下目的方法-预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍；-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白 HbAlc ；-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；-预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍；
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；-预防或治疗胰腺P细胞退化、和/或改善和/或恢复或保护胰腺P细胞的功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪或异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或-用于保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症；-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡； -治疗高尿酸血症和高尿酸血症相关病症；例如在以下患者中在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如本文所述的TCF7L2风险基因型)的那些患者(尤其是II型糖尿病患者)，或具有各自的野生基因型(例如本文所述的TCF7L2野生基因型)的那些患者，其中所述方法包括测试所述患者是否他/她在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如是否他/她具有本文所述的TCF7L2风险基因型)或者患者是否具有各自的野生基因型(例如患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型)，并且给药下文定义的DPP-4抑制剂(优选利拉利汀(Iinagliptin)),任选地与一种或多种其它活性物质组合。此外，本发明涉及DPP-4抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。此外，本发明涉及用于治疗上下文所述患者(尤其是人类II型糖尿病患者)的DPP-4抑制剂。此外，本发明涉及用于治疗或预防上下文所述的(尤其是代谢的)疾病、障碍或病症(尤其是糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及与之相关的病症，例如糖尿病并发症)的DPP-4抑制剂。本发明还涉及本发明的药物组合物或组合在制备用于上下文所述的方法的药物中的用途。本发明还涉及本文定义的DPP-4抑制剂，其用于上下文所述的方法，所述方法包括向所述患者给药所述DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它活性物质(例如其可选自本文所述那些)组合。
背景技术：
II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的失明、肾衰竭和截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每天进行多次葡萄糖测量。英国前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbAlc差异为约0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这是由于P细胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期有效性、耐受性和给药便利性的限制。常规用于治疗的口服和非口服抗糖尿病药物(例如一线或二线，和/或单一或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)、a-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物。治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管并发症)的主要原因。基因相关性研究已经在与II型糖尿病风险升高有关的几种基因中鉴定出了基因 变异。例如在基因TCF7L2、KCNJll和PPARG中的变异独立地且相互地增加了从空腹葡萄糖异常和葡萄糖耐量降低(IGT)进展为显性糖尿病的风险。虽然KCNJll中的变异可能改变胰岛素分泌以及PPARG中的变异可能改变胰岛素作用，但是TCF7L2 (转录因子7类似物
2)是至今为止在多个人种群(例如欧洲、印度和日本人群，墨西哥裔美国人和西非人)中鉴定的II型糖尿病的主要易感性基因。在TCF7L2中的多态性(单核苷酸多态性，称为SNP)(例如rsl2255372，尤其是rs7903146)与糖尿病高度相关。与CC纯合野生基因型相比，在具有一种TCF7L2rs7903146的风险T-等位基因(CT杂合子)的携带者中，出现II型糖尿病的风险升高大约45%(优势比为I. 45);且在TT纯合型中为至少两倍(优势比为2. 41)(Grant 等人，Nature Genetics, Vol. 38,2006, p320_323)。TCF7L2 风险基因型与胰腺 3细胞中TCF7L2表达升高、(葡萄糖刺激的)胰岛素分泌异常、肠降血糖素作用、肝葡萄糖生成速度加快以及将来II型糖尿病的倾向和预测有关(参考Lyssenko等人，The Journalof Clinical Investigation, Vol. 117，No 8,2007, p. 2155-2163)。有证据表明 TCF7L2rs7903146风险变异体与降低肠降血糖素对胰岛素分泌的作用有关，其可能基于(至少部分地)P细胞对肠降血糖素的敏感性异常。因此，携带TCF7L2风险变异体的糖尿病患者，尤其具有TCF7L2rs7903146的风险T-等位基因的携带者，例如携带TCF7L2 rs7903146CT基因型的患者，尤其是携带TCF7L2rs7903146TT基因型的患者，预期难于进行抗糖尿病治疗。因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关和与降低心血管发病率和死亡率相关的良好有效性同时显示改善的安全性状况的方法、药物和药物组合物或组合的未满足的需要。DPP-4抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途公开在 WO 2002/068420、W02004/018467、WO2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、W02004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750, W02005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769、W02007/014886, W02004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798、W02006/068163, WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128721、W02007/128724、WO2007/128761 或 WO 2009/121945 中。发明目的本发明的目的在于提供预防代谢障碍(尤其是II型糖尿病)、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的药物和/或方法。本发明的另一个目的在于提供在需要的患者中改善血糖控制的药物和/或方法，所述患者尤其是具有II型糖尿病的患者，例如在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的那些患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。本发明的另一个目的在于提供在以下患者中改善血糖控制的药物和/或方法尽管使用抗糖尿病药物(例如二甲双胍)的单一疗法或尽管使用两种或三种抗糖尿病药物的组合疗法但血糖控制仍不足的患者，例如在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异 的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。本发明的另一个目的在于提供预防、减缓或延迟由葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的进展的药物和/或方法。本发明的另一个目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物和/或方法。本发明的另一个目的在于提供在需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物和/或方法，所述患者例如在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。本发明的另一个目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的药物，这些代谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)和/或高血糖症，该药物组合物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。由上下文的描述和实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。发明概述在本发明范围内，已经发现DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)，以及包括所述DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)药物组合物或组合，在TCF7L2 rs7903146CT或IT风险基因型患者中以及在TCF7L2 rs7903146CC野生基因型患者中对于改善血糖控制和治疗II型糖尿病是有治疗效果的。尤其，已经发现所有研究的TCF7L2基因型患者(具有TCF7L2 rs7903146CT或TT风险基因型或具有TCF7L2 rs7903146CC野生基因型的患者)对给药DPP-4抑制剂(尤其利拉利汀)具有有临床意义的响应。因此，在本发明范围内，一些糖尿病患者的亚群适合本发明的抗糖尿病治疗(包括优选地使用利拉利汀，任选地与一种或多种其它活性物质(例如本文所述的其它抗糖尿病药)组合)，所述患者例如包括(但不限于)分别携带TCF7L2 rs7903146CC或CT或TT基因型的那些患者。在本发明范围内，还已经发现本文定义的DPP-4抑制剂以及包括本文定义的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质的药物组合物或组合可用于以下方法预防代谢障碍、减缓其进展，延迟(例如延迟其发作)或治疗代谢障碍(尤其是糖尿病，尤其是II型糖尿病和与之相关的病症，例如糖尿病并发症)；尤其是可用于在以下患者中改善血糖控制的方法例如在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)。在本发明范围内，还已经发现本文定义的DPP-4抑制剂以及包括本文定义的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质的药物组合物或组合可用于以下方法预防代谢障碍、减缓其进展，延迟(例如延迟其发作)或治疗代谢障碍(尤其是糖尿病，尤其是II型糖尿病和与之相关的病症)；尤其是可用于在以下患者中改善血糖控制的方法例如具有TCF7L2野生基因型，尤其是具有TCF7L2 rs7903146CC野生基因型的患者。在一个实施方式中，所述方法包括鉴定对所用方法敏感的患者的步骤，例如包括测试所述患者是否在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异(例如所述患者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型)或所述患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型，以及向确定敏感的患者给药所述DPP-4抑制剂、药物组合物或组合的步骤。这对II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症和有关的疾病状态的治疗和预防 开启了新的治疗可能，包括在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者(例如本文所述的TCF7L2风险基因型患者)和具有各自的野生基因型的患者(例如本文所述的TCF7L2野生基因型患者)中。此外，本发明提供确定来自用DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)或所述DPP-4抑制剂与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)组合治疗个体的有利响应的可能性(例如在提供血糖控制中)或HbAlc的有利变化的程度的概率的方法，所述方法包括确定所述受试者是否具有TCF7L2风险基因型(尤其是TCF7L2rs7903146TT风险基因型)或TCF7L2野生基因型(尤其是TCF7L2 rs7903146CC野生基因型)，其中对给药DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)或所述DPP-4抑制剂与一种或多种其它活性物质(例如抗糖尿病药)组合响应的所述有利响应的可能性或ffiAlc发生显著高度有利变化的概率如下在具有TCF7L2 rs7903146CC纯合野生基因型的个体中较高，且在具有TCF7L2 rs7903146TT纯合风险基因型的个体中较低(例如，但仍临床显著或有意义)。因此，在一个方面中提供包含以下的药物组合物或组合(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，以及，任选地，(c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，或其药学上可接受的盐。在一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，以及，任选地，
(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物，或其药学上可接受的盐。在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物，以及，任选地，(c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲 双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，或其药学上可接受的盐。在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物，或其药学上可接受的盐。在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，或其药学上可接受的盐。在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合(a) DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍和吡格列酮，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，或其药学上可接受的盐。在另一个小方面中提供包含以下的药物组合物或组合(a)DPP-4抑制剂，以及，任选地，(b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任选地，(c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍和吡格列酮，或其药学上可接受的盐。当选择第三种抗糖尿病药时(除了第二种抗糖尿病药外)，所述第三种抗糖尿病药优选选自不同于第二种抗糖尿病药的其它类型。因此，应当理解第二种和第三种抗糖尿病药是不同的，且优选地，它们选自不同类型(例如当第二种抗糖尿病药选自双胍类，则第三种抗糖尿病药优选选自其它类)。抗糖尿病药的类型如上所述，例如双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、列奈类、a -葡萄糖苷酶抑制剂类、GLP-I类似物类、胰岛素类等。本发明的一个具体实施方式
涉及使用本文定义的DPP-4抑制剂的单一疗法和/或涉及包含DPP-4抑制剂作为单独活性成分的药物组合物。在本发明的组合和/或组合疗法范围内，一个具体实施方式
涉及双重组合和/或双重疗法；另一个实施方式涉及三重组合和/或三重疗法。根据另一个方面，提供在需要的患者中预防代谢障碍、减缓其进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，所述代谢障碍选自1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征，其特征在于将上 下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。根据另一个方面，提供在需要的患者中预防代谢障碍、减缓其进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，所述代谢障碍选自胰岛素抵抗、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、高血压、慢性全身炎症、视网膜病变、神经病、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和骨质疏松症，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白ffiAlc的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。根据另一个方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。 通过使用本发明的药物组合物或组合，可在需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。根据另一个方面，提供在需要的患者中预防以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、学习和记忆受损、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、动脉硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狭窄、外周动脉阻塞性疾病、中风、组织缺血、糖尿病足或溃疡，该方法的特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。在一个或多个方面中，尤其可治疗糖尿病性肾病(例如过度灌注、蛋白尿和白蛋白尿(包括微量蛋白尿或大量蛋白尿))、减缓其进展、或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合异常和糖尿病性溃疡。术语“微血管和大血管疾病”和“微血管和大血管并发症”在本申请中可互换使用。在一个实施方式中，通过给药本发明的药物组合物或组合未增加体重或甚至降低体重。根据另一个方面，提供在需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。在一个实施方式中，通过给药本发明的药物组合物或组合，可延迟或预防P细胞退化和P细胞功能降低，例如胰腺P细胞的细胞凋亡或坏死。此外，可改善或恢复胰腺细胞的功能，且增加胰腺3细胞的数量和大小。其显示可通过用本发明的药物组合物或组合处理，使高血糖症扰乱的胰腺3细胞的分化状态和增生正常化。 根据另一个方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺P细胞退化和/或胰腺P细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺P细胞功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。在一个实施方式中，通过给药本发明的药物组合物或组合，可降低或抑制(异位)脂肪(尤其是肝脏中的异位脂肪)的异常蓄积。根据另一个方面，提供在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。由肝脏脂肪或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝症(NAFLD)，其包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)和/或肝纤维化。根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中预防以下疾病、减缓其进展、延迟、减弱、治疗或逆转肝脏脂肪变性、(肝脏)炎症和/或肝脏脂肪的异常蓄积的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。根据另一个方面，提供在需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症(包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡)的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。根据本发明的另一个方面，提供在需要的患者中治疗高尿酸血症和高尿酸血症相关病症(例如痛风、高血压和肾衰竭)的方法，其特征在于将上下文定义的DPP-4抑制剂以及任选地第二种以及任选地第三种抗糖尿病药例如以组合给药于所述患者。根据另一个方面，提供DPP-4抑制剂在制备用于在需要的患者中以下方法中使用的药物中的用途-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ;或
-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风和外周动脉阻塞性疾病；或-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或-预防、减缓、延迟或治疗胰腺P细胞退化和/或胰腺P细胞功能降低，和/或改善和/或恢复或保护胰腺P细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪或异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；或-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓其进展、延迟或治疗这些病症；或-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡；或-治疗高尿酸血症和高尿酸血症相关病症；包括单独给药上下文定义的DPP-4抑制剂或，任选地，与第二种以及任选地第三种抗糖尿病药组合给药患者。根据另一个方面，提供上下文定义的第二种抗糖尿病药在制备用于在需要的患者中使用以下方法的药物中的用途-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ;或-预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风和外周动脉阻塞性疾病；或-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或-预防、减缓、延迟或治疗胰腺P细胞退化和/或胰腺P细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺3细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪或异位脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症；或-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
包括向患者给药上下文定义的第二种抗糖尿病药与DPP-4抑制剂以及，任选地，与第三种抗糖尿病药的组合。根据另一个方面，提供本发明的药物组合物在制备用于上下文所述的治疗和预防方法的药物中的用途。在本发明范围内，TCF7L2风险基因型的患者(本文也称为TCF7L2风险基因型患者)是指在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)(尤其是选自rs7903146、rsl2255372 和 rsl0885406，尤其是 rs7903146 的 SNP)的那些患者；更具体地，是指携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146,即所述CT基因型或TT基因型的那些患者；尤其是指携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146,即所述TT基因型的那些患者，这些患者处于高风险中并预期难以治疗(例如达到充分的血糖控制)。本发明提供根据本发明的DPP-4抑制剂(优选利拉利汀)、药物组合物、组合或药物，其在一个或多个以下患者群中用于上下文所述的治疗和/或预防方法(例如治疗II型糖尿病)-携带TCF7L2的两个T等位基因SNPrs7903146,即TT基因型的TCF7L2高风险基因型患者(其中提供了临床有意义的响应，例如在血糖控制方面)，-携带TCF7L2的一个T等位基因SNPrs7903146,即CT基因型的TCF7L2风险基因型患者(其中提供了临床有利的响应，例如在血糖控制方面)，-携带TCF7L2的两个CC等位基因SNPrs7903146,即CC基因型的TCF7L2的野生基因型患者(其中提供了临床更有利的响应，例如在血糖控制方面)。在本发明的具体方面中，本发明涉及本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合，其用于上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(例如治疗II型糖尿病)，所述方法或用途包括(i)鉴定对所述治疗和/或预防方法或用途敏感的患者，包括测试所述患者是否具有任一 TCF7L2风险基因型，尤其是所述患者是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，例如所述患者是否携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146,例如所述患者是否具有CT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的一个T等位基因SNP rs7903146)或者，尤其是，所述患者是否具有TT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146)，或测试所述患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是所述患者是否携带TCF7L2的两个C等位基因SNP rs7903146 (即所述患者是否具有CC野生基因型)，和(ii)向在步骤(i)中鉴定的患者给药有效量的DPP-4抑制剂、药物组合物或组合。在本发明的另一个具体方面中，本发明涉及本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，在TCF7L2风险基因型患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(例如治疗II型糖尿病)，所述患者例如在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是选自 rs7903146、rsl2255372 和 rsl0885406，尤其是 rs7903146 的 SNP的那些患者；更具体地，所述患者为携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146,即所述CT基因型或TT基因型的那些患者。在本发明的另一个具体方面中，本发明涉及本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，其在TCF7L2野生基因型患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(例如治疗II型糖尿病)，所述患者例如携带TCF7L2的两个C等位基因SNP rs7903146,即所述CC基因型的那些患者。 在上下文中，上下文所述的患者的具体亚群(例如需要本文所述的治疗或预防方法的患者)是指在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少一个选自 rs7903146、rsl2255372 和 rsl0885406，尤其是 rs7903146 的 SNP 的那些患者，更具体地，是指携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146,即所述CT基因型或TT基因型的那些患者。更具体地，携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146,即所述CT基因型或TT基因型的那些患者，尤其是携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146,即所述TT基因型的患者，对胰腺P细胞中TCF7L2表达升高、胰岛素分泌异常、肠降血糖素作用、肝葡萄糖生成速度加快和/或糖尿病更敏感。所述TCF7L2的T等位基因rs7903146与肠降血糖素激素的促胰岛素作用异常、血浆胰岛素和高血糖素的24小时概况降低、以及肝葡萄糖生成的增加有关。上下文所述的患者的另一个具体亚群(例如需要本文所述的治疗或预防方法的患者)是指具有TCF7L2野生基因型的那些患者，尤其具有TCF7L2rs7903146CC野生基因型的那些患者。根据本发明的该方面的一个实施方式，提供根据本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，在以下患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法或用途(具体地用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或肥胖症)具有降低的(葡萄糖刺激的)胰岛素分泌、肝糖原异生增加，和/或促胰岛素作用或肠降血糖素激素(例如GLP-I和/或GIP)的作用降低的患者，例如与TCF7L2风险基因型有关，尤其是与上述TCF7L2风险基因型有关的肠降血糖素敏感性异常患者。根据本发明的该方面的另一个实施方式，提供确定患者对本发明的DPP-4抑制齐Li、药物组合物、组合或药物的治疗响应的方法，所述方法包括确定所述患者是否具有本文所述的TCF7L2风险基因型的步骤，例如测试所述患者是否属于TCF7L2风险基因型携带者的具体亚群，或者确定所述患者是否具有TCF7L2野生基因型，例如测试所述患者是否在TCF7L2中的rs7903146携带野生型CC等位基因。根据本发明的该方面的另一个实施方式，提供本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，在需要的患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法(具体地用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或肥胖症)，所述方法包括测试所述患者是否具有任一本文所述的TCF7L2风险基因型。根据本发明的该方面的另一个实施方式，提供本发明的DPP-4抑制剂、药物组合物、组合或药物，在需要的患者中用于上下文所述的治疗和/或预防方法(具体地用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或肥胖症)，所述方法包括测试所述患者是否具有本文所述的TCF7L2野生基因型。根据本发明的另一个方面，TCF7L2风险基因型的测试可用于患者分类，例如在临床试验中聚集患者群体以测试所述DPP-4抑制剂的有效性。根据本发明的另一个方面，确定个体的治疗敏感性的方法(例如包括测试本文所述的TCF7L2风险或野生基因型)可用于确定所述患者是否可能对较低剂量响应，或可能需要更高剂量的DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性物质组合。 根据本发明的另一个方面，确定个体的治疗敏感性(包括测试本文所述的TCF7L2风险或野生基因型)可用于确定所述患者是否可以以单一疗法或以与一种或多种根据本发明的其它抗糖尿病药的组合疗法进行治疗以(例如)提供充分的血糖控制。例如，有利响应的可能性降低的那些患者可能需要组合疗法以(例如)达到充分的血糖控制。定义本发明的药物组合物或组合中的术语“活性成分”是指本发明的DPP-4抑制剂和/或第二种抗糖尿病药(若存在)和/或第三种抗糖尿病药(若存在)。人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m2。术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语“超重”和“肥胖前期”可互换使用。术语“肥胖症”定义为个体的BMI大于或等于30kg/m2的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类术语“I级肥胖症”为BMI大于或等于30kg/m2但小于35kg/m2的病症；术语“II级肥胖症”为BMI大于或等于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语“III级肥胖症”为BMI大于或等于40kg/m2的病症。术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于I. 0且女性腰臀比大于或等于0. 8的病症。其确定胰岛素抵抗和前期糖尿病发展的风险。术语“腹部肥胖症”一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言,腹部肥胖症可定义为男性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investig ating committee for the diagnosis of metaolic syndrome in Japan))。术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3. 89mmol/L)且小于 110mg/dL(6. llmmol/L)或 100mg/dL(5. 6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于IlOmg/dL(6. llmmol/L)或100mg/dL(5. 6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于60至115mg/dL (3. 3至6. 3mmol/L)的正常范围，尤其小于70mg/dL(3. 89mmol/L)的病症。术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(ll. llmmol/L)的病症。术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl (即5. 6至6. 9mmol/l)范围内，尤其是大于110mg/dL且小于126mg/dl (7. 00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5. BmmoI / I n术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl (7. 78mmol/L)且小于200mg/dL(II. llmmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来度量。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl (7. 78mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比〈I. 0(男性)或〈O. 8(女性)的正常瘦个体的病症。术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA. (2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamptest)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25%，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的最小模型(minimal model),其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，以固定的时间间隔测量血液中的胰岛素和葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区别肝胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR) ”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量测量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性和高胰岛素血症(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001;24:362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985，28:412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊I) A459)和正常血糖钳夹研究。此外，可以以胰岛素敏感性的可能替代来监测血衆脂连蛋白(adiponectin)的含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抵抗的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992 ;9:921-8)HOMA-IR=[空腹血清胰岛素(y U/mL) ] X [空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22. 5]通常，在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在具显著相关性。具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。
研究胰腺P细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似可例如通过测定P细胞功能的HOMA指数(Matthews等人,Diabetologia1985，28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52 (增刊
1)A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过采用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立最小模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest2001, 31:380-81)来测量 ^ 细胞功能的改善。术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围内(彡100mg/dL) (J. B. Meigs等人，diabetes 2003 ；52:1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(血浆胰岛素浓度高)的个体。美国糖尿病协会(American Diabetes Association)和美国国立糖尿病和消化与肾病石开究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type 2Diabetes”的状况报告中阐述将前 期糖尿病确定为为严重威胁健康的科学和医学基础(Diabetes Care 2002;25:742-749)。可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体1)超重或肥胖、
2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4. 0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖和胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6. 94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的每分升血浆血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11. lmmol/1)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给药75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前和摄取葡萄糖之后I小时和2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡萄糖后I小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，该值为140mg至200mg,则此被视为异常葡萄糖耐量。术语“晚期II型糖尿病”包括继发性抗糖尿病药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管和大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD))的II型糖尿病患者。术语“HbAlc”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbAlc值尤其重要。因为HbAlc的产生基本上取决于血糖含量和红细胞的寿命，所以ffiAlc在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。由糖尿病强化治疗始终良好调节ffiAlc值(即小于样品的总血红蛋白的6. 5%)的糖尿病患者显著地受到更好的保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbAlc值达到的平均改善为约I. 0-1. 5%。此HbAlc值降低不足以使所有糖尿病患者达到HbAlc<6. 5%且优选〈6%的所需目标范围。在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbAlc值高于6. 5%、尤其是高于7. 0%、甚至高于7. 5%、尤其是高于8%的情况。“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用)，还称为“代谢障碍综合征”，该综合征的主要特征为胰岛素抵抗(Laaksonen DE等人，AmJ Epidemiol2002 ；156:1070-7)。根据 ATP III/NCEP 指导方针(Executive Summary of the Third Reportof the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment PanelIII) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497),当存在三个或三个以下如下的风险因素时，诊断为代谢综合征I.腹部肥胖症，其定义为男性腰围>40英寸或102cm，女性腰围>35英寸或94cm ;或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围> 85cm，女性腰围> 90cm ；2.甘油三酯150mg/dL3.男性 HDL-胆固醇〈40mg/dL4.血压彡 130/85mm Hg (SBP 彡 130 或 DBP 彡 85)
5.空腹血糖 > 110mg/dL 或 > 100mg/dL。已验证NCEP 定义(Laaksonen DE 等人，Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7)。还可由医学分析中和例如 Thomas L(编)“Labor und Diagnose”，TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000中描述的标准药物分析方法测定血液中的甘油三酯和HDL胆固醇。根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg且舒张压(DBP)超过90mm Hg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes),则目前推荐收缩压降至低于130mm Hg且舒张压降至低于80mm Hg的程度。NODAT(new onset diabetes after transplantation,移植后新发作的糖尿病)和PTMS(post-transplant metabolic syndrome,移植后的代谢综合征)的定义密切遵循美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义以及国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation, IDF)和美国心脏协会/美国国家心脏、肺和血液研究所(American Heart Association/National Heart, Lung, andBlood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡的风险增加有关。已鉴定多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病，以及免疫抑制。术语“高尿酸血症”表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学会(American Medical Association)认为 3. 6mg/dL(约 214iimol/L)至 8. 3mg/dL(约494 u mol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风是由血流中的高浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱和周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通常与所谓的代谢综合征(包括心血管疾病和高血压)相关。本发明范围内的术语“DPP-4抑制剂”是指对二肽基肽酶IV(DPP_4)显示抑制活性的化合物。该抑制活性可由IC5tl值表征。DPP-4抑制剂所显示的IC5tl值优选低于IOOOOnM,优选低于1000nM。一些DPP-4抑制剂所显示的IC5tl值低于lOOnM，或甚至彡50nM。DPP-4抑制剂的IC5tl值一般大于0. OlnM,或甚至大于0. InM。DPP-4抑制剂可包括生物和非生物化合物，尤其是非肽化合物。可由文献中已知的方法测定对DPP-4的抑制作用，尤其是如申请TO 02/068420或WO 2004/018468 (第34页)(将其全文引入本文作为参考)中所述的方法。术语“DPP-4抑制剂”还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物和溶剂合物，包括各别结晶形式。术语“治疗”或类似术语具体包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因治疗。因此，本发明组合物和方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及长期疗法。术语“预防性处理”、“预防性治疗”和“预防”或类似术语可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风险。发明详述在本发明的各方面中，尤其是药物化合物、组合物、组合、方法和用途，涉及上下文 定义的DPP-4抑制剂、第二种和/或第三种抗糖尿病药。在第一个实施方式(实施方式A)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂为以下DPP-4抑制剂中的任一种式(I)
权利要求
1.药物化合物、组合物或组合，其包含 (a)DPP-4抑制剂， 以及，任选地， (b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，所述组G3由双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，以及，任选地， (c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，所述组G3由双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成， 或其药学上可接受的盐； 尤其用于治疗或预防方法，例如治疗II型糖尿病，所述方法包括 测试患者是否在一个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异，例如患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2 rs7903146野生基因型， 并且 向所述患者给药所述药物化合物、组合物或组合。
2.权利要求I的药物组合物或组合，其包含 (a)DPP-4抑制剂， 以及，任选地， (b)选自组G3的第二种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成，以及，任选地， (c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物， 或其药学上可接受的盐。
3.权利要求I的药物组合物或组合，其包含 (a)DPP_4抑制剂， 以及，任选地， (b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物，以及，任选地， (c)选自组G3的不同于(b)的第三种抗糖尿病药，所述组G3由双胍(尤其是二甲双胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、a -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物组成， 或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1、2或3的药物组合物或组合，其包含 (a)DPP-4抑制剂，以及，任选地， (b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任选地， (c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物， 或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物或组合，其包含 (a)DPP_4抑制剂， 以及，任选地， (b)第二种抗糖尿病药，其选自二甲双胍和吡格列酮，以及，任选地， (c)不同于(b)的第三种抗糖尿病药，其选自二甲双胍、磺酰脲和吡格列酮， 或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1、2或3的药物组合物或组合，其中所述第二种和/或第三种抗糖尿病药独立地选自二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺二冰脲、降糖灵、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、艾塞那肽和利拉鲁肽，或一种上述治疗剂的药学上可接受的盐。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物或组合，其中所述DPP-4抑制剂选自组G2，所述组G2由下列物质组成利拉利汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、沙格列汀、特力列汀和度格列汀，或上述DPP-4抑制剂之一的药学上可接受的盐，或其前药。
8.上述权利要求中任一项的药物组合物，其还包括一种或多种药学上可接受的载体。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物或组合，其特征在于所述成分(a)和(b)存在，且所述成分(C)不存在。
10.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其特征在于所述成分(a)存在，且所述成分(b)和(c)不存在。
11.权利要求1-9中任一项的药物组合物或组合，其特征在于其适于同时或依次使用所述活性成分。
12.权利要求1-9中任一项的药物组合物或组合，其特征在于所述活性成分存在于一个单一剂型中或各存在于独立的剂型中。
13.权利要求1-8中任一项的药物组合物或组合，其特征在于所述DPP-4抑制剂和所述第二种抗糖尿病药存在于单一剂型中且所述第三种抗糖尿病药存在于独立的剂型中。
14.在需要的患者中预防代谢障碍、减缓其进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，所述代谢障碍选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征，例如在以下患者中进行在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者， 所述方法包括 测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型， 并且 向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第ニ种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
15.在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，例如在以下患者中进行在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者， 所述方法包括 测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异 (例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型， 并且 向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第ニ种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
16.在需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征进展为II型糖尿病的进展的方法，例如在以下患者中进行在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者， 所述方法包括 测试所述患者是否在ー个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型， 并且 特征在于向所述患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
17.在需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心カ衰竭、心律失常和血管再狭窄，例如在以下患者中进行在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有ー个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者，所述方法包括 测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型， 并且 向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第ニ种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。、
18.在需要的患者中降低体重或预防体重増加或促进降低体重的方法，例如在以下患者中进行在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者， 所述方法包括 测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型， 并且 向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第ニ种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
19.在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，例如在以下患者中进行在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者， 所述方法包括 测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型， 并且 向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第ニ种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
20.在需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症的方法，例如在以下患者中进行在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者， 所述方法包括 测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型， 并且 向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第ニ种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
21.在需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，例如在以下患者中进行在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如SNP)的患者或具有各自的野生基因型的患者， 所述方法包括 测试所述患者是否在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)，尤其是他/她是否在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)，例如选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，或者患者是否具有各自的野生基因型，例如患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是他/她是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型， 并且 向患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第ニ种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任ー项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
22.权利要求1-13中任一项的药物组合物在制备用于在需要的患者中以下方法中使用的药物中的用途 -预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、高血压、慢性全身炎症、视网膜病变、神经病、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和骨质疏松症；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ;或 -预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征进展成II型糖尿病的进展；或 -预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心カ衰竭、心律失常和血管再狭窄；或-降低体重或预防体重増加或促进降低体重；或 -预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复或保护胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或 -预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或 -保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗； 尤其是 在ー个或多个与代谢疾病有关的基因中具有变异的患者中， 尤其在一个或多个选自TCF7L2和GLPlR的基因中具有一个或多个变异(例如多态性)的患者中， 更尤其在在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)的患者中，例如具有选自 rs7903146、rsl2255372 和 rsl0885406 的 SNP 的患者， 或 在具有各自的野生基因型的患者中， 尤其在具有TCF7L2野生基因型的患者中， 更尤其在TCF7L2的rs7903146为野生基因型的患者中。
23.权利要求14-21中任ー项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者为诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症的病症的个体。
24.权利要求14-21中任ー项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者为显示ー种、两种或多种如下病症的个体 (a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL,尤其是大于125mg/dL； (b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL； (c)HbAlc值大于或等于6.5%，尤其是大于或等于7. 0%。
25.权利要求14-21中任ー项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者为存在一种、两种、三种或多种如下病症的个体 (a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症， (b)甘油三酯血液含量彡150mg/dL, (c)女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL和男性患者<50mg/dL， (d)收缩压>130mm Hg且舒张压> 85mm Hg, (e)空腹血糖含量彡110mg/dL。
26.权利要求14-21中任ー项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者尽管已进行饮食和运动治疗或尽管已进行所述第二种或第三种抗糖尿病药的单ー疗法，但血糖控制仍不充分。
27.权利要求14-21中任ー项的方法或权利要求22的用途，其中所述患者尽管已进行饮食和运动治疗或尽管已进行所述第二种和第三种抗糖尿病药的双重疗法，但血糖控制仍不充分。
28.权利要求14-21中任ー项的双重组合方法或权利要求22的双重组合的用途，其中所述患者尽管已进行饮食和运动治疗或尽管已进行所述DPP-4抑制剂或第二种或第三种抗糖尿病药中任ー种的单ー疗法或尽管已进行所述第二种和第三种抗糖尿病药的双重疗法，但血糖控制仍不充分。
29.权利要求14-21中任ー项的三重组合方法或权利要求22的三重组合的用途，其中所述患者尽管已进行饮食和运动治疗或尽管已进行所述DPP-4抑制剂或第二种或第三种抗糖尿病药中任一种的单一疗法或尽管已进行选自所述DPP-4抑制剂、第二种和第三种抗糖尿病药中两种药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分。
30.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者在编码TCF7L2的基因中具有ー个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少ー个选自rs7903146、rsl2255372 和 rsl0885406，尤其是 rs7903146 的 SNP。
31.上述权利要求中任ー项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携带TCF7L2的至少ー个T等位基因SNP rs7903146,即CT基因型或TT基因型。
32.权利要求1-31中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携带TCF7L2的两个T等位基因SNPrs7903146，即TT基因型。
33.权利要求1-31中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携带TCF7L2的ー个T等位基因SNPrs7903146，即CT基因型。
34.权利要求1-29中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携带TCF7L2野生基因型，尤其在TCF7L2的rs7903146的野生基因型。
35.权利要求1-29中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者被诊断为、已经诊断为或携野生基因型，尤其是被诊断为或携帯TCF7L2的两个C等位基因SNP rs7903146，即CC基因型的患者。
36.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其用于在需要的患者中的下列方法 -预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍1型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征；或 -改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc ;或 -预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征进展成II型糖尿病的进展；或 -预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍糖尿病并发症，例如白内障以及微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心カ衰竭、心律失常和血管再狭窄；或 -降低体重或预防体重増加或促进降低体重；或 -预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或 -预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；和/或 -保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗； 在需要的患者中，所述方法包括 (i)测试所述患者是否具有任一 TCF7L2风险基因型，尤其是所述患者是否在编码TCF7L2的基因中具有一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，尤其是至少一个选自rs7903146、rsl2255372和rsl0885406的SNP，例如所述患者是否携带TCF7L2的至少一个T等位基因SNP rs7903146，例如所述患者是否具有CT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的一个T等位基因SNPrs7903146)或所述患者是否具有TT基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的两个T等位基因SNP rs7903146)， 或测试所述患者是否具有TCF7L2野生基因型，尤其是所述患者是否具有TCF7L2rs7903146野生基因型，例如所述患者是否具有CC基因型(即所述患者是否携带TCF7L2的两个C等位基因SNP rs7903146)， 以及，任选地， (ii)向所述患者给药权利要求7的DPP-4抑制剂，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第二种抗糖尿病药，以及任选地给药权利要求1-6中任一项的第三种抗糖尿病药，所述给药任选地以组合，包括以交替进行。
37.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途,其中所述DPP-4抑制剂为利拉利汀。
38.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述DPP-4抑制剂为利拉利汀，且所述第二种抗糖尿病药为二甲双胍或吡格列酮。
39.上述权利要求中任一项的药物化合物、组合物、组合、方法或用途，其中所述患者罹患或已经被诊断为II型糖尿病。
全文摘要
本发明涉及预防或治疗代谢障碍和相关病症的方法，例如在某些患者群体中。
文档编号A61K45/06GK102753161SQ201080062603
公开日2012年10月24日 申请日期2010年11月26日 优先权日2009年11月27日
发明者E.U.格雷弗—莫迪, H.齐达尔-格尔林格, H-J.沃尔勒, K.杜基, M.马克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司