专利名称：含有卤化挥发性麻醉药的制剂在制备通过肠外给药用于治疗组织具有缺血事件的患者的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种方法，该方法通过给患者施用包含有效量的卤化挥发性麻醉药 (HVA)的静脉制剂，改善对患者体内缺血事件的组织耐受性和抗性。
背景技术：
临床前和临床证据表明HVA(如氟烷、甲氧氟烷、异氟烷、恩氟烷、地氟烷和七氟烷)在缺血状态时显示出中等的保护心脏的益处。在肠外施用麻醉剂如丙泊酚和巴比妥酸盐却不会显示这种益处。也更加意识到HVA可以减少大脑的氧气消耗，还能通过这种机制以及其他机制在神经组织缺血时提供神经保护。尽管这些对缺血的组织耐受性的改善非常合意，但当前的挥发性麻醉药通常只通过吸入施用，这需要在受控制的环境如手术室内使用麻醉机器。为了更方便地施用这些麻醉药以提供给更广泛的患者人群，在医院的其它地方以及在医院以外施用HVA的方法是非常值得期待的。因为HVA与血浆结合相关的许多因素，肠外施用、尤其是静脉施用HVA是有问题的。这些麻醉药具有弱的水溶性，并且使用常规制剂将它们静脉施用时耐受性不好，会导致严重的局部反应。此外，由于HVA的沸点在正常人的核心体温处或低于正常人的核心体温， 静脉施用HVA可能发生气体栓塞。建议对常规麻醉使用更加有效的肠外制剂。然而，本领域没有意识到将这种肠外制剂用于组织保护的需求，尤其没有意识到在外科麻醉范围之外使用以获得这种组织保护的需求。
发明内容
本发明的一个方面涉及一种治疗组织如心脏、脑、脉管系统、肠、肝、肾和眼具有缺血事件的患者的方法。该方法包括给患者肠外施用包含卤化挥发性麻醉药的制剂，施用量能有效改善组织对缺血事件的抗性或耐受性。在一个优选的实施方案中，给患者施用的制剂量为亚麻醉的量。在一个优选的实施方案中，该方法除了使用卤化挥发性麻醉药外还使用包括乳化佐剂和乳化剂的制剂。使用该方法时，可以在缺血事件之前、之时、和/或之后给患者施用制剂。缺血事件可以与例如主动脉瘤修复、多发性创伤、外周血管病、肾血管病、心肌梗死、脑卒中、脓毒症和多器官衰竭相关。可以通过将该制剂推注给药或通过将该制剂连续输注来施用该制剂。优选地，卤化挥发性麻醉药选自地氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷和七氟烷。本发明的优选方面涉及一种治疗心肌组织具有缺血事件的患者的方法。缺血事件可以与例如血管成形术、冠状动脉旁路手术、心插管术和不稳定型心绞痛相关。该方法包括给患者肠外施用包含卤化挥发性麻醉药的制剂，施用量能有效改善心肌组织对缺血事件的抗性或耐受性。在优选的实施方案中，给患者施用的制剂量为亚麻醉的量。制剂中卤化挥发性麻醉药可以是例如地氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷或七氟烷。本发明的另一个优选方面涉及一种治疗心肌组织具有心肌梗死的患者的方法。该方法包括给患者肠外施用包括商化挥发性麻醉药的制剂，施用量能有效改善心肌组织对心肌梗死的抗性或耐受性。在一个优选的实施方案中，给患者施用的制剂量为亚麻醉的量，并且施用是通过静脉给药进行的。制剂中卤化挥发性麻醉药优选选自七氟烷、恩氟烷和异氟焼。本发明的另一个方面涉及一种治疗神经元组织具有缺血事件的患者的方法。例如，缺血事件可以选自主动脉瘤修复、颈动脉内膜切除术、脑动脉造影术、脑卒中、迫切 (impending)脑卒中和短暂性脑缺血发作。该方法包括给患者肠外施用包含卤化挥发性麻醉药的制剂，施用量能有效改善神经元组织对缺血事件的抗性或耐受性。优选地，施用的制剂量为亚麻醉的量。定义为了本申请的目的，下列术语应该具有下列各自的意思。“推注剂量”是指制剂的施用在相对短暂的时间段内进行，如那些技术人员所认为的，例如约5分钟或更短。“有效量”在用于描述麻醉药的剂量时，是指HVA的量可以有效改善组织对缺血事件的抗性或耐受性。“改善组织对缺血事件的抗性或耐受性”在用于描述治疗效果时，是指该治疗可以 (i)减少缺血事件后预期的坏死组织的量；(ii)减少这种事件的化学指征(例如，PH、CPK 水平、肌原蛋白水平、s-100水平、一氧化氮、可诱导一氧化氮合成酶)；或者(iii)另外提供缺血损伤减少的药理学、生理学或医学显示，所述缺血损伤减少例如与缺血器官的结构、机理或动作功能相关的预期损伤的减少。“输注剂量”是指制剂的施用在相对延长的时间段内进行，如那些技术人员所认为的，例如大于约两分钟，优选大于五分钟。这种给药可以在缺血损伤之前、之时、或之后发生。在本领域中已知，“最小牙槽浓度(MAC)，，是指在1个大气压时通过吸入来施用麻醉药的牙槽浓度，其可以抑制50%的患者对疼痛刺激反应的运动。MAC是年龄依赖性的，它可以受患者的医学条件影响；并且它还可以受患者服用的其它药剂影响。在静脉施用HVA 的语境中，术语“MAC”或“MAC当量”是指一个静脉剂量，该剂量产生的麻醉药的血浆浓度与通过吸入施用气体浓度的麻醉药达到的血浆浓度相同，该气体浓度的麻醉药可以抑制50% 患者的这种运动。“患者”是指动物，优选哺乳动物，更优选人。
“镇静”是指患者的一种放松水平，该水平下有足够的刺激才能将病人唤醒。“亚麻醉剂量”是指一个麻醉药剂量，其中至少符合下面的一个(a)在此剂量下， 在大多数患者中，疼痛的减少不足以消除患者对手术刺激或损伤的反应；或(b)其中剂量低于IMAC或MAC当量，更优选低于0. 75MAC或MAC当量。在优选的实施方案中，亚麻醉剂量是指(b)。尽管MAC值可以随其它参数而改变，但本领域的技术人员(例如临床医师)可以通过与患者的年龄、尺寸和物种适合的值来估计亚麻醉剂量。可以通过监测患者呼出的 HVA浓度(使用不平衡传质的适当分配系数和校正)或者通过直接采集血液样品来估计患者服药的血浆浓度。“％V/v”是指特定组分的百分比，基于该组分的体积占乳剂总体积的百分比。“％W/v”是指特定组分的百分比，基于该组分的重量占乳剂总体积的百分比。
图1为用于确定兔心肌梗死面积的实验设计示意图。图2显示对于每个动物，用危险区域(AAR)的百分比表示的梗死面积(IS)。图3显示对用载体治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。图4A显示对用地氟烷治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。图4B显示对用恩氟烷治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。图5A显示对用异氟烷治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。图5B显示对用七氟烷治疗的动物，将梗死面积(IS)作为危险区域(AAR)的函数绘制的图。每个点代表一个单独的试验。发明详述本发明提供了一种方法，用HVA治疗具有易受缺血事件伤害的组织(如心肌或神经元组织)的患者，从而改善该组织对缺血事件的耐受性。该方法优选地涉及在缺血事件之前或之时给患者静脉施用包含HVA的制剂。尤其是，本方法提供了迅速预处理组织以抵抗缺血事件的方便方法。与通过吸入给药相比，静脉施用HVA除了提供更方便的给药方法外，还提供了更迅速的保护效果诱导。此外，静脉施用HVA可以避免患者气道的缢缩。而且，静脉施用排除了与某些HVA相关的气道刺激；减少了释放至治疗环境中的HVA量；消除了施用药剂时对汽化器的需要；允许在医院设施以内或以外给药；有利于在缺血事件之前、之时、或之后施用HVA ；并且减少了在吸入施用麻醉药时对人员训练的需要。作为缺血的后果，对组织的损伤可能发生在对组织的血液供应缺乏之时，它也可能发生在缺血损害之后，例如，由于受伤组织的再灌注。特别易受缺血事件影响的组织包括心肌、血管和神经元组织(尤其是脑组织)。其它易受缺血影响的组织包括肠、肝、肾和眼。在一个优选的方面，待治疗的患者需要保护心脏。在一些实施方案中，这种需要可能因为心脏治疗或诊断方法时缺血所固有的风险而出现。例如，缺血状态可能在这种治疗方法如心脏和脑血管成形术(使用或不使用支架布置)、脑栓塞的过程中、和在冠状动脉旁路手术(使用或不使用旁路泵)的过程中出现。缺血状态也可能在诊断方法中出现，例如在心插管术和脑动脉造影术的过程中。此外，由于某些生理障碍如不稳定型心绞痛、在创伤过程中或在心脏停搏时期、或在器官采集(organ harvest)或移植的过程中，可能产生保护心脏的需要。对于显示需要保护心脏的手术和诊断方法，可以在手术或诊断方法进行之前立即、之时或之后立即施用肠外制剂，以改善组织对缺血的耐受性。在显示需要心脏保护的紧急情况下，例如治疗正在发作的心肌梗死的患者时，也可以施用肠外制剂。现在显示，与用载体治疗的动物相比，在兔的冠状动脉闭塞之前静脉施用恩氟烷、异氟烷或七氟烷制剂会导致心肌梗死面积显著减少(见实施例2)。在另一个优选方面，待治疗的患者需要保护神经。这种需要产生于例如某些方法， 在这些方法中可能发生动脉血液流动中断。这些方法的非限制性例子为颈动脉内膜切除术、主动脉瘤修复、脑血管成形术、脑支架和脑动脉造影术。此外，障碍如脑卒中、短暂性缺血发作或迫切脑卒中(过性黑矇)是使用本发明方法治疗的侯选病症。当使继发性脑卒中发生的脑卒中出现，或在几小时或几天内使脑卒中发生的其它病症出现时，可以使用本方法减少这种危险。此外，该制剂可以给患有正在进行的脑卒中的患者紧急使用，以改善组织对脑卒中的抗性或耐受性。本领域的技术人员会认识到与其他缺血组织损伤的风险增加相关的环境。这些疾病状态包括肠系膜动脉不足、肾动脉狭窄、肝静脉血栓形成、外周血管不足、多发性创伤、脓毒症和多器官衰竭。在本发明的方法中，给患者施用的制剂剂量取决于患者的病症和所采用的治疗选项。在许多情况下，期望以亚麻醉剂量施用制剂，从而HVA基本上只提供组织保护效果。然而，有些情况下在保护组织的同时也需要镇静。例如，在一些情况如上述的某些手术和诊断方法中，其中该方法需要患者镇静，HVA可以执行双重角色保护组织免于缺血并且提供镇静。以更高剂量施用HVA从而产生对患者的镇静和组织保护。HVA的亚麻醉剂量也可以被静脉递送以提供组织保护效果，同时另一种麻醉药的剂量也被施用。在组织保护和麻醉都需要的情况下，额外的药物如肌肉松弛药、镇静药和镇痛药也可以被施用，在施用镇静药时经常如此。在本方法的实施方案中，其中施用的制剂剂量既提供组织保护又提供镇静，医师可以依赖本领域公知的麻醉治疗方案，以确保充分失去对手术刺激或伤害的感觉。确保有效镇静的剂量高于有效保护组织所需的剂量，因此以这些更高的剂量施用制剂可以有效地治疗两种需要的指征。在本方法的其它实施方案中，期望施用更少量的亚麻醉量的制剂，从而使治疗基本上只提供组织保护效果。这种给药可以在方法如诊断方法中批准使用，其中需要保留患者对医师刺激的感觉，或者本发明的制剂用于确保组织保护效果，同时另一种麻醉药制剂获得单纯的麻醉效果。本领域的技术人员会认识到期望肠外施用亚麻醉剂量的制剂的其他实施方案，如给药提供组织保护效果的紧急医学环境。这种给药可以例如由急诊医师在医院急诊室人员治疗患者之前(例如在运输患者的过程中)进行。或者，肠外HVA可以亚麻醉量联合另一类麻醉药如阿片类物质或丙泊酚、或另一种吸入型HVA使用。
现在显示例如施用亚麻醉有效量的恩氟烷、异氟烷、七氟烷可以提供对兔心肌的保护。用兔进行的试验显示，在低至0. 15至0. 17MAC当量(以血液浓度测量)的剂量下可以观察到心肌保护(见实施例2)。制剂可以使用推注给药或输注给药施用，这取决于患者的需要。当然，也可以用其它静脉注射技术如慢速静脉推动方法或用连续输注泵在缺血事件之前、之时或之后施用制剂。对于推注静脉施用制剂，递送给患者的HVA量取决于选择特定的HVA，以及该HVA 是否起麻醉作用。例如，对异氟烷，通常使用的剂量为约10mg/kg至200mg/kg，尽管当患者被插管时可以使用更大的量。对本领域的技术人员明显的是，对任何给定的患者，诱导麻醉需要的剂量水平会变化，这取决于个体患者的医学状态、患者对所用HVA的反应以及其它因素。因而，本文所述的用于诱导麻醉的剂量仅仅是示例性的而非限制。通常，能对患者提供组织保护和麻醉的异氟烷剂量会在约125mg/kg之上。例如，对于异氟烷，其麻醉有效剂量应为约145mg/kg，如果乳剂是用10% ν/ν异氟烷配制的，则该剂量相当于1. OmL/kg 制剂。当患者将被施用对组织保护有效(例如，保护心脏、保护神经)的量、但为亚麻醉量的异氟烷时，异氟烷典型地以小于约125mg/kg的剂量被施用，例如约110mg/kg。实际的亚麻醉剂量取决于患者年龄、状态和对麻醉剂的反应性、所使用的其它药物、以及许多其它因素。表1(下面)提供了异氟烷和地氟烷的优选剂量范围。本领域的技术人员可以通过HVA 的相对效能容易地计算出其它HVA的优选推注剂量。对于制剂的输注给药，异氟烷的剂量例如在约ang/kg/min至20mg/kg/min时对保护组织免于缺血事件是有用的。施用制剂优选在用于产生组织预处理的时期内，例如约15 分钟。在某些情况下，更短的时期例如5分钟也足够了。能对患者提供组织保护和麻醉的异氟烷的输注速率应在约8mg/kg/min以上，例如约laiig/kg/min。当患者将被施用对组织保护(例如，保护心脏、保护神经)有效的量、但为亚麻醉量的异氟烷时，那么异氟烷优选以小于约Smg/kg/min的速率被施用。表1 (下面)表明异氟烷和地氟烷的优选剂量速率。本领域的技术人员可以通过HVA的相对效能容易地计算出其它HVA的优选输注速率。表 权利要求
1.卤化挥发性麻醉药在制备通过肠外给药用于有效改善组织对缺血事件的抗性或耐受性的亚麻醉量的、用于治疗组织具有缺血事件的患者的制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中制剂还包括乳化佐剂和乳化剂。
3.如权利要求1所述的应用，其中组织选自心脏、脑、脉管系统、肠、肝、肾和眼。
4.如权利要求1所述的应用，其中缺血事件选自主动脉瘤修复、多发性创伤、外周血管病、肾血管病、心肌梗死、脑卒中、脓毒症和多器官衰竭。
5.如权利要求1所述的应用，其中制剂包括推注施用制剂。
6.如权利要求1所述的应用，其中制剂包括连续输注制剂。
7.如权利要求1所述的应用，其中卤化挥发性麻醉药选自地氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷和七氟烷。
8.如权利要求1所述的应用，其中的组织是心肌组织。
9.如权利要求8所述的应用，其中制剂还包括乳化佐剂和乳化剂。
10.如权利要求8所述的应用，其中缺血事件选自血管成形术、冠状动脉旁路手术、心插管术和不稳定型心绞痛。
11.如权利要求8所述的应用，其中卤化挥发性麻醉药选自地氟烷、异氟烷、恩氟烷、 氟烷和七氟烷。
12.如权利要求1所述的应用，其中的组织是心肌组织，缺血事件是心肌梗死。
13.如权利要求12所述的应用，其中制剂是静脉施用制剂。
14.如权利要求12所述的应用，其中卤化挥发性麻醉药选自七氟烷、恩氟烷和异氟焼。
15.如权利要求1所述的应用，其中的组织是神经元组织。
16.如权利要求15所述的应用，其中缺血事件选自主动脉瘤修复、颈动脉内膜切除术、脑动脉造影术、脑卒中、迫切脑卒中和短暂性脑缺血发作。
17.如权利要求15所述的应用，其中卤化挥发性麻醉药选自地氟烷、异氟烷、恩氟烷、 氟烷和七氟烷。
全文摘要
本发明涉及含有卤化挥发性麻醉药的制剂在制备通过肠外给药用于治疗组织具有缺血事件的患者的制剂中的应用。本发明提供了治疗组织具有缺血事件的患者的方法。该方法通过给患者肠外施用包含卤化挥发性麻醉药的制剂进行，施用量能有效改善组织对缺血事件的抗性或耐受性。在本发明的优选实施方案中，给患者施用的制剂量是亚麻醉的量。制剂可以在缺血事件之前、之时、或之后施用。该方法可以被用于例如治疗心肌或神经元组织具有缺血事件的患者。
文档编号A61K47/24GK102283821SQ20111018209
公开日2011年12月21日 申请日期2003年10月9日 优先权日2002年10月11日
发明者劳尔·特里洛, 拉尔夫·莱瑟, 纳夫尼特·普里, 萨蒂什·佩亚韦尔 申请人:巴克斯特国际公司