专利名称：喹唑啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域,具体涉及某些喹唑啉化合物、含有所述化合物的组合物及其用途。这些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达和/或过度活性(overactivity)。
背景技术：
表皮生长因子(EGF)与表皮生长因子受体(EGFR)结合能激活酪氨酸激酶活性，并因此可引发导致细胞增殖的反应。EGFR的过量表达和/或过度活性可导致失控的细胞分裂，所述失控的细胞分裂可以是癌症的诱因。因此，能抑制EGFR的过量表达和/或过度活性的化合物是治疗肿瘤的潜在候选物。发明概述本发明提供了至少一种选自以下的化合物(3aR, 6aR) -N- (4-(1-(3-氟苄基)-IH-吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4-(1-(3_氟苄基)-IH-吲唑_5_基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4_(3-乙炔基苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_基)_1_甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR, 6aR) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3&5，6&5)4-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3&1 ，6&1 )4-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺，和/或至少一种其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种治疗对抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性有响应的癌症的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。本发明还提供了本发明所述的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在一个优选的实施方案中，所述癌症选自肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、咽癌、表皮样癌和胰腺癌。本发明进一步提供了一种抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性的方法，其包括使表皮生长因子受体与有效量的所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。发明详述除非它们所应用的上下文显示有不同含义，否则本说明书中所用的下列词汇、短语和符号通用地用于表示下面给出的含义。在全文中下列缩写和术语具有所给出的含义本文所述的化合物包括但不限于它们的旋光异构体、外消旋物以及它们的其它混合物。在这些情况下，单个对映体或非对映体、即光学活性形式可通过不对称合成或者通过拆分外消旋物或非对映体混合物来得到。外消旋物或非对映体混合物的拆分可通过例如常规方法来实现，所述常规方法例如在拆分试剂存在下结晶或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。在本文所述的化合物以多种互变异构形式存在的情况下，术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。所述化合物也包括晶形，包括多晶型物和包合物。同样，术语 “盐”也包括该化合物的盐的所有异构体、外消旋物、其它混合物、Z-和E-形式、互变异构形式和晶形。“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐及类似的盐；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、其中η是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH的盐及类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式获得的，则可通过碱化该酸加成盐的溶液获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可按照由碱化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的有机溶剂并用酸处理该溶液来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员知晓可用来制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。“溶剂合物”如“水合物”是通过溶剂与化合物的互相作用形成的。术语“化合物”包括化合物的溶剂合物，包括水合物。同样，“盐”也包括盐的溶剂合物，如水合物。合适的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物、例如水合物，包括单水合物和半水合物。“螯合物”是通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位而形成的。术语“化合物”包括化合物的螯合物。同样，“盐”也包括盐的螯合物。“非共价复合物”是通过化合物与另一种分子的相互作用形成的，其中在化合物与该分子之间不形成共价键。例如，复合可通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)发生。所述非共价复合物也包括在术语“化合物”中。术语“活性剂”表示具有生物学活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性剂”是具有医药效用的化学物质。“处理”、“治疗”或“减轻”是指以治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、矫正、改善、改进或影响疾病或障碍、疾病或障碍的症状或者罹患疾病或障碍的素质为目的向患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状、或者具有罹患所述疾病或障碍的素质的个体施用本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。所述疾病或障碍可以是例如癌症。术语“抑制”表示生物学活动或生物学过程的基线活性的降低。“抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性”是指相对于不存在所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐时EGFR的活性，作为对存在本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的直接或间接响应EGFR的表达和/或活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与EGFR的直接相互作用引起的，或者是由本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐与一种或多种进而影响EGFR活性的其它因子的相互作用引起的。例如，本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的存在可通过直接与EGFR结合、通过(直接或间接)导致另一种因子降低EGFR活性或通过(直接或间接)降低细胞或有机体中存在的EGFR量来降低EGFR活性。术语“有效量”是指有效“治疗”个体的疾病或障碍的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的量。在癌症的情况下，有效量可导致如上文在“处理”、 “治疗”和“减轻”的定义中所述的个体的任何可见的或可检测的变化。例如，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；减小肿瘤的大小；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官浸润，包括例如肿瘤向软组织和骨骼的蔓延；抑制和阻止肿瘤转移；抑制和阻止肿瘤生长；在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状；降低发病率和死亡率；提高生活质量；或者上述效果的组合。有效量可以是足以减轻对抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性有响应的疾病症状的量。对于癌症治疗，在体内的功效能例如通过评估存活期、疾病进展的时间(TTP)、响应率(RR)、响应持续时间和/或生活质量来测量。正如本领域技术人员所公认的那样，有效量可以随着施用途径、赋形剂的使用以及与其它药物的合用而变化。术语“有效量”还可以指有效抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的量。本发明的一种或多种实施方案的详细情况如下文所示。本发明提供了至少一种选自以下的化合物(3aR, 6aR) -N- (4-(1-(3-氟苄基)-IH-吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4-(1-(3_氟苄基)-IH-吲唑_5_基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4_(3-乙炔基苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_基)_1_甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR, 6aR) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aS, 6aS) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和(3aR, 6aR) -N- (4_ (3_氯_4_ (3_氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺，
和/或至少一种其药学上可接受的盐。本文所述的喹唑啉化合物和/或其药学可接受的盐可通过本领域公知的方法由可商购获得的原料合成。具体的方法在本申请的实施例部分有举例说明。可用于合成所需的喹唑啉化合物的合成化学转化例如在R. Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)；T. W. Greene 和 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，JohnWiley and Sons (1999) ；L.Fieser 和 M. Fieser, Fieser and Fieser’ sReagents forOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);以及 L. Paquette 编辑，Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis, Johnffiley and Sons(1995)及其后续的版本中也有记载。本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可通过柱色谱法、高效液相色谱法、结晶法或其它合适的方法纯化。 本文所述的至少一种喹唑啉化合物和/或至少一种药学上可接受的盐能与EGFR激酶相互作用和/或抑制EGFR的活性。本发明还提供了一种组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体以及本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。包含本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的组合物能以各种已知的方式例如口服、胃肠外、通过吸入喷雾或经由植入的储库进行施用。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内和颅内注射或输注技术。口服组合物可以是任何一种口服可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、乳剂以及水性混悬剂、分散物和溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。片剂中也常加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性混悬剂或乳剂口服施用时，可将活性成分混悬或溶解于混合有乳化剂或助悬剂的油相中。如果需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。无菌可注射组合物(如水性或油性混悬剂)可按照本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(如吐温80)和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或混悬液，例如在1，3- 丁二醇中的溶液。可以利用的药学上可接受的介质和溶剂尤其是甘露醇、水、林格氏液和等张的氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常被用作溶剂或混悬媒介物(例如合成的单酸甘油酯或甘油二酯)。脂肪酸例如油酸及其甘油脂衍生物可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，例如它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂、或者羧甲基纤维素或类似的分散剂。吸入组合物可按照药物制剂领域中公知的技术制备，且可制备成在盐水中的溶液，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。局部用组合物可配制成油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于所述组合物的合适载体包括植物油或矿物油、白矿脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量的醇(大于12个碳)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是活性成分可溶解于其中的药学上可接受的载体。如果需要，还可以包含乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及产生颜色或香味的物质。此外，在这些局部用制剂中还可以使用透皮渗透促进剂。所述促进剂的例子可见于美国专利3，989，816和4，444，762。可以由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制乳膏剂，在所述混合物中混合有溶解在少量油如杏仁油中的活性成分。所述乳膏剂的例子是包括约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油和约I份杏仁油的乳膏剂。软膏剂可如下配制将活性成分在植物油如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合，并使该混合物冷却。所述软膏剂的例子是包括约30%重量的杏仁油和约70%重量的白软石蜡的软膏剂。
“药学上可接受的载体”是指与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中能稳定活性成分)并且对待治疗的个体无害的载体。例如，增溶剂如环糊精(其与本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更大的复合物)可作为药物赋形剂来递送活性成分。其它载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和D&C Yellow#10o亲脂性赋形剂例如合成的和天然的聚合物(例如白蛋白及其衍生物)也是药学上可接受的载体的例子。合适的体外测定法可用于初步评价本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐抑制EGFR活性的功效。通过体内测定法可进一步考察本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐治疗癌症的功效。例如，可将本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐施用于患有癌症的动物(如小鼠模型)并且检测其治疗效果。根据结果，还可以确定对动物如人而言适宜的剂量范围和施用途径。本发明还提供了一种治疗对抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性有响应的癌症的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐。本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐能用于实现有益的治疗或预防效果，例如在患有癌症的个体中实现有益的治疗或预防效果。本文所用的术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血液肿瘤(bloodborne tumor)。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和脉管的癌症。术语“癌症”还包括原发性癌症和转移性癌症。实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性前列腺癌和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌(primary peritonealcancer);宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如恶性黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如神经胶质瘤、间变型少突胶质瘤(anaplastic oligodendroglioma)、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变型星形细胞瘤；骨癌；软组织肉瘤；和甲状腺癌。血液肿瘤的非限制性例子包括急性髓性白血病(acute myeloidleukemia, AML)；慢性骨髓性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML),包括加速期CML和CML 急变期(CML-BP);急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL);慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocytic leukemia, CLL);霍奇金病(HD);非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡型淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM);瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(refractory anemiawith ringed siderblasts, RARS)、原始细胞过多性难治性贫血(refractoryanemia with excess blasts, RAEB)和转化中的原始细胞过多性难治性贫血(RAEB in transformation, RAEB-T);以及骨髓增生综合征(myeloproliferative syndrome)。在一些实施方案中，所治疗的癌症的例子包括但不限于肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑癌、骨癌和白血病。在一些实施方案中，所治疗的癌症的例子选自肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、咽癌、表皮样癌和胰腺
癌。 在一些实施方案中，本文所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐与有效量的其它治疗剂联合施用，所述其它治疗剂不同于本文所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述其它治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，所述其它治疗剂是通常施用于患有被治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐可与所述其它治疗剂在单个剂型中一起施用或者以分开的剂型一起施用。当以分开的剂型施用时，其它治疗剂可以在本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐施用之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，本文所述的至少一种化合物和/至少一种药学上可接受的盐与抗癌剂联合施用。本文所用的术语“抗癌剂”是指以治疗癌症为目的施用于患有癌症的个体的任何物质。抗癌剂的非限制性例子包括放射治疗；免疫治疗；损伤DNA的化学治疗剂；和破坏细胞复制的化学治疗剂。损伤DNA的化学治疗剂的非限制性例子包括拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、喜树碱及其类似物或代谢物、和多柔比星)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷和柔红霉素)；烷化剂(例如，苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素、氨烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤、丝裂霉素C和环磷酰胺)；DNA插入剂(例如，顺钼、奥沙利钼和卡钼)；DNA插入剂和自由基产生剂如博来霉素；以及核苷拟似物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨(c ap e c i t i b i n e)、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和轻基脲)。破坏细胞复制的化学治疗剂包括紫杉醇、多西他赛和有关类似物；长春新碱、长春碱及有关类似物；沙立度胺及有关类似物(例如，CC-5013和CC-4047);蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)；NF-kB抑制剂，包括I K B激酶的抑制剂；与癌症中过量表达的蛋白质结合并从而下调细胞复制的抗体(例如，曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐珠单抗)；以及已知在癌症中被上调、过量表达或激活的蛋白质或酶的其它抑制剂，所述蛋白质或酶的抑制下调细胞复制。本发明还提供了一种抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性的方法，其包括使表皮生长因子受体与有效量的本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐接触。实施例下列实施例用于对本发明进行举例说明，但不限制本发明的范围。在下列实施例中，使用了下面的缩写AcOH 乙酸CMC-Na羧甲基纤维素钠DELFIA 解离增强镧系兀素突光免疫分析(Dissociation-EnhancedLanthanideFluorescent Immunoassay)DMEM DME 培养基(Dulbecco，s Modified Eagle，s Medium) DMF N, N- 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜DTT 二硫苏糖醇EDTA 乙二胺四乙酸EtOAc 乙酸乙酯FBS 胎牛血清h小时mL毫升min 分钟PBS 磷酸盐缓冲盐水PE 石油醚PMSF 苯甲基磺酰氟Py吡啶THF 四氢呋喃Tris-Cl三羟甲基氨基甲烷盐酸盐实施例I :(3&1 ，6&104-(4-(1-(3-氟苄基)-1!1-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺按照下面的流程制备了化合物I。
权利要求
1.至少一种选自以下的化合物 (3aR，6aR)-N-(4-(l-(3-氟苄基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(l-(3-氟苄基)_1Η_吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR) _N_ (4_ (3_乙炔基苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS, 6aS) -N- (4_ (3-氯-4- (3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和 (3aR, 6aR) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺， 和/或至少一种其药学上可接受的盐。
2.药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体以及至少一种选自以下的化合物 (3aR，6aR)-N-(4-(l-(3-氟苄基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(l-(3-氟苄基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR) _N_ (4_ (3_乙炔基苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS, 6aS) -N- (4_ (3-氯-4- (3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和 (3aR, 6aR) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺， 和/或至少一种其药学上可接受的盐。
3.治疗对抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性有响应的癌症的方法，其包括向需要其的个体施用有效量的至少一种选自以下的化合物 (3aR，6aR)-N-(4-(l-(3-氟苄基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(l-(3-氟苄基)_1Η_吲唑-5-基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；(3aR, 6aR) _N_ (4_ (3_乙炔基苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS，6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)-7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aR, 6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯基氨基)_7_甲氧基喹唑啉-6-基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺； (3aS, 6aS) -N- (4_ (3-氯-4- (3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺；和 (3aR, 6aR) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟苄基氧基)苯基氨基)喹唑啉_6_基)-I-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5 (IH)-甲酰胺， 和/或至少一种其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的方法，其中所述癌症选自肺癌，尤其是非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、咽癌、表皮样癌和胰腺癌。
5.权利要求3的方法，其进一步包括向所述患者施用有效量的抗癌剂，其中所述抗癌剂不同于权利要求I中所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
6.抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性的方法，其包括使表皮生长因子受体与有效量的权利要求I中所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐接触。
7.权利要求I中所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述癌症选自肺癌，尤其是非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、咽癌、表皮样癌和胰腺癌。
9.权利要求I所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，用于抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性或者用于治疗对抑制表皮生长因子受体的过量表达和/或过度活性有响应的癌症。
10.权利要求9所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自肺癌，尤其是非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、咽癌、表皮样癌和胰腺癌。
全文摘要
本发明提供了某些喹唑啉化合物、其组合物及其使用方法。这些喹唑啉化合物能有效地抑制表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达和/或过度活性。
文档编号A61P35/04GK102906086SQ201180024971
公开日2013年1月30日 申请日期2011年5月25日 优先权日2010年6月30日
发明者张维汉, 苏慰国, 杨海彬, 崔玉敏, 任永欣, 严孝强 申请人:和记黄埔医药(上海)有限公司