抑制Src非受体酪氨酸激酶的小分子化合物及其药物用途
【专利摘要】本发明属生物制药领域，涉及抑制Src非受体酪氨酸激酶的新骨架类型小分子化合物及其药物用途。本发明通过使用Accelrys?Discovery?Studio?3.5构建Src激酶抑制剂的药效团模型，并以此药效团模型为提问结构搜寻已知化学品库，获得式I-V的化合物；进一步通过生物活性测试，结果证实，所获得的小分子化合物对Src非受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用；本发明所述的化合物及其药盐或水合物可用于制备抗肿瘤药物，特别是在治疗与Src相关的肿瘤疾病中的应用。所述的化合物可作为先导化合物，进行结构改造，制备和合成新的Src激酶抑制剂。
【专利说明】抑制Src非受体酪氨酸激酶的小分子化合物及其药物用途
【技术领域】
[0001]本发明属生物制药领域，涉及抑制Src非受体酪氨酸激酶的新骨架类型小分子化合物及其药物用途。所述的小分子化合物对Src非受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用可制备抗肿瘤药物，特别是在制备治疗与Src相关的肿瘤疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002]现有技术公开了 Src基因是第一个被发现的癌基因，其表达产物Src蛋白是一种酪氨酸激酶，主要功能为催化下游信号蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而激活信号转导通路。尽管Src最初被发现存在于Rous肉瘤逆转录病毒(retrovirus Rous sarcoma virus),但后续研究发现细胞中存在与其高度同源的c-Src蛋白激酶。近年来的研究表明Src激酶过表达与人类多种肿瘤的发生于转移有关，如慢性髓样白血病、肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌等(Rosalyn B.1rbyand Timothy J.Yeatman, Oncogene (2000) 19，5636-5642)。因此，抑制Src的过高酪氨酸激酶活性从而阻断Src介导的肿瘤信号转导通路是一种有潜力的抗肿瘤方法。
[0003]目前，由美国百时美施贵宝公司研制的Src小分子抑制剂，其通用名为dasatinib，于2006年被美国FDA批准上市用于治疗慢性髓样白血病(CML)。另据报道，有关Src小分子抑制剂分别是bosutinib和saracatinib已进入临床研究阶段。尽管已有大量的Src激酶抑制剂报道，然而这些化合物的结构多样性仍然不高，因此，较难以克服肿瘤的耐药性问题。本发明旨在运用计算机辅助药物设计的方法发现具有新骨架类型的Src激酶抑制剂。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供对S·rc非受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用的新骨架类型小分子化合物，具体涉及2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其药物用途。尤其涉及所述的新骨架类型小分子化合物在制备抗肿瘤药物，特别是在制备治疗与Src相关的肿瘤疾病药物中的应用。
[0005]本发明基于药效团的虚拟筛选为高效的基于结构的药物设计方法。此方法以计算化学基本原理为基础，高速度的计算机软件及硬件为工具，并结合生物活性测试来快速发现先导化合物，且具有低成本、高效率等优点。本发明通过使用Accelrys DiscoveryStudio 3.5构建Src激酶抑制剂的药效团模型，并以此药效团模型为提问结构搜寻已知化学品库，获得了新骨架类型小分子化合物，并经试验证实，所述的新骨架类型小分子化合物对Src非受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用，可进一步制备抗肿瘤药物，特别用于制备因Src激酶信号转导系统调节紊乱而引起的肿瘤的药物。
[0006]具体的，本发明的2-(喹唑啉-4-氨基)-5_噻唑甲酰胺类衍生物化合物具有式I，式II，式III，式IV或式V的结构。
[0007]更具体的，本发明所述式I结构的化合物，包括其可用药盐及水合物:[0008]
【权利要求】
1.式1-V的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类衍生物化合物在制备备抗肿瘤药物中的用途； 其中， 式I结构的化合物，包括其可用药盐及水合物:
2.权利要求1所述的式1-V化合物在制备Src激酶抑制剂中的用途。
3.权利要求1所述的式1-V化合物在制备或合成Src激酶抑制剂的先导化合物中的用途。
4.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式1-V的化合物抑制Src激酶的活性。
5.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物为:
6.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为慢性髓样白血病、肺癌、结肠癌、乳腺癌或胰腺癌。
【文档编号】A61P35/00GK103784450SQ201210426334
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年10月31日 优先权日:2012年10月31日
【发明者】付伟, 李变 申请人:复旦大学