用于制备作为大麻素受体调节剂的稠合氮杂环的晶形和制备方法
【专利摘要】本发明涉及(1aS,5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物1)的晶形及其药物组合物，所述晶形和组合物调节大麻素受体的活性并因此可用于治疗CB2受体介导的病症，所述CB2受体介导的病症例如，骨关节炎；疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；与多发性硬化症有关的痉挛状态；自身免疫性病症；变应性应答；CNS炎症，例如动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活动，以及与选自以下的病症有关的炎症：骨关节炎、过敏性反应、贝切特氏病、移植排异、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒性疾病、细菌性疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和1型糖尿病；年龄相关性黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；卒中诱导的损伤；痴呆；肌萎缩性侧索硬化；以及帕金森病。
【专利说明】用于制备作为大麻素受体调节剂的稠合氮杂环的晶形和制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及(1&5，5&5)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-1&，2，5，5&-四氢-1!1-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物I)的晶形及其药物组合物，所述晶形和组合物调节大麻素受体的活性并因此可用于治疗CB2受体介导的病症，所述病症例如，骨关节炎；疼痛，例如骨痛和关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛，以及与选自以下病症有关的疼痛:骨关节炎、癌症、多发性硬化症、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、HIV相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；多发性硬化症有关的痉挛状态；自身免疫性病症，例如选自以下的自身免疫性病症:多发性硬化症、格-巴综合征(Guillan-Barr6 syndrome)、多发性神经根性神经病(polyradiculoneuropathy)、慢性炎性脱髓鞘、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎关节炎(ankylosing spondylarthritis)和反应性关节炎；变应性应答，例如与选自以下的病症有关的变应性应答:特应性皮炎、瘙痒症、荨麻疹、哮喘、结膜炎、变应性鼻炎和过敏性反应(anaphylaxis) ；CNS炎症，例如，与选自以下的病症有关的CNS炎症:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、卒中(stroke)、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)和人免疫缺陷病毒；动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活性(undesired immune cell activity),以及与选自以下的病症有关的炎症:骨关节炎、过敏性反应、贝切特氏病(Behcet’s disease)、移植排异(graft rejection)、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒性疾病、细菌性疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和I型糖尿病；年龄相关性黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；卒中诱导的损伤(stroke-1nduced damage);痴呆；肌萎缩性侧索硬化和帕金森病(Parkinson’sdisease)。本发明还涉及用于制备化合物I的晶形和溶剂化物及其药物组合物的方法和中间体。`
【背景技术】
[0002]大麻素是存在于植物和动物中的一组细胞外信号传导分子。来自这些分子的信号在动物是通过两种G-蛋白偶联受体介导的:大麻素受体I (CB1)和大麻素受体2 (CB2)。CBi在CNS神经元中表达最丰富，但还以较低浓度存在于各种外周组织和细胞中(Matsuda，L.A.et al.(1990)Nature346:561-564)。相反，CB2虽然不专有地，但主要在非神经组织中表达，例如在造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺(the endocrinepancreas)和癌性细胞系(Munro, S.et al.(1993) Nature365:61-65;以及如 Pacher, P.etal.(2006) Pharmacol.Rev.58 (3): 389-462中所综述的)。正因如此，CB1被认为主要负责介导大麻素对机体的向精神作用(psychotropic effect)，而CB2则被认为主要负责大麻素的大多数非神经作用。
【发明内容】
[0003]本发明的一个方面涉及(laS, 5aS)_2_(4_氧-吡嗪_2_基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)_酰胺(化合物I)的晶形:
[0004]
【权利要求】
1.制备(laS,5aS) ~2~ (4-氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的无水晶形的方法，其包括以下步骤: 1)使(laS,5aS) ~2~ (4~ 氧-吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧 ~1H~2, 3~ 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺从结晶混合物中结晶，从而获得在所述结晶混合物中的(laS, 5aS) ~2~ (4_氧-吡嗪-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的晶形，其中所述结晶混合物包含乙腈和水；以及
2)将(laS,5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的晶形与所述结晶混合物分尚，从而获得(laS, 5aS) ~2~ (4~氧-吡嚷~2~基)-la, 2, 5, 5a-四氢-1H-2, 3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的所述无水晶形。
2.权利要求1的方法，其中所述结晶在约_5°C至约5°C的温度进行。
3.权利要求1或2的方法，其中所述结晶混合物通过以下步骤制备: 1)将(laS,5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-1a, 2，5，5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺溶于乙腈和第一含量水，形成第一混合物；以及 2)向所述第一混合物中 加入第二含量水，从而获得所述结晶混合物。
4.权利要求3的方法，其中所述溶解在约58°C至约62°C的温度进行。
5.权利要求3或4的方法，其中存在于所述第一混合物中(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、乙腈和第一含量水之间的摩尔比为约1.0:9.2:37.0至约 1.0:10.2:41.7。
6.权利要求3至5的任一项的方法，其中以使得第二含量水与所述第一混合物的混合物的温度在约25°C至约80°C的速率，向所述第一混合物中加入所述第二含量水。
7.权利要求3至6的任一项的方法，其中存在于所述结晶混合物中(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺、所述结晶混合物中乙腈和水之间的摩尔比为约1.0:9.2:414.7至约1.0:10.2:458.3。
8.权利要求3至7的任一项的方法，其中在所述溶解步骤之前的(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺选自:
1)(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的二氯甲烷溶剂化物；
2)(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的丙酮溶剂化物；
3)(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的非选择性溶剂化物；以及
4) (laS, 5aS) ~2~ (4-氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的乙酸乙酯溶剂化物；以及 它们的混合物。
9.权利要求1至8的任一项的方法，其中所述分离包括从结晶混合物中过滤出(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的晶形。
10.权利要求1至8的任一项的方法，其中所述分离包括从结晶混合物中移除(laS, 5aS) ~2~ (4-氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的晶形。
11.权利要求1至10的任一项的方法，还包括以下步骤:将(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的晶形干燥，从而获得(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形。
12.权利要求11的方法，其中所述干燥在约15°C至约80°C的温度进行。
13.权利要求11的方法，其中所述干燥在小于760mmHg的压力和约55°C至约65°C的温度进行。
14.权利要求1至13的任一项`的方法，其中在分离之后，(laS,5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形具有约98%或更高的化学纯度。
15.权利要求1至14的任一项的方法，其中在分离之后，(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形具有约98%或更高的对映体过量。
16.权利要求1至13的任一项的方法，其中在分离之后，(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形具有约99%或更高的化学纯度和约99%或更高的对映体过量。
17.制备药物组合物的方法，其包括以下步骤: 1)按照权利要求1至16的任一项，制备(laS,5aS)-2-(4-氧-批嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的所述无水晶形；以及 2)将(laS,5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的所述无水晶形与可药用载体混合。
18.制备剂型的方法，其包括以下步骤: I)按照权利要求1至16的任一项，制备(laS, 5aS)-2-(4-氧-批嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的无水晶形；以及 2)将(laS, 5aS) ~2~ (4-氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的所述无水晶形与可药用载体混合。
19.(laS, 5aS) ~2~ (4-氧 _ 批嚷-t1-基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的无水晶形。
20.权利要求1至18的任一项的方法，或者权利要求19的无水晶形，其中所述无水晶形的粉末X-射线衍射图包含8.5° ±0.2°和10.7° ±0.2° 2 Θ峰。
21.权利要求1至18的任一项的方法，或者权利要求19的无水晶形，其中所述无水晶形的粉末X-射线衍射图包含8.5° ±0.2°、10.7° ±0.2°和16.9° ±0.2° 2 Θ峰。
22.权利要求1至18的任一项的方法，或者权利要求19的无水晶形，其中所述无水晶形的粉末X-射线衍射图包含8.5° ±0.2°、10.7° ±0.2°、16.9° ±0.2°、25.4° ±0.2° 和 11.1° ±0.2° 2 Θ 峰。
23.权利要求1至18的任一项的方法，或者权利要求19的无水晶形，其中所述无水晶形的粉末X-射线衍射图包含8.5° ±0.2°、10.7° ±0.2°、16.9° ±0.2°、25.4° ±0.2°、11.1 ±0.2°、9.8° ±0.2° 和 17.4° ±0.2° 2 Θ 峰。
24.权利要求1至18的任一项的方法，或者权利要求19至23的无水晶形，其中所述无水晶形具有差示扫描量热分析图，其包含外推起始温度为约159.6°C至约169.6°C的吸热。
25.权利要求1至18的任一项的方法，或者权利要求19至24的无水晶形，其中所述无水晶形具有在低于约135°C显示约0.5%重量损失的热重分析曲线。
26.权利要求1至18的任一项的方法，或者权利要求19的无水晶形，其中所述无水晶形具有: 1)包含8.5° ±0.2°和10.7° ±0.2° 2 Θ峰的粉末X-射线衍射图； 2)包含外推起始温度为约159.6°C至约169.6°C的吸热的差示扫描量热分析图；和/或 3)在低于约135°C显示约0.5%重量损失的热重分析曲线。
27.组合物，其包含权利要求19至26的任一项的(laS,5aS) -2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形。
28.药物组合物，其包含权利要求19至26的任一项的(laS，5aS)-2- (4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的无水晶形，以及可药用载体。
29.剂型，其包含权利要求19至26的任一项的(laS,5aS) -2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的无水晶形，以及可药用载体。
30.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求19至26的任一项的(laS, 5aS) ~2~ (4-氧 _ 吡嚷 _2_ 基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形与可药用载体混合。
31.制备剂型的方法，其包括将权利要求19至26的任一项的(laS,5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形与可药用载体混合。
32.在个体中治疗疼痛的方法，其包括对有此需要的个体给予治疗有效量的权利要求19至26的任一项的无水晶形；权利要求28的药物组合物；或者权利要求29的剂型。
33.在个体中治疗疼痛的方法，其包括对有此需要的个体给予治疗有效量的权利要求19至26的任一项的无水晶形；权利要求28的药物组合物；或者权利要求29的剂型；其中所述疼痛与一种或多种病症有关，所述病症选自:骨痛、关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、以疗法的不良反应形式出现的疼痛、骨关节炎疼痛、癌症疼痛、多发性硬化疼痛、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、HIV相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。
34.在个体中治疗骨质疏松症的方法，其包括对有此需要的个体给予治疗有效量的权利要求19至26的任一项的无水晶形；权利要求28的药物组合物；或者权利要求29的剂型。
35.权利要求19至26的任一项的无水晶形在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
36.权利要求19至26的任一项的无水晶形在制备用于治疗疼痛的药物中的用途；其中所述疼痛与一种或多种病症有关，所述病症选自:骨痛、关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、以疗法的不良反应形式出现的疼痛、骨关节炎疼痛、癌症疼痛、多发性硬化疼痛、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、HIV相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。
37.权利要求19至26的任一项的无水晶形在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途`
38.权利要求19至26的任一项的无水晶形，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
39.权利要求19至26的任一项的无水晶形，用于通过疗法治疗疼痛的方法中。
40.权利要求19至26的任一项的无水晶形，用于通过疗法治疗疼痛的方法中；其中所述疼痛与一种或多种病症有关，所述病症选自:骨痛、关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、以疗法的不良反应形式出现的疼痛、骨关节炎疼痛、癌症疼痛、多发性硬化疼痛、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、HIV相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。
41.权利要求19至26的任一项的无水晶形，用于通过疗法治疗骨质疏松症的方法中。
42.溶剂化物，其选自以下溶剂化物: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的丙酮溶剂化物； (laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的非选择性溶剂化物；以及 (laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-1a, 2，5，5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的乙酸乙酯溶剂化物。
43.组合物，其包含`权`利要求42的溶剂化物。
【文档编号】A61P29/00GK103608343SQ201280020512
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年2月24日 优先权日:2011年2月25日
【发明者】A.C.布莱克本, 韩相敦, R.M.琼斯, A.G.蒙塔尔班, B.B.帕尔, J.K.鲁特 申请人:艾尼纳制药公司