特异性结合cgrp的核酸的制作方法
【专利摘要】本发明涉及能够结合CGRP的核酸分子，其中核酸分子包含中央核苷酸区段，其中所述中央核苷酸区段包含核苷酸序列5’HWn1n2YGGAn3An4UMn5n6Yn7n8n9n10n11Kn12Rn13ADn14n15ARn16Un17Cn18n19Un20n213’[SEQ?ID?NO:99],其中H、W、Y、G、A、U、M、B、K、R、D、C为核糖核苷酸并且n1为R或dG，n2为U或dT，n3为K或dG，n4为C或dC，n5为M或dC，n6为B或dU，n7为N或dG，n8为Y或dT，n9为N或dC，n10为R或dG，n11为V或dA，n12为K或dT或dU，n13为G或dG，n14为A或dA，n15为U或dT，n16为R或dG，n17为Y或dC，n18为C或dC，n19为B或dC，n20为C或dC，n21为C或dC，并且dG、dT、dC、dA和dU为2’-脱氧核糖核苷酸。
【专利说明】特异性结合CGRP的核酸
[0001]本发明涉及能够结合降钙素基因相关肽(缩写CGRP)的核酸分子、其用于分别制造药剂、诊断剂和检测剂的用途、包含所述核酸分子的组合物、包含所述核酸分子的复合物、用于使用所述核酸分子筛选由CGRP介导的活性的拮抗剂的方法以及用于检测所述核酸分子的方法。
[0002]a -CGRP是通过降钙素基因转录物的选择性剪接产生的37个氨基酸的神经肽(Amara, Jonas等人1982)。CGRP主要在周围和中枢神经系统中表达(van Rossum, Hanisch等人1997)。尽管已描述了 CGRP的各种功能，但其最为人知的体内作用是硬膜血管扩张和伤害感觉的传递(Edvinsson和Ho2010)。人CGRP的结构部分地通过1H-NMR测定。肽包含确定的氨基末端二硫键合的环(残基2-7)，从而导致定义明确的α -螺旋(残基8和18)。肽的C末端部分没有明确确定的结构(Breeze, Harvey等人1991)。
[0003]β -CGRP是与a -CGRP具有高度同源性(人α和β CGRP仅相异于37个氨基酸中的3个氨基酸，即95%相同的氨基酸)的肽，然而其通过不连续基因转录。两种肽在不同的解剖学位置表达，但显示相似的生物作用(Edvinsson和Ηο2010)。与人a-CGRP显示序列同源性的其它肽是人淀粉不溶素(37个氨基酸中的15个(=41% )与人a -CGRP的氨基酸相同)、降钙素(37个氨基酸中的7个(=19%)相同)、肾上腺髓素(37个氨基酸中的7个(=19%)相同)和垂体中间叶激素(37个氨基酸中的7个(=19%)相同)(参见图 8Α)。
[0004]CGRP的细胞受体是G蛋白偶联受体降钙素样受体(缩写CLR)与称为受体活性修饰蛋白1(缩写RAMP1)的小跨膜蛋白的异二聚体。已克隆了可与CLR形成异二聚体并决定针对肽的降钙素家族的其它成员的选择性的两种其它RAMP即RAMP2和RAMP3。例如，CLR和RAMP2形成肾上腺髓素的选择性受体(McLatchie，Fraser等人1998)。结构数据确认CLR和RAMPl —起形成了针对CGRP的结合口袋，并且临床上有效的CGRP受体拮抗剂阻断该结合裂口(Raddant和Russo2011)。CGRP对其受体的结合导致升高的细胞内cAMP水平。
[0005]虽然已描述了 CGRP的各种功能，但其最为人知的体内作用是硬膜血管扩张和伤害感受的传递(Edvinsson和Ho2010)。事实上，CGRP被广泛用作感受伤害的神经纤维的标志物。
[0006]在西方国家，接近10%的成人群体受偏头痛(在女性中发病率更高)影响。偏头痛是使人虚弱的疾病，其特征在于与恶心或呕吐或畏光或高声恐怖相关的密集复发的头痛。在约15%的患者中，头痛之前有神经学症状，通常地视觉症状。该类型的偏头痛被定义为先兆偏头痛(Goadsby2003)。
[0007]目前的治疗选择包括标准镇痛药(主要地非类固醇抗炎药(缩写NSAID)例如乙酰水杨酸、扑热息痛、布洛芬和C0X-2抑制剂)和两类偏头痛特异性镇痛药:血管收缩麦角类生物碱衍生物(例如二氢麦角胺)和色胺类，5-HT1B/1D受体激动剂(例如舒马普坦)。虽然这些药物对于许多患者是高效的，但并非所有偏头痛患者可利用目前可得的药物来充分治疗，这强调了对新型治疗选择的需要(Monteith和Goadsby2011)。
[0008]一些证据表明CRGP在偏头痛病理学中的中心作用。脑血管的血管扩张被认为是偏头痛中头痛发生的关键机制。已知CGRP为有效的血管扩张剂，并且已显示三叉神经节的刺激导致CGRP从三叉神经末梢的释放和随后通过驻留在血管平滑肌上的CGRP受体介导的血管扩张(Limmroth, Katsarava等人2001)。此外，患者中血衆CGRP水平在偏头痛发作过程中升高(Goadsby, Edvinsson 等人 1990 ；Gallai, Sarchielli 等人 1995 ；Juhasz, Zsombok等人2003)，尽管其它研究未能确认该现象(Tvedskov, Lipka等人2005)。在儿科偏头痛中，已显不 CGRP 的头外来源(extracephalical source) (TfeIt-Hansen 和 Ashina2010)。值得注意地，CGRP的输注在偏头痛患者中但非健康个体中诱发偏头痛样头痛，这表明增强的对CGRP偏头痛患者的敏感性(Lassen，Haderslev等人2002)。此外，有证据表明CGRP牵涉与偏头痛不同的头痛例如丛集性头痛、阵发性偏头痛、颈椎性头痛和透析头痛(Frese, Schilgen 等人 2005 ；Alessandri, Massanti 等人 2006 ；TfeIt-Hansen 和 Le2009 ；Summ, Andreou等人2010)。例如，在镇痛治疗后正常化的血浆CGRP水平在丛集性头痛发作过程中升高(Goadsby 和 Edvinssonl994 ；TfeIt-Hansen 和 Le2009)。
[0009]不断增加的证据表明CGRP牵涉除血管扩张外的促成偏头痛病理生理学的其它机制。神经源性炎症是无菌类型的炎症，所述炎症因感觉神经激活导致并且特征在于血管扩张、血浆蛋白外渗和促炎介质从驻留肥大细胞的释放。CGRP从三叉神经末梢的血管周释放可通过刺激硬脑膜驻留肥大细胞和卫星胶质细胞来触发这样的炎症事件(Ottosson和Edvinssonl997 ;Raddant和Russo2011)。此外，CGRP可直接影响伤害感受的突触传递,从而导致增加的对感觉输入的敏感性，如在偏头痛相关的畏光和高声恐怖过程中观察到的(Ho, Edvinsson 等人 2010)。
[0010]抗偏头痛药物例如二氢麦角胺或舒马普坦的施用能够降低CGRP水平的观察支持了 CGRP 在偏头痛中的重要性(Limmroth, Katsarava 等人 2001 ;Stepien, Jagustyn 等人2003)。肽片段CGRP (8-37)通过阻断其受体拮抗CGRP的功能。CGRP (8-37)被成功地用于多种偏头痛和疼痛模型，但其用途因不良的生物稳定性而受到限制。已开发了数种非肽小分子CGRP受体拮抗剂。静脉内配制的CGRP受体拮抗剂奥塞吉泮(BIBN4096BS)在治疗偏头痛的急性发作中是有效的(Olesen，Diener等人2004)。尽管存在这些有前景的结果，但其开发可能因缺乏口服可用性而终止。奥塞吉泮的口服可用第二代化合物B1-44370TA最近在II期试验中显示对急性偏头痛的剂量依赖性功效(Diener, Barbanti等人2011)。替卡吉泮(MK-0974)是被开发用于偏头痛的潜在治疗的口服可用的CGRP受体拮抗剂。其在III期临床试验中显示对急性偏头痛的功效(Ho, Ferrari等人2008 ；Connor, Shapiro等人2009),但最近其开发推测因来自预防临床试验的肝毒性的体征(Raddant和Russo2011)而中断。BMS-927711目前被开发来在II期临床试验中用于偏头痛的潜在口服胶囊治疗。抗-CGRP单克隆抗体有效地抑制神经源性血管扩张(Tan, Brown等人1995 ；Zeller, Poulsen等人2008)。目前开发了两种靶向CGRP的单克隆抗体。两种抗体目前在I期临床试验中用于偏头痛的潜在治疗。然而，由于它们潜在的免疫原性，这些和其它抗体可能不是偏头痛的长期治疗的可行选择。
[0011]基本上，通过降低CGRP水平/活性进行治疗性干预的尝试已产生许多支持CGRP拮抗作为偏头痛的潜在治疗的概念的结果，但未曾导致具有足够效力或充分安全特征的化合物。
[0012]我们先前已描述了 Spiegelmer结合大鼠CGRP并且更低的亲和性地结合人CGRP (Vater, Jarosch等人2003)。在动物模型中，这些Spiegelmer有效地抑制CGRP诱发的血管扩张(Edvinsson, Nilsson等人2007 ；Juhl, Edvinsson等人2007)，阻止电刺激后脑膜动脉血流的增加(Denekas, Troltzsch等人2006)和消除对热毒的应变相关超敏反应(strain-related hypersensitivity) (Mogil, Miermeister 等人 2005)。
[0013]淀粉不溶素或胰岛淀粉样多肽(缩写IAPP)是37个氨基酸的肽激素，其显示与人的a-CGRP具有41%的相同氨基酸残基。淀粉不溶素与胰岛素一起从郎格罕氏胰岛的β_细胞分泌。其通过减慢胃排空、抑制消化液分泌和导致的食物摄入减少来帮助控制血糖水平。此外，其明显地通过与中枢神经系统的相互作用引起饱胀和口渴的感觉(Field, Chaudhri等人2010)。与其相应地，淀粉不溶素的注射导致大鼠中减少的食物摄入(Lutz, Del Prete等人1994 ;Morley, Flood等人1994)。由于该厌食作用，淀粉不溶素的抑制可导致增加的食物摄入和肥胖(Lutz2006)。因此，CGRP-结合性Spiegelmer与淀粉不溶素的交叉反应性是偏头痛的潜在治疗的主要障碍。
[0014]本发明要解决的问题是提供与人CGRP，优选人a -CGRP特异性结合而不与淀粉不溶素，优选人淀粉不溶素相互作用，并且拮抗通过CGRP，优选人a -CGRP介导的活性的工具，其中所述工具适合用于预防和/或治疗疾病和病况例如偏头痛、急性和慢性疼痛或对基于吗啡的镇痛的耐受性。
[0015]本发明的这些和其它问题通过所附独立的权利要求的主题得以解决。优选实施方案可采自从属权利要求。
[0016]本发明的问题在第一方面、也是第一方面的第一实施方案中通过能够结合CGRP的核酸分子得以解决，其中所述核酸分子包含中央核苷酸区段，其中中央核苷酸区段包含如下核苷酸序列:
[0017]5’ HWr^r^YGGAnsAr^UMnsng'ir^nsngnwnnKnuRr^ADnMnuARr^UnnCr^nwUr^r^J’ [SEQID NO:99],
[0018]其中H、W、Y、G、A、U、Μ、B、K、R、D、C为核糖核苷酸、并且
[0019]Ii1 为 R 或 dG, n2 为 U 或 dT, n3 为 K 或 dG, n4 为 C 或 dC, n5 为 M 或 dC, n6 为 B 或 dU,n7 为 N 或 dG, n8 为 Y 或 dT, n9 为 N 或 dC, n1(l 为 R 或 dG, nn 为 V 或 dA, n12 为 K 或 dT 或 dU,n13 为 G 或 dG, n14 为 A 或 dA，n15 为 U 或 dT, n16 为 R 或 dG, n17 为 Y 或 dC, n18 为 C 或 dC, n19为B或dC, n2(l为C或dC, n21为C或dC,并且
[0020]dG, dT, dC，dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
[0021]在第一方面的第2实施方案、也是第一方面的第I实施方案的实施方案中，中央核苷酸区段包含如下核苷酸序列:
[0022]5’ CUr^r^YGGAnsAr^UMnsneBr^nsrv^nnKnuAr^ADnMnuAGr^UnnCr^nwUr^r^J’ [SEQID NO:100]
[0023]其中C、U、Y、G、A、Μ, B、Y、Η、K、D，R和V为核糖核苷酸，并且
[0024]Ii1 为 G 或 dG, n2 为 U 或 dT, n3 为 G 或 dG, n4 为 C 或 dC, n5 为 M 或 dC, n6 为 B 或 dU,n7 为 D 或 dG, n8 为 Y 或 dT, n9 为 H 或 dC, n1(l 为 R 或 dG, nn 为 V 或 dA, n12 为 K 或 dT 或 dU,n13 为 G 或 dG, n14 为 A 或 dA，n15 为 U 或 dT, n16 为 G 或 dG, n17 为 Y 或 dC, n18 为 C 或 dC, n19为C或dC, n2(l为C或dC, n21为C或dC,并且
[0025]dG、dT、dC、dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
[0026]在第一方面的第3实施方案、也是第一方面的第I和第2实施方案的实施方案中，中央核苷酸区段包含核苷酸序列:
[0027]5’ CUr^r^CGGAr^Ar^UAnsneCr^nsngr^nnGnuAr^AAnMnuAGr^UnnCr^nwUr^r^J’ [SEQID NO:101]
[0028]其中C、U、Y、G、A、H和R为核糖核苷酸，并且
[0029]Ii1 为 G 或 dG, n2 为 U 或 dT, n3 为 G 或 dG, n4 为 C 或 dC, n5 为 C 或 dC, n6 为 U 或 dU,n7 为 R 或 dG, n8 为 Y 或 dT, n9 为 H 或 dC, n1(l 为 G 或 dG, nn 为 R 或 dA, n12 为 U 或 dT 或 dU,n13 为 G 或 dG, n14 为 A 或 dA, n15 为 U 或 dT, n16 为 G 或 dG, n17 为 C 或 dC, n18 为 C 或 dC, n19为C或dC, n2(l为C或dC, n21为C或dC,并且
[0030]dG、dT、dC、dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
[0031]在第一方面的第4实施方案、也是第一方面的第1、第2和第3实施方案的实施方案中，中央核苷酸区段包含如下核苷酸序列:
[0032]5’ CUr^r^CGGAr^Ar^UAnsneCr^nsrv^QnnGnuAr^AAnMnuAGr^UnnCr^nwUr^Qr^J’ [SEQID NO:102]
[0033]其中C、U、G、A 为核糖核苷酸，并且
[0034]Ii1 为 G 或 dG, n2 为 U 或 dT, n3 为 G 或 dG, n4 为 C 或 dC, n5 为 C 或 dC, n6 为 U 或 dU,n7 为 G 或 dG, n8 为 U 或 dT, n9 为 C 或 dC, n1(l 为 G 或 dG, nn 为 A 或 dA, n12 为 U 或 dT 或 dU,n13 为 G 或 dG, n14 为 A 或 dA, n15 为 U 或 dT, n16 为 G 或 dG, n17 为 C 或 dC, n18 为 C 或 dC, n19为C或dC, n2(l为C或dC, n21为C或dC,并且
[0035]dG、dT、dC、dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
[0036]在第一方面的第5实施方案、也是第一方面的第1、第2、第3和第4实施方案的实施方案中，中央核苷酸区段包含选自如下序列的核苷酸序列:
[0037](1)5， CUi^UCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:103],
[0038](2)5， CUGiICGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:104],
[0039](3)5， CUGUCGGAi^ACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:105],
[0040](4)5，CUGUCGGAGAi￡UACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3，[SEQ ID NO: 106],
[0041](5)5， CUGUCGGAGACUAi￡UCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:107],
[0042](6)5， CUGUCGGAGACUACUCi^UCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:108],；
[0043](7)5， CUGUCGGAGACUACUCGiICGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO:109],
[0044](8)5， CUGUCGGAGACUACUCGUi￡GAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:110],
[0045](9)5， CUGUCGGAGACUACUCGUCdGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:111],
[0046](10)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGMGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3，[SEQ ID NO: 112],
[0047](11)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGiIAGAAAUAGGUCCCCUCC 3，[SEQ ID NO: 113],
[0048](12)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAdGAAAUAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO: 114]
[0049](13)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAdAUAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO: 115]
[0050](14)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAiIAGGUCCCCUCC 3，[SEQ ID NO: 116],[0051 ] (15)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAG並UCCCCUCC 3，[SEQ ID NO: 117]，
[0052](16)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGU藍CCCUCC 3，[SEQ ID NO: 118],
[0053](17)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCi^CUCC 3，[SEQ ID NO: 119],
[0054](18)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCi^UCC 3’ [SEQ ID NO: 120],
[0055](19)5， CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUi￡C3， [SEQ ID NO:121],
[0056](20)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUC^e 3’ [SEQ ID NO: 122],
[0057](21)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCi^CUieC 3，[SEQ ID NO: 123],
[0058](22)5，CUGUCGGAGACUACdUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCdCCUCC 3，[SEQ ID NO: 130],
[0059](23)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGiHAGAAAUAGGUCC藍CUCC 3，[SEQ ID NO: 131],
[0060](24)5，CUGUCGGAGACUACdUCGUCGAGdUAGAAAUAGGUCCdCCUCC 3，[SEQ ID NO: 132],
[0061](25)5， CUGUCGGAGACUACdUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCdCCUdCC 3， [SEQ ID NO:133],
[0062](26)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGiHAGAAAUAGGUCC藍CUi￡C 3，[SEQ ID NO: 134],
[0063](27)5，CUGUCGGAGACUACdUCGUCGAGdUAGAAAUAGGUCCdCCUdCC 3，[SEQ ID NO:90],
[0064]其中C、U、G、A为核糖核苷酸，并且
[0065]dG、dT、dC、dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
[0066]在第一方面的第6实施方案,也是第一方面的第1、第2、第3、第4和第5实施方案的实施方案中，中央核苷酸区段包含核苷酸序列:
[0067]5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCi￡CUCC 3， [SEQ ID NO:119]或 5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCC藍CUi￡C 3’ [SEQ ID NO:123)或 5’CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGdUAGAAAUAGGUCCdCCUCC 3’ [SEQ ID NO:131]。
[0068]在第一方面的第7实施方案，也是第一方面的第1、第2、第3和第4实施方案的实施方案中，中央核苷酸区段由核糖核苷酸和2’ -脱氧核糖核苷酸组成。
[0069]在第一方面的第8实施方案，也是第一方面的第1、第2、第3和第4实施方案的实施方案中，中央核苷酸区段由2’ -核糖核苷酸组成。
[0070]在第一方面的第9实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7和8实施方案的实施方案中，核酸分子以5’ ->3’方向包含第一末端核苷酸区段、中央核苷酸区段和第二末端核苷酸区段，其中
[0071]第一末端核苷酸区段包含4至7个核苷酸，和
[0072]第二末端核苷酸区段包含4至7个核苷酸，
[0073]优选地
[0074]第一末端核苷酸区段包含5至7个核苷酸，和
[0075]第二末端核苷酸区段包含5至7个核苷酸。
[0076]在第一方面的第10实施方案、也是第一方面的第9实施方案的实施方案中，
[0077]第一末端核苷酸区段包含5个核苷酸,和
[0078]第二末端核苷酸区段包含5个核苷酸。
[0079]在第一方面的第11实施方案、也是第一方面的第9和第10实施方案的实施方案中，第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5 ’ Z1Z2Z3SZ4WZ5S ’并且第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列 5’ Z6Z7Z8Z9Z1(lZnZ123’，
[0080]其中S、W、V、B和K为核糖核苷酸，并且
[0081]Z1为S或不存在，Z2为V或不存在，Z3为B或不存在，Z4为V或dG，Z5为G或dG，Z6为Y或dC, Z7为W或dA, Z8为B或dC, Z9为S或dG, Zltl为S或dG或不存在，Z11为B或不存在，Z12为K或不存在，并且
[0082]dG、dC和dA为2’ -脱氧核糖核苷酸。
[0083]在第一方面的第12实施方案、也是第一方面的第11实施方案的实施方案中，
[0084]a) Z1 为 S，Z2 为 V, Z3 为 B，Z1。为 S 或 dG, Z11 为 B，Z12 为 K ;
[0085]b) Z1 不存在，Z2 为 V，Z3 为 B，Z10 为 S 或 dG, Z11 为 B，Z12 为 K ;
[0086]c) Z1 为 S，Z2 为 V, Z3 为 B，Zltl 为 S 或 dG, Z11 为 B，Z12 不存在；
[0087]d) Z1 不存在，Z2 为 V，Z3 为 B, Z10 为 S 或 dG, Z11 为 B, Z12 不存在；
[0088]e) Z1不存在，Z2不存在，Z3为B，Zltl为S或dG, Z11为B, Z12不存在；
[0089]f) Z1不存在，Z2为V，Z3为B, Z10为S或dG, Z11不存在，Z12不存在；
[0090]g) Z1不存在，Z2不存在，Z3为B，Zltl为S或dG, Z11不存在，Z12不存在；
[0091]^Z1不存在，Z2不存在，Z3不存在，Z10为S或dG, Z11不存在，Z12不存在；
[0092]i) Z1不存在，Z2不存在，Z3为B, Z10不存在，Z11不存在，Z12不存在；或
[0093]J^Z1不存在，Z2不存在，Z3不存在，Z10不存在，Z11不存在，Z12不存在。
[0094]在第一方面的第13实施方案、也是第一方面的第9、11和12实施方案的实施方案中，
[0095]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGGUG 3’ ；或
[0096]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ GGCCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG⑶3’ ；或
[0097]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’⑶CAUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGGC 3’ ；或
[0098]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GCCAUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CAUGGC 3’或
[0099]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GCCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGGC 3’，或
[0100]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGGG 3’。
[0101]在第一方面的第14实施方案、也是第一方面的第9、10、11和12实施方案的实施方案中，
[0102]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCZ4UZ53’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ Z6Z7Z8Z9Z1Q3’，或
[0103]其中C，G，A和U为核糖核苷酸，并且
[0104]Z4 为 G 或 dG, Z5 为 G 或 dG, Z6 为 C 或 dC, Z7 为 A 或 dA, Z8 为 C 或 dC, Z9 为 G 或 dG,Z10 为 G 或 dG,
[0105]dC，dG和dA为2’ -脱氧核糖核苷酸。
[0106]在第一方面的第15实施方案、也是第一方面的第9、10、11、12和14实施方案的实施方案中，
[0107]a)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG 3’ ；或
[0108]b)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCdGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG 3’ ；或
[0109]c)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUdG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG 3’ ；或
[0110]d)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ dCACGG 3’ ；或
[0111]e)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CdACGG 3’ ；或
[0112]f)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CAdCGG 3’ ；或
[0113]g)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACdGG 3’，或
[0114]h)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGdG 3’ ；其中
[0115]优选地所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG 3’。
[0116]在第一方面的第16实施方案、也是第一方面的第9、10、11、12和14实施方案的实施方案中，
[0117]a)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ GCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGC 3’ ；或
[0118]b)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ GGGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACCC 3’ ；或
[0119]c)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ GCCUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CAGGC 3’ ；或
[0120]在第一方面的第17实施方案、也是第一方面的第9、11和12实施方案的实施方案中，
[0121]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACG 3’ ；或
[0122]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ UACG 3’ ；或
[0123]所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GCAG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CUGC 3’。
[0124]在第一方面的第18实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、8、9、10、11、12、13、14、
15、16和17实施方案的实施方案中，核酸分子包含选自SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 7, SEQ IDNO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ IDNO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID N0:26和SEQ ID NO:88的核苷酸序列，或包含与包含选自SEQID NO:2，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ IDNO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID N0:26 和 SEQ ID NO:88 的核苷酸序列的核酸分子具有至少85%的同一性的核酸分子，或包含与包含选自SEQ ID N0:2,SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25，SEQ ID NO:26 和 SEQ ID NO:88 的核苷酸序列的核酸分子同源的核酸分子，其中所述同源性为至少85%。
[0125]在第一方面的第19实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16和17实施方案的实施方案中，核酸分子包含选自SEQ ID NO:33, SEQ IDNO:45, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO: 54, SEQ ID N0:124和 SEQ ID NO: 078 的核苷酸序列，或包含与包含选自 SEQ ID NO: 33，SEQ ID NO: 45，SEQ ID NO: 47，SEQ ID NO: 54，SEQ ID NO: 124和SEQ ID N0:078的核苷酸序列的核酸分子具有至少85%的同一性的核酸分子，或包含与包含选自 SEQ ID NO: 33，SEQ ID NO:45，SEQ ID NO:47，SEQ ID NO: 54，SEQ ID NO: 124 和SEQ ID N0:078的核苷酸序列的核酸分子同源的核酸分子，其中所述同源性为至少85%。
[0126]在第一方面的第20实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20实施方案的实施方案中，核酸分子的核苷酸或形成所述核酸分子的核苷酸为L-核苷酸。
[0127]在第一方面的第21实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19实施方案的实施方案中，核酸分子为L-核酸分子。
[0128]在第一方面的第22实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20和21实施方案的实施方案中，核酸分子包含至少一个能够结合CGRP的结合部分，其中这样的结合部分由L-核苷酸组成。
[0129]在第一方面的第23实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19、20、21和22实施方案的实施方案中，核酸分子为由CGRP介导的活性的拮抗剂。
[0130]在第一方面的第24实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23实施方案的实施方案中，核酸分子包含修饰基团，
其中包含修饰基团的核酸分子从生物体排出的排泄率相较于不包含修饰基团的核酸分子减小。
[0131]在第一方面的第25实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23实施方案的实施方案中，核酸分子包含修饰基团，
其中包含修饰基团的核酸分子相较于不包含修饰基团的核酸分子在生物体中具有增加的停留时间。
[0132]在第一方面的第26实施方案、也是第一方面的第24和25实施方案的实施方案中，修饰基团选自生物可降解的和非生物可降解的修饰，优选修饰基团选自聚乙二醇、线性聚乙二醇、分枝聚乙二醇、羟乙基淀粉、肽、蛋白质、多糖、固醇、聚氧丙烯、聚氧酰胺和聚(2-轻乙基)一 L-谷氨酰胺。
[0133]在第一方面的第27实施方案、也是第一方面的第26实施方案的实施方案中，修饰基团为聚乙二醇，优选由线性聚乙二醇或分枝聚乙二醇组成，其中聚乙二醇的分子量优选为约20，000至约120，OOODa,更优选约30，000至约80，OOODa和最优选约40，OOODa。
[0134]在第一方面的第28实施方案、也是第一方面的第26实施方案的实施方案中，修饰基团为羟乙基淀粉，其中优选地羟乙基淀粉的分子量为约50至约100kDa,更优选约100至约700kDa和最优选200至500kDa。
[0135]在第一方面的第29实施方案、也是第一方面的第24、25、26、27和28实施方案的实施方案中，修饰基团通过接头偶联于核酸分子，其中优选地接头是生物可降解接头。
[0136]在第一方面的第30实施方案、也是第一方面的第24、25、26、27和28实施方案的实施方案中，修饰基团偶联于核酸分子的5’-末端核苷酸和/或核酸分子的3’-末端核苷酸和/或偶联于所述核酸分子的5’ -末端核苷酸与所述核酸分子的3’ -末端核苷酸之间的核酸分子的核苷酸。
[0137]在第一方面的第31实施方案、也是第一方面的第24、25、26、27、28、29和30实施方案的实施方案中，生物体是动物体或人体，优选人体。
[0138]本发明要解决的问题在第二方面、也是第二方面的第一实施方案中通过用于治疗和/或预防疾病的方法的核酸分子得以解决，所述核酸分子是根据第一方面的第1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和 31
实施方案的核酸分子。
[0139]在第二方面的第2实施方案、也是第二方面的第I实施方案的实施方案中，疾病选自偏头痛，不同形式的头痛，急性疼痛、慢性疼痛、对基于吗啡的镇痛的耐受、骨关节炎、血管生成、自身免疫疾病、肿瘤生长和炎性疾病，其中优选地急性疼痛和慢性疼痛具有炎症性和/或神经性来源。
[0140]本发明要解决的问题在第3方面、也是第三方面的第I实施方案中通过包含核酸分子和任选地其它成分的药物组合物得以解决，所述核酸分子是根据第一方面的第1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 和31实施方案的核酸分子，其中所述其它成分选自药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体和药物活性剂。
[0141]在第三方面的第2实施方案、也是第三方面的第I实施方案的实施方案中，药物组合物包含核酸分子和药学上可接受的载体，所述核酸分子是根据第一方面的第1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和 31 实施方案的核酸分子。
[0142]本发明要解决的问题在第四方面、也是第四方面的第I实施方案中通过核酸分子用于制造药剂的用途得以解决，所述核酸分子是根据第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、
10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 和 31 实施方案的核酸分子。
[0143]在第四方面的第2实施方案、也是第四方面的第I实施方案的实施方案中，药剂在人类医学或兽医医学中使用。
[0144]在第四方面的第3实施方案、也是第四方面的第I和第2实施方案的实施方案中，药剂用于治疗和/或预防偏头痛，不同形式的头痛，急性疼痛、慢性疼痛、对基于吗啡的镇痛的耐受、骨关节炎、血管生成、自身免疫疾病、肿瘤生长和炎性疾病，其中优选地急性疼痛和慢性疼痛具有炎症性和/或神经性来源。
[0145]本发明要解决的问题在第五方面、也是第五方面的第I实施方案中通过核酸分子用于制造诊断工具的用途得以解决，所述核酸分子是根据第一方面第1、2、3、4、5、6、7、8、9、
10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 和 31 实施方案的核酸分子。
[0146]本发明要解决的问题在第六方面、也是第六方面的第I实施方案中通过包含核酸分子和CGRP的复合物得以解决，所述核酸分子是根据第一方面第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 和 31 实施方案的核酸分子，其中优选地所述复合物是结晶复合物。
[0147]本发明要解决的问题在第七方面、也是第七方面的第I实施方案中通过核酸分子用于检测CGRP的用途得以解决，所述核酸分子是根据第一方面第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和 31 实施方案的核酸分子。
[0148]本发明要解决的问题在第八方面、也是第八方面的第I实施方案中通过用于筛选由CGRP介导的活性的拮抗剂的方法得以解决，其包括下列步骤:
[0149]-提供由CGRP介导的活性的候选拮抗剂，
[0150]-提供第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、
21、22、23、24、25、2 6、27、28、29、30和 31 实施方案的核酸分子，
[0151]-提供在由CGRP介导的活性的拮抗剂存在的情况下提供信号的测试系统，和
[0152]-确定由CGRP介导的活性的候选拮抗剂是否是由CGRP介导的活性的拮抗剂。
[0153]本发明要解决的问题在第九方面、也是第九方面的第I实施方案中通过试剂盒得以解决，所述试剂盒用于检测CGRP，其包含根据第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和 31 实施方案的核酸分子和至少说明书或反应容器。
[0154]本发明要解决的问题在第十方面、也是第十方面的第I实施方案中通过用于检测样品中的核酸分子的方法得以解决，所述核酸分子是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、
10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和 31 实施方案的核酸分子，其中所述方法包括步骤:
[0155]a)提供捕获探针，其中所述捕获探针与第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和 31 实施方案的核酸分子的第一部分至少部分互补，和检测探针，其中检测探针与第一方面的第1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 和 31 实施方案的核酸分子的第二部分至少部分互补；或者，可选择地，捕获探针与第一方面的第
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29,30和31实施方案的核酸分子的第二部分至少部分互补，以及检测探针与第一方面的第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、
29、30和31实施方案的核酸分子的第一部分至少部分互补；
[0156]b)将捕获探针和检测探针分别地或组合地添加至样品，所述样品包含第一方面的第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、
29、30和31实施方案的核酸分子或假定包含所核酸分子；
[0157]c)使捕获探针和检测探针同时或以任意顺序依次与核酸分子或其部分反应，所述核酸分子是第一方面的第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、
22、23、24、25、26、27、28、29、30和31实施方案的核酸分子；
[0158]d)任选地检测步骤a)中提供的捕获探针是否与核酸分子杂交，所述核酸分子是如第一方面的第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31实施方案的核酸分子；和
[0159]e)检测步骤c)中形成的由核酸分子与捕获探针和检测探针组成的复合物，所述核酸分子是第一方面的第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31实施方案的核酸分子。
[0160]在第十方面的第2实施方案、也是第十方面的第I实施方案的实施方案中，检测探针包括检测工具，和/或其中捕获探针被固定于支持物上，优选固体支持物。
[0161]在第十方面的第3实施方案、也是第十方面的第I和2实施方案的实施方案中，从反应中除去不为步骤c)中形成的复合物的部分的任何检测探针以便在步骤e)中仅检测为所述复合物的部分的检测探针。
[0162]在第十方面的第4实施方案、也是第十方面的第1、2和3实施方案的实施方案中，步骤e)包括步骤:比较当捕获探针与检测探针在权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子或其部分存在的情况下，和在所述核酸分子或其部分不存在的情况下杂交时，通过检测工具产生的信号。
[0163]在第一方面的第32实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 和 31 实施方案的实施方案，以及也是第二方面的第2实施方案(也是第二方面的第I实施方案的实施方案)中，CGRP为人CGRP、小鼠CGRP、大鼠CGRP或来自恒河猴(maca mulatta)的CGRP，优选CGRP为人CGRP。
[0164]在第一方面的第33实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31 和 32 实施方案的实施方案，以及也是第二方面的第3实施方案(也是第二方面的第I和第2实施方案的实施方案)中，CGRP 为 a -CGRP 或 β -CGRP,优选人 a -CGRP,人 a -CGRP 或大鼠 a -CGRP。
[0165]在第一方面的第34实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32 和 33 实施方案的实施方案，以及也是第二方面的第4实施方案(也是第二方面的第1、2和3实施方案的实施方案)中，核酸分子具有表达为Kd的1nM或更少，优选InM或更少，更优选10pM或更少的针对人a -CGRP的结合亲和力。
[0166]在第一方面的第35实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33 和 34 实施方案的实施方案，以及也是第二方面的第5实施方案(也是第二方面的第1、2、3和4实施方案的实施方案)中，核酸分子具有表达为IC50的1nM或更少，优选InM或更少，更优选10pM或更少的针对人a -CGRP的结合亲和力。
[0167]在第一方面的第36实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34 和 35 实施方案的实施方案，以及也是第二方面的第6实施方案(也是第二方面的第1、2、3、4和5实施方案的实施方案)中，核酸分子具有表达为Kd的10nM或更多，优选500ηΜ或更多，更优选100nM或更多的针对人淀粉不溶素的结合亲和力。
[0168]在第一方面的第37实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35 和 36 实施方案的实施方案，以及也是第二方面的第7实施方案(也是第二方面的第1、2、3、4、5和6实施方案的实施方案)中，核酸分子具有表达为IC50的10nM或更多，优选500nM或更多，更优选100nM或更多的针对人淀粉不溶素的结合亲和力。
[0169]在第一方面的第38实施方案、也是第一方面的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36 和 37实施方案的实施方案，以及也是第二方面的第8实施方案(也是第二方面的第1、2、3、4、5、6和7实施方案的实施方案)中，核酸分子具有表达为Kd的1nM或更少，优选InM或更少，更优选10pM或更少的针对人α — CGRP的结合亲和力，其中核酸分子具有表达为Kd的10nM或更多，优选500ηΜ或更多，更优选100nM或更多的针对人淀粉不溶素的结合亲和力，
[0170]和/ 或
[0171]所述核酸分子具有表达为IC50的1nM或更少，优选InM或更少，和更优选10pM或更少的针对人a -CGRP的结合亲和力，其中所述核酸分子具有表达为IC50的10nM或更多，优选500η Μ或更多，和更优选100nM或更多的针对人淀粉不溶素的结合亲和力。
[0172]然而不希望受任何理论束缚，本发明人已令人惊讶地发现根据本发明的核酸分子以高亲和力特异性结合CGRP，从而抑制CGRP对其CGRP受体的结合而不与淀粉不溶素交叉反应。因此，根据本发明的核酸分子具有用于治疗CGRP相关障碍和疾病例如疼痛相关障碍(包括偏头痛和其它疾病)的潜能。此外，本发明人已发现根据本发明的核酸分子适合阻断CGRP与CGRP受体的相互作用。在这个范围内，根据本发明的核酸分子为CGRP的拮抗剂和/或CGRP-CGRP受体系统的拮抗剂。
[0173]CGRP的拮抗剂是结合CGRP的分子-例如根据本发明的核酸分子_并且是在如实施例5中描述的体外测定中拮抗由CGRP介导的对CGRP受体的活性的分子。由根据本发明的CGRP介导的一个活性是诱导人神经母细胞瘤细胞的cAMP产生，如实施例5中描述的。
[0174]对于可通过使用根据本发明的核酸分子或组合物，优选包含根据本发明的核酸分子的药物组合物治疗或预防的各种疾病、病况和障碍，必须认识到这样的疾病、病况和障碍是本文中描述的那些疾病、病况和障碍，包括，特别是本申请的引文部分描述和所示的那些疾病、病况和障碍。在这个范围内，说明书的各个段落和说明书的引文部分形成了本公开内容的完整部分，该部分教导本发明的核酸分子分别用于所述疾病、病况和障碍的预防和治疗的适合性。
[0175]如本文中所用，术语CGRP是指任何CGRP，包括但不限于哺乳动物CGRP。优选地，哺乳动物CGRP选自人CGRPJ^ CGRP、大鼠CGRP、小鼠CGRP、猪CGRP、绵羊CGRP、狗CGRP。更优选地，CGRP为人CGRP。如本文中所用，术语CGRP是指a CGRP和β-CGRP。优选地a-CGRP选自人 a -CGRP、猴 a -CGRP、大鼠 a -CGRP、小鼠 a -CGRP、猪 a -CGRP、绵羊 α -CGRP、狗a -CGRP。更优选 a -CGRP 为人 a -CGRP。
[0176]序列比对(参见图8B)显示了人a -CGRP与来自如下动物的a -CGRP具有如下百分比的相同氨基酸:
[0177]
【权利要求】
1.一种能够结合CGRP的核酸分子，其中所述核酸分子包含中央核苷酸区段，其中所述中央核苷酸区段包含如下核苷酸序列
5’ HWn1n2YGGAn3An4UMn5n6Yn7n8n9n10n11Kn12Rn13ADn14n15ARn16Un17Cn18n19Un20n213, [SEQ IDNO:99], 其中H、W、Y、G、A、U、M、B、K、R、D、C为核糖核苷酸并且
Ii1 为 R 或 dG, n2 为 U 或 dT, n3 为 K 或 dG, n4 为 C 或 dC, n5 为 M 或 dC, n6 为 B 或 dU, n7为 N 或 dG, n8 为 Y 或 dT, n9 为 N 或 dC, n1(l 为 R 或 dG, nn 为 V 或 dA, n12 为 K 或 dT 或 dU, n13为 G 或 dG, n14 为 A 或 dA, n15 为 U 或 dT, n16 为 R 或 dG, n17 为 Y 或 dC, n18 为 C 或 dC, n19 为 B或dC, n2(l为C或dC, n21为C或dC,并且 dG、dT、dC、dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
2.权利要求1的核酸分子，其中所述中央核苷酸区段包含如下核苷酸序列
5’ CUn1n2YGGAn3An4UMn5n6Bn7n8n9n10n11Kn12An13ADn14n15AGn16Un17Cn18n19Un20n213, [SEQ IDNO:100] 其中C、U、Y、G、A、M、B、Y、H、K、D、R和V为核糖核苷酸并且
Ii1 为 G 或 dG, n2 为 U 或 dT, n3 为 G 或 dG, n4 为 C 或 dC, n5 为 M 或 dC, n6 为 B 或 dU, n7为 D 或 dG, n8 为 Y 或 dT, n9 为 H 或 dC, n1(l 为 R 或 dG, nn 为 V 或 dA, n12 为 K 或 dT 或 dU, n13为 G 或 dG, n14 为 A 或 dA, n15 为 U 或 dT, n16 为 G 或 dG, n17 为 Y 或 dC, n18 为 C 或 dC, n19 为 C或dC, n2(l为C或dC, n21为C或dC,并且 dG、dT、dC、dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
3.根据权利要求1和2的任一项的核酸分子，其中所述中央核苷酸区段包含如下核苷酸序列
5’ CUn1n2CGGAn3An4UAn5n6Cn7n8n9n10n11Gn12An13AAn14n15AGn16Un17Cn18n19Un20n213, [SEQ IDNO:101] 其中C、U、Y、G、A、H和R为核糖核苷酸并且
Ii1 为 G 或 dG, n2 为 U 或 dT, n3 为 G 或 dG, n4 为 C 或 dC, n5 为 C 或 dC, n6 为 U 或 dU, n7为 R 或 dG, n8 为 Y 或 dT, n9 为 H 或 dC, n1(l 为 G 或 dG, nn 为 R 或 dA, n12 为 U 或 dT 或 dU, n13为 G 或 dG, n14 为 A 或 dA, n15 为 U 或 dT, n16 为 G 或 dG, n17 为 C 或 dC, n18 为 C 或 dC, n19 为 C或dC, n2(l为C或dC, n21为C或dC,并且 dG、dT、dC、dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
4.根据权利要求1至3的任一项的核酸分子，其中所述中央核苷酸区段包含如下核苷酸序列:
5’ CUn1n2CGGAn3An4UAn5n6Cn7n8n9n10n11Gn12An13AAn14n15AGn16Un17Cn18n19Un20n213, [SEQ IDNO:102] 其中C、U、G、A，为核糖核苷酸并且 Ii1 为 G 或 dG, n2 为 U 或 dT, n3 为 G 或 dG, n4 为 C 或 dC, n5 为 C 或 dC, n6 为 U 或 dU, n7为 G 或 dG, n8 为 U 或 dT, n9 为 C 或 dC, n1(l 为 G 或 dG, nn 为 A 或 dA, n12 为 U 或 dT 或 dU, n13为 G 或 dG, n14 为 A 或 dA, n15 为 U 或 dT, n16 为 G 或 dG, n17 为 C 或 dC, n18 为 C 或 dC, n19 为 C或dC, n2(l为C或dC, n21为C或dC,并且 dG、dT、dC、dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
5.根据权利要求1至4的任一项的核酸分子，其中所述中央核苷酸区段包含选自如下的核苷酸序列
(1)5’CUi^UCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:103],
(2)5，CUGiICGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO:104],
(3)5，CUGUCGGA並ACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO:105],
(4)5，CUGUCGGAGA藍UACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO:106],
(5)5’CUGUCGGAGACUA藍UCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO:107],
(6)5，CUGUCGGAGACUACUC並UCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:108],
(7)5，CUGUCGGAGACUACUCGiICGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO:109],
(8)5，CUGUCGGAGACUACUCGU藍GAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:110],
(9)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCdGAGUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:111],
(10)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCG進GUAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:112],
(11)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGiIAGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:113],
(12)5，CU GUCGGAGACUACUCGUCGAGUAdGAAAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:114]
(13)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAdAUAGGUCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:115]
(14)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAiIAGGUCCCCUCC 3’ [SEQ ID NO:116],
(15)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAG並UCCCCUCC 3， [SEQ ID NO:117],
(16)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGU藍CCCUCC 3， [SEQ ID NO:118],
(17)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCC藍CUCC 3’ [SEQ ID NO:119],
(18)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCC藍UCC 3， [SEQ ID NO:120],
(19)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUi￡C 3， [SEQ ID NO:121],
(20)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCCCUC藍 3， [SEQ ID NO:122],
(21)5’CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCC藍CUi￡C 3， [SEQ ID NO:123],
(22)5，CUGUCGGAGACUACdUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCdCCUCC 3， [SEQ ID NO:130],
(23)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAG^AGAAAUAGGUCC藍CUCC3，[SEQ ID NO: 131],
(24)5，CUGUCGGAGACUACdUCGUCGAGdUAGAAAUAGGUCCdCCUCC 3， [SEQ ID NO:132],
(25)5’CUGUCGGAGACUACdUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCdCCUdCC 3， [SEQ ID NO:133],
(26)5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAG^AGAAAUAGGUCC藍CUi￡C3，[SEQ ID NO: 134],
(27)5，CUGUCGGAGACUACdUCGUCGAGdUAGAAAUAGGUCCdCCUdCC 3， [SEQ ID NO:90], 其中C，U, G, A为核糖核苷酸并且 dG, dT, dC, dA和dU为2’ -脱氧核糖核苷酸。
6.根据权利要求1至5的任一项的核酸分子，其中所述中央核苷酸区段包含如下核苷酸序列
5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCCi￡CUCC 3， [SEQ ID NO:119]或 5，CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGUAGAAAUAGGUCC藍CUi￡C 3’ [SEQ ID NO:123)或 5’CUGUCGGAGACUACUCGUCGAGdUAGAAAUAGGUCCdCCUCC 3’ [SEQ ID NO:131]。
7.根据权利要求1至4的任一项的核酸分子，其中所述中央核苷酸区段由核糖核苷酸和2’ -脱氧核糖核苷酸组成。
8.根据权利要求1至4的任一项的核酸分子，其中所述中央核苷酸区段由2’-核糖核苷酸组成。
9.根据权利要求1至8的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子以5’->3’方向包含第一末端核苷酸区段、中央核苷酸区段和第二末端核苷酸区段，其中 所述第一末端核苷酸区段包含4至7个核苷酸，并且 所述第二末端核苷酸区段包含4至7个核苷酸， 优选地 所述第一末端核苷酸区段包含5至7个核苷酸，并且 所述第二末端核苷酸区段包含5至7个核苷酸。
10.权利要求9的核酸分子，其 中 所述第一末端核苷酸区段包含5个核苷酸,并且 所述第二末端核苷酸区段包含5个核苷酸。
11.根据权利要求9至10的任一项的核酸分子，其中所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ Z1Z2Z3SZ4WZf并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5，Z6Z7Z8Z9Z1(lZnZ123’， 其中S、W、V、B和K为核糖核苷酸并且 Z1为S或不存在，Z2为V或不存在，Z3为B或不存在，Z4为V或dG, Z5为G或dG, Z6为Y或dC, Z7为W或dA, Z8为B或dC, Z9为S或dG, Zltl为S或dG或不存在，Z11为B或不存在，Z12为K或不存在，并且 dG、dC和dA为2’ -脱氧核糖核苷酸。
12.权利要求11的核酸分子，其中
a)Z1 为 S，Z2 为 V, Z3 为 B，Zltl 为 S 或 dG, Z11 为 B，Z12 为 K ;
WZ1 不存在，Z2 为 V，Z3 为 B, Z10 为 S 或 dG, Z11 为 B，Z12 为 K ;
^Z1 为 S，Z2 为 V, Z3 为 B，Zltl 为 S 或 dG, Z11 为 B，Z12 不存在； d)Z1不存在，Z2为V，Z3为B, Z10为S或dG, Z11为B, Z12不存在； e)Z1不存在，Z2不存在，Z3为B，Zltl为S或dG, Z11为B, Z12不存在； f)Z1不存在，Z2为V，Z3为B, Z10为S或dG, Z11不存在，Z12不存在； g)Z1不存在，Z2不存在，Z3为B，Zltl为S或dG, Z11不存在，Z12不存在； WZ1不存在，Z2不存在，Z3不存在，Zltl为S或dG，Z11不存在，Z12不存在； DZ1不存在，Z2不存在，Z3为B, Z10不存在，Z11不存在，Z12不存在；或 JOZ1不存在，Z2不存在，Z3不存在，Z10不存在，Z11不存在，Z12不存在。
13.根据权利要求9、11和12的任一项的核酸分子，其中 所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGGUG 3’ ；或 所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ GGCCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG⑶3’ ；或 所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GUCAUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGGC 3’ ；或 所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GCCAUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CAUGGC 3 ;或所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GCCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGGC 3’ ；或 所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGGG 3’。
14.根据权利要求9至12的任一项的核酸分子，其中 所述第一核末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCZ4UZ53’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5，Z6Z7Z8Z9Z1J'或 其中C、G、A和U为核糖核苷酸并且
Z4 为 G 或 dG，Z5 为 G 或 dG，Z6 为 C 或 dC，Z7 为 A 或 dA，Z8 为 C 或 dC，Z9 为 G 或 dG, Z10为G或dG, dC、dG和dA为2’ -脱氧核糖核苷酸。
15.根据权利要求9至12和14的任一项的核酸分子，其中 a)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCGUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG 3’ ；或 b)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCdGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG 3’ ；或 c)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCGUdG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG 3’ ；或 d)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCGUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ dCACGG 3’ ；或 e)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCGUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CdACGG 3’ ；或 f)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCGUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CAdCGG 3’ ；或 g)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCGUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACdGG 3’ ；或 h)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CCGUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGdG 3’，其中 优选地所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CCGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGG 3’。
16.根据权利要求9至12和14的任一项的核酸分子，其中 a)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GCGUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACGC 3’ ；或 b)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GGGUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACCC 3’ ；或 c)所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GCCUG3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CAGGC 3’。
17.根据权利要求9、11和12的任一项的核酸分子，其中 所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CACG 3’ ；或 所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’CGUG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ UACG 3’ ；或 所述第一末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’GCAG 3’并且所述第二末端核苷酸区段包含核苷酸序列5’ CUGC 3’。
18.根据权利要求1至4和8至17的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子包含选自SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25，SEQ ID NO:26 和 SEQ ID NO:88 的核苷酸序列，或包含与包含选自 SEQ ID NO: 2，SEQ ID NO: 7，SEQ ID NO: 15，SEQ ID NO: 16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25，SEQ ID N0:26和SEQ ID N0:88的核苷酸序列的核酸分子具有至少85%的同一性的核酸分子，或包含与包含选自 SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ IDNO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25，SEQ IDN0:26和SEQ ID N0:88的核苷酸序列的核酸分子同源的核酸分子，其中所述同源性为至少85%。
19.根据权利要求1至7和9至17的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子包含选自 SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:45，SEQ ID NO:47，SEQ ID NO:54, SEQ ID NO: 124 和 SEQ IDNO: 078 的核苷酸序列，或包含与包含选自 SEQ ID NO: 33，SEQ ID NO: 45，SEQ ID NO: 47，SEQID NO:54, SEQ ID NO:124和SEQ ID N0:078的核苷酸序列的核酸分子具有至少85%的同一性的核酸分子，或包含与包含选自SEQ ID NO:33，SEQ ID NO:45，SEQ ID NO:47，SEQ IDNO:54, SEQ ID NO:124和SEQ ID N0:078的核苷酸序列的核酸分子同源的核酸分子，其中所述同源性为至少85%。
20.根据权利要求1至19的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子的核苷酸或形成所述核酸分子的核苷酸为L-核苷酸。
21.根据权利要求1至19的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子为L-核酸分子。
22.根据权利要求1至21的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子包含至少一个能够结合CGRP的结合部分，其中这样的结合部分由L-核苷酸组成。
23.根据权利要求1至22的任一项的核酸分子，其中所述核酸为由CGRP介导的活性的拮抗剂。
24.根据权利要求1至23的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子包含修饰基团，其中包含所述修饰基团的核酸分子从生物体的排泄率相较于不包含所述修饰基团的核酸分子减小。
25.根据权利要求1至23的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子包含修饰基团，其中包含所述修饰基团的核酸分子相较于不包含所述修饰基团的核酸分子在生物体中具有增加的停留时间。
26.根据权利要求24和25的任一项的核酸分子，其中所述修饰基团选自生物可降解的和非生物可降解的修饰基团，优选所述修饰基团选自聚乙二醇、线性聚乙二醇、分枝聚乙二醇、羟乙基淀粉、肽、蛋白质、多糖、固醇、聚氧丙烯、聚氧酰胺和聚(2-羟乙基)-L-谷氨酰胺。
27.权利要求26的核酸分子，其中所述修饰基团为聚乙二醇，优选由线性聚乙二醇或分枝聚乙二醇组成，其中所述聚乙二醇的分子量优选为约20，000至约120，OOODa，更优选约30，000至约80，OOODa和最优选约40，OOODa0
28.权利要求26的核酸分子，其中所述修饰基团为羟乙基淀粉，其中优选地所述羟乙基淀粉的分子量为约50至约100kDa,更优选约100至约700kDa和最优选200至500kDa。
29.根据权利要求24至28的任一项的核酸分子，其中所述修饰基团通过接头偶联于所述核酸分子，其中优选地接头是生物可降解接头。
30.根据权利要求24至28的任一项的核酸分子，其中所述修饰基团偶联于所述核酸分子的5’ -末端核苷酸和/或所述核酸分子的3’ -末端核苷酸和/或偶联于所述核酸分子的5’ -末端核苷酸与所述核酸分子的3’ -末端核苷酸之间的所述核酸分子的核苷酸。
31.根据权利要求24至30的任一项的核酸分子，其中所述生物体是动物体或人体，优选人体。
32.根据权利要求1至31的任一项的核酸分子，其用于用来治疗和/或预防疾病的方法。
33.权利要求32的核酸分子，其中所述疾病选自偏头痛，不同形式的头痛，急性疼痛、慢性疼痛、对基于吗啡的镇痛的耐受、骨关节炎、血管生成、自身免疫疾病、肿瘤生长和炎性疾病，其中优选地急性疼痛和慢性疼痛具有炎症性和/或神经性来源。
34.一种包含权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子和任选其它成分的药物组合物，其中所述其它成分选自药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体和药物活性剂。
35.权利要求34的药物组合物，其中所述药物组合物包含权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子和药学上可接受的载体。
36.权利要求1至32的任一项的核酸分子用于制造药剂的用途。
37.权利要求36的用途，其中所述药剂用于人类医学或用于兽医医学。
38.权利要求1至32的任一项的核酸分子用于制造诊断工具的用途。
39.权利要求36的用途，其中所述药剂用于治疗和/或预防偏头痛，不同形式的头痛，急性疼痛、慢性疼痛、对基于吗啡的镇痛的耐受、骨关节炎、血管生成、自身免疫疾病、肿瘤生长和炎性疾病，其中优选地急性疼痛和慢性疼痛具有炎症性和/或神经性来源。
40.一种复合物，其包含权利要求1至32的任一项的核酸分子和CGRP，其中优选地所述复合物是结晶复合物。
41.权利要求1至32的任一项的核酸分子用于检测CGRP的用途。
42.一种方法，其用于筛选由CGRP介导的活性的拮抗剂，其包括下列步骤: -提供由CGRP介导的活性的候选拮抗剂， -提供权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子， -提供在存在由CGRP介导的活性的拮抗剂的情况下提供信号的测试系统，和 -确定由CGRP介导的活性的候选拮抗剂是否是由CGRP介导的活性的拮抗剂。
43.一种用于检测CGRP的试剂盒，其包括权利要求1至32的任一项的核酸分子和至少说明书或反应容器。
44.一种用于检测样品中的权利要求1至32的任一项中定义的核酸的方法，其中所述方法包括步骤:a)提供捕获探针，其中所述捕获探针与权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子的第一部分至少部分互补，和检测探针，其中所述检测探针与权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子的第二部分至少部分互补；或者，可选择地，所述捕获探针与权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子的第二部分至少部分互补，以及所述检测探针与权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子的第一部分至少部分互补； b)将所述捕获探针和检测探针分别地或组合地添加至样品，所述样品包含权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子或假定包含权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子; c)使所述捕获探针和所述检测探针同时或以任意顺序依次与权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子或其部分反应； d)任选地检测步骤a)中提供的捕获探针是否与权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子杂交；和 e)检测步骤c)中形成的由权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子与所述捕获探针和所述检测探针组成的复合物。
45.权利要求44的方法，其中所述检测探针包括检测工具，和/或其中所述捕获探针被固定于支持物，优选固体支持物。
46.权利要求44或45的方法，其中从反应中除去不为步骤c)中形成的复合物的部分的任何检测探针以便在步骤e)中仅检测是所述复合物的部分的检测探针。
47.权利要求44至 46的任一项的方法，其中所述步骤e)包括步骤:比较当所述捕获探针与所述检测探针在权利要求1至32的任一项中定义的核酸分子或其部分存在的情况下，和在所述核酸分子或其部分不存在的情况下杂交时，由所述检测工具产生的信号。
48.根据权利要求1至32的任一项的核酸分子，其中所述CGRP为人CGRPdnIlCGRP、大鼠CGRP或来自恒河猴的CGRP，优选CGRP为人CGRP。
49.根据权利要求1至32和48的任一项的核酸分子，其中所述CGRP为a-CGRP或β -CGRP，优选人 a -CGRP,人 a -CGRP 或大鼠 a -CGRP。
50.权利要求1至32和48至49的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子具有表达为Kd的1nM或更少，优选InM或更少，更优选10pM或更少的针对人a -CGRP的结合亲和力。
51.权利要求1至32和48至50的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子具有表达为IC50的1nM或更少，优选InM或更少，和更优选10pM或更少的针对人a -CGRP的结合亲和力。
52.权利要求1至32和48至51的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子具有表达为Kd的10nM或更多，优选500ηΜ或更多，更优选100nM或更多的针对人淀粉不溶素的结合亲和力。
53.权利要求1至32和48至52的任一项的核酸分子，其中所述核酸分子具有表达为IC50的10nM或更多，优选500ηΜ或更多，和更优选1000 ηΜ或更多的针对人淀粉不溶素的结合亲和力。
54.权利要求1至32和48至53的任一项的核酸分子，其中 所述核酸分子具有表达为Kd的1nM或更少，优选InM或更少，和更优选10pM或更少的针对人a - CGRP的结合亲和力，其中所述核酸分子具有表达为Kd的10nM或更多，优选500nM或更多，和更优选100nM或更多的针对人淀粉不溶素的结合亲和力， 和/或 所述核酸分子具有表达为IC50的1nM或更少，优选InM或更少，和更优选10pM或更少的针对人a - CGRP的结合亲和力， 其中所述核酸分子具有表达为IC50的10nM或更多，优选500ηΜ或更多，和更优选100nM或更多的针对人淀粉不溶素的结合亲和力。
【文档编号】A61P25/06GK104136612SQ201380009019
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年1月10日 优先权日:2012年1月10日
【发明者】S·舒尔兹臣, W·普尔施克, F·雅洛世, K·霍利戈, C·马什, S·克鲁斯曼 申请人:诺松制药股份公司