作为lpar拮抗剂的取代的吡唑化合物的制作方法
【专利摘要】本文提供的是式(I)的化合物，及其药用盐，其中的取代基是如说明书中所公开的那些。这些化合物，以及含有它们的药物组合物，可用于炎性疾病和病症，例如肺纤维化的治疗。
【专利说明】作为LPAR拮抗剂的取代的吡唑化合物
[0001] 本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物中的炎性疾病或病症的有机化合物， 并且特别是取代的化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为溶血磷脂酸 (LPA)拮抗剂的用途。
[0002] LPA是生物活性磷酸脂质家族，其通过与LPA受体，一种G-蛋白质-结合受体 (GPCR)家族相互作用发挥如生长因子调节剂的功能。该脂质家族具有通过酯键连接至甘油 的长链饱和的（如C18 : 0或C16 : 0)或不饱和的（C18 : 1或C20 : 4)碳链。在生物 学系统中，LPA通过膜磷脂的脱酯化由多步酶路径产生。贡献于LPA合成的酶包括溶血磷 脂酶D (IysoPLD)、自分泌运动因子（ATX)、磷脂酶Al (PLAl)、磷脂酶A2(PLA2)和酰基甘油激 酶（AGK) (British J. of Pharmacology 2012,165,829-844)。
[0003] 至少有六种LPA受体被识别（LPAR1-6)。LPA信号传导对很多不同的细胞类型施 加宽范围的生物学响应，其可以导致细胞生长、细胞增殖、细胞迁移和细胞收缩。LPA路径 的增量调节与多种疾病相关，包括癌症，过敏性气管炎，以及肾、肺和肝的纤维化。因此，靶 向LPA受体或LPA代谢酶可以对医学上重要的疾病的治疗提供新的方式，所述医学上重要 的疾病包括神经精神病学疾病、神经性疼痛、不育、心血管疾病、炎症、纤维化和癌症（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50,157-186 ；J. Biochem. 2011,150, 223-232) 〇
[0004] 纤维化是导致细胞外基质（ECM)的过度积累的不受控组织愈合过程的结果。最近 报道，LPAl受体在特发性肺纤维化（IPF)患者中过度表达。敲除LPAl受体的小鼠被保护 不受博来霉素诱导的肺纤维化影响（Nature Medicine 2008,14,45-54)。因此，拮抗LPAl 受体可用于治疗纤维化，如肾纤维化，肺纤维化，动脉纤维化和系统性硬化症。
[0005] 在本发明的一个实施方案中，所提供的是通式（I)的化合物：
[0006]
【权利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： X是氧、氮或碳； Ri是低级烧基； R2是氢，卤素，-CH2C(0) 0H，烷氧基，环烷基羧酸，未取代的苯基或被以下各项取代的苯 基：卤素、-ch2c(o)oh、环丙烷甲酸、环丙烷甲酸乙酯、甲磺酰氨基羰基或四唑；并且 馬是环丁基、氧杂环丁基、未取代的低级烷基、被未取代的苯基取代的低级烷基或被卤 素或-cf3取代的苯基取代的低级烧基， 或其药用盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是氧。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中&是甲基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、？、(：1、-〇12(：(0)011、甲氧基、乙氧基、环 丙烷甲酸、环己烷乙酸或未取代的苯基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2是被以下各项取代的苯基：-CH2C(0)0H、环丙 烷甲酸或环丙烷甲酸乙基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中R3是环丁基、氧杂环丁基或未取代的低级烷基。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中R3是被F、C1或-CF3取代的苯基取代的低级烷 基。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： 2-甲基-4-苯基-2H-吡唑-3-基-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； {4 ' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-联 苯-4-基}-乙酸； (2-甲基-4-苯基-2H-吡唑-3-基）-氨基甲酸1-(2_氯-苯基）-乙酯； 1-{4 ' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-联 苯-4-基}-环丙烷甲酸乙酯； 1-{4 ' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-联 苯-4-基}-环丙烷甲酸； 1-(4' -{5-[1-(2_氯-苯基）-乙氧基羰基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-联 苯-4-基）-环丙烷甲酸； (4-联苯-4-基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； [4_(4_甲氧基-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； 1- {4- [1-甲基-5- ((R) -1-苯基-乙氧基羰基氨基）-1H-吡唑-4-基]-苯基}-环丙 烷甲酸； {4-[1_甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-苯基}-乙酸； [4-(4_氟-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2_氯-苯基）-乙酯； [4- (2-氟-苯基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1- (3-三氟甲基-苯基）-乙 醋； [4-(2_氟-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2_氯-苯基）-乙酯； (R) -1- {4' - [5-(仲丁氧基羰基氨基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环 丙烷甲酸； (R)-l-{4' -[5-(1，2_二甲基-丙氧基羰基氨基）-1_甲基-1H-吡唑-4-基]-联 苯-4-基}-环丙烷甲酸； (R)-l-{4'-[5-((l-(2-氟苯基）乙氧基）羰基氨基）-1_甲基-1H-吡唑-4-基]-联 苯-4-基}-环丙烷甲酸； (R)-l-{4' -[1-甲基-5-((1-(3-(三氟甲基）苯基）乙氧基）羰基氨基）-lH-吡 唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸； 1_{4' _[5-((1-(4-氟苯基）乙氧基）羰基氨基）-1_甲基-1H-吡唑-4-基]-联 苯-4-基}-环丙烷甲酸； 1- {4' -[5-(环丁氧基羰基氨基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷 甲酸； 1-{4' -[1-甲基_5_((氧杂环丁烷-3-基氧基）羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-联 苯-4-基}-环丙烷甲酸； [4-(2_氟-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸（R)-l-(2-氯-苯基）-乙 醋； [4-(2_氟-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸⑶-l-(2-氯-苯基）-乙 醋； [4- (2-氟-苯基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸（R) -1- (3-三氟甲基-苯 基）_乙酯； 1-{4' -[5-(3_苄基-脲基）-1_甲基-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸； 或 1- {4' - [ 1-甲基-5- ((S) -3-苯基-丁酰基氨基）-1H-吡唑-4-基]-联苯-4-基}-环 丙烧甲酸。
9. 根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
10. -种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至8中的任一 项所述的化合物和治疗惰性载体。
11. 根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物用于肺纤维化的治疗或预防的用途。
12. 根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 肺纤维化的治疗或预防。
13. 根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，所述化合物用于肺纤维化的治疗或 预防。
14. 一种用于治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至8 中的任一项所述的化合物向需要其的患者给药的步骤。
15. 如上所述的本发明。
【文档编号】A61K31/192GK104411690SQ201380032266
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年6月17日 优先权日:2012年6月20日
【发明者】斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃尔, 马修·迈克尔·汉密尔顿, 钱义民, 阿奇尤特哈拉·西杜瑞 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司