含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于化学合成领域，涉及一种含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本发明化合物具有治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的用途。
【专利说明】含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，涉及含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变 化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织（WHO)统计，目前全世界每年约诊 断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于 心血管疾病的人类第二类大杀手。
[0003] 癌症是由于控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，细胞癌变的本质是细胞信 号传导系统的失调，从而导致了癌细胞的快速生长与无限增殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶 (phosphoinositide 3-kinase, PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素革巴体蛋 白（mTOR)组成的PI3K-Akt-mT0R通路简称为PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要 的作用，以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物 研究的热点。
[0004] PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶 和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化， 产生具有第二信使作用的肌醇脂物质--磷脂酰肌醇-3-磷酸脂（PIP3)。第二信使PIP3 可以使PI3K与下游的效应物（特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。研究表 明：PI3K家族与细胞增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞癌性转化等众多过程相关，这 些生物效应主要是通过PI3K催化形成的"锚"分子3-磷酸肌醇脂（PIP，PIP2, PIP3)介导 的。研究发现，在广泛人类肿瘤谱中PI3K通路普遍失调，该通路中某些基因突变所致的功 能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁 移，因此是小分子抑制剂的较佳作用靶位，为癌症的治疗提供了机会。
[0005] 文献报道的⑶C-0941属于噻吩并嘧啶类衍生物，是由Genentech公司开发的口服 PI3K抑制剂，目前已完成I期临床试验。⑶C-0941对ρΙΙΟα和δ的IC5(I值均达到3nM， 为ρ11〇β、Y的10倍和25倍，具有良好的选择性。临床前研究表明，⑶C-0941对多种人 肿瘤细胞株（包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等）表现出显著的抑制增殖作 用，其IC 5Q值达0. 009ug/mL。在裸鼠体内抗癌活性研究中，当口服剂量为75mg/kg，对肿瘤 的增长抑制率达至80%以上。⑶C-0941，F-6，F-44结构见图1。
【发明内容】
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[0006] 本发明人在前期研究的基础上（F-6，F_44)，设计合成了一系列杂环并嘧啶类衍生 物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
[0007] 本发明涉及通式I所示的含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物、其几何异构体及其 药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
[0008]
[0009] 其中：
【权利要求】
1. 通式I的化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中： n2 = 0-4 ； X = S, 0, SO, S02, -NR1 ； R1选自H
(CfC4)烷基，（C3-C 6)环烷基； R2、R3相同或者不同，分别独立地选自H、-CH3 ;
R4、R5相同或不同，分别独立地选自（C「C6)烷基、（C3-C 6)环烷基；或者R5和R6与和它 们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R5和R6连接的氮 原子外，任选含有1-3个选自0、N和S的杂原子。 R6为1?3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、 硝基、氰基、巯基、（CfC4)烷基、（C3-C6)环烷基、（CfC 4)烯基、（CfC4)炔基、（CfC4)烷氧基、 (CrC 4)烷硫基、烯丙基、（2-甲基）烯丙基、（Q-C；)烷氧基甲基、（Q-C；)烷基酰基、（Ci-Q) 亚烧基-氧基的取代基。
2. 权利要求1的通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶 剂化物或前药， 其中： η" n2 = 0_3 ; X = S, 0, so, so2 ； R1 选自 H、CH3, C2H5,
R2 选自 H、-CH3 ; R3优选为H ;
R6为1?3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、 硝基、氰基、巯基、（CfC4)烷基、（C3-C6)环烷基、（CfC 4)烯基、（CfC4)炔基、（CfC4)烷氧基、 (CrC 4)烷硫基、烯丙基、（2-甲基）烯丙基、（Q-C；)烷氧基甲基、（Q-C；)烷基酰基、（Ci-Q) 亚烧基-氧基的取代基。
3.根据权利要求2的通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合 物、溶剂化物或前药， 其中： η" n2 = 0_3 ; X = S，SO, S02 ; R2 选自 H、-CH3 ; R3优选为Η ;
R6为1?3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠 氣基、硝基、氛基、疏基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙稀基、丙稀基、2_甲基丙稀 基、乙块基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、稀丙基、（2 -甲基）稀丙 基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、 2, 3-亚甲基二氧基、2, 3-亚乙基二氧基的取代基。
4. 根据权利要求3的通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合 物、溶剂化物或前药， 其中： h = 0、n2 = 3 或 h = 1、n2 = 2 或 h = 1、n2 = 1 X = S, SO, S02 ； R2 选自 H、-CH3 ; R3优选为H ;
R6为1?3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮 基、硝基、氛基、疏基、甲基、乙基、叔丁基、丙稀基、乙块基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁 氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
5. 下列通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或 前药： (1)(Ε)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基）-1Η-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (2) (E)-4-[2-[2-[l-(4-氯苄基）-1Η-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻 喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (3) 伍)-4-[2-[2-[1-(4-三氟甲基）-1!1-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (4) (E)-4-[2-[2-[l-(4-甲氧基苄基）-1Η-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (5) (E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基）-1Η-批咯-2-基]亚甲基]肼基]-7, 8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (6) (E)-4-[2-[2-[1-(4-乙氧基苄基）-1Η-吲唑-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (7) (E) -4-[2-[2-[ 1- (4-溴苄基）-1H-咪唑-2-基]亚甲基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻 喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (8) (E) -3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲 基]二氢吲哚-2-酮 (9) (E) -2-[2-[[ 1- (4-甲基苄基）-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7, 8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-6-氧化物 (10) 伍)-2-(2-(苯并[(1][1，3]二恶茂-5-基亚甲基）肼基）-4-吗啉代-7,8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-6-氧化物 (11) (S，E)-2-[2-[[l-(4-甲基苄基）-1Η-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-(3-甲基 吗啉代）-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶6, 6-二氧化物 (12) (E)-2-[2-[[l-(4-甲基苄基）-1Η-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉 代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶6, 6-二氧化物 (13) (E)-4-[2-[2-[苯并[d] [1，3]二恶茂-5-基]亚甲基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻 喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (14) (E)-2, 6-二溴-4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 亚肼基]甲基]苯酚 (15) (E)-4-[2-[2-[2-氯-4-氟亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧 啶-4-基]吗啉 (16) (E) -4- [2- [2- [2, 3-二氯亚苄基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-4-基]吗啉 (17) (E) -4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲 基]苯甲腈 (18) (E) -2, 6-二叔丁基-4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚 (19) (E)-6-氟-3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼 基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (20) (E) -6-乙基-3- [ [2- [4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚 肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (21) (E)-3-[[2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲 基]-4-氧代-4H-色烯-6-羧酸 (22) (S，E)-6-羟基-3-[[2-[4-(3-甲基吗啉代）-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧 啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (23) (S，E)-2-[2-(3-溴-4-羟基亚苄基）肼基]-4-(3-甲基吗啉代）-7,8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶6, 6-二氧化物 (24) (E)-4-吗啉基-2-[2-(4-硝基苯亚甲基）肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d] 嘧啶-6-氧化物 (25) (E) -6-溴-3- [ [2- [4-吗啉代-6, 6-二氧-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (26) (S，E)-6-甲基-3-[[2-[4-(3-甲基吗啉代）-7,8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (27) (S，E)-4- (3-甲基吗啉代）-2-[2-(2,3,4_三甲氧基苄基）肼基]-7,8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶6, 6-二氧化物 (28) (S，E)-4-[[2-[4-(3-甲基吗啉代）-7,8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 亚肼基]甲基]苯-1，3-二醇 (29) (E) -2- [2- (3, 5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）肼基]-4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻 喃并[4, 3-d]嘧啶-6-氧化物 (30) (E) -6-氯-3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼 基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (31) (E)-6-异丙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (32) (E) -6-叔丁基-3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (33) (E)-6-羟基-3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚 肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (34) (E) -2-溴-4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼 基]甲基]苯酚 (35) (E) -4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲 基]苯_1，3-二醇 (36) (E)-4-[2-[2-[2, 5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-4-基]吗啉 (37) (E)-4-[2-[2-[3, 5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-4-基]吗啉 (38) (E)-4-[2-[2-[3,4,5-三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d] 嘧啶-4-基]吗啉 (39) (E)-4-[2-[2-[2,3,4-三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d] 嘧啶-4-基]吗啉 (40) (E)-4-[2-[2-[2-硝基亚苄基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-4-基）吗啉
6.下列通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或 前药： ⑴（E)-4-[2-[2-[l-(4-甲基苄基）-1Η-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二 氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (2) (E)-4-[2-[2-[苯并[d] [1，3]二恶茂-5-基]亚甲基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻 喃并[4, 3-d]嘧啶-4-基吗啉 (3) (E) -4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲 基]苯甲腈 (4) (E) -6-乙基-3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚 肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (5) (E)-2, 6-二叔丁基-4-[[2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚 (6) (E) -4- [2- [2- [2, 3-二氯苯亚甲基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-4-基]吗啉 (7) (E)-6-异丙基-3-[[2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (8) (E) -6-叔丁基-3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (9) (E) -6-羟基-3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚 肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (10) (E) -2-溴-4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼 基]甲基]苯酚 (11) (E)-4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲 基]苯_1，3-二醇 (12) (E)-4-[2-[2-[2, 5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-4-基]吗啉 (13) (E)-4-[2-[2-[3, 5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-4-基]吗啉 (14) (E)-4-[2-[2-[3,4,5-三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d] 嘧啶-4-基]吗啉 (15) (E)-4-[2-[2-[2,3,4-三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d] 嘧啶-4-基]吗啉 (16) (E)-2, 6-二溴-4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基] 亚肼基]甲基]苯酚 (17) (E) -2, 6-二叔丁基-4-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚 (18) (E) -6-氟-3-[ [2-[4-吗啉代-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧啶-2-基]亚肼 基]甲基]-4H-色烯-4-酮 (19) (E)-4-[2-[2-[2-氯-4-氟亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧 啶-4-基]吗啉 (20) (E) -4- [2- [2- [2, 3-二氯亚苄基]肼基]-7, 8-二氢-5H-噻喃并[4, 3-d]嘧 啶-4-基]吗啉
7. -种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的化合物、其几何异构体、及其药学 上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
8. 权利要求1-6中任何一项的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合 物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
9. 权利要求1-6中任何一项的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合 物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10. 权利要求9所述的应用，其特征在于所述癌症为肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、或乳腺 癌。
【文档编号】A61P35/00GK104086562SQ201410336092
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月15日 优先权日:2014年7月15日
【发明者】朱五福, 郑鹏武, 孙成钰, 徐珊, 武春江, 陈晨, 涂远彪, 雷飞, 涂许煌 申请人:江西科技师范大学