本发明涉及抗肿瘤药瑞戈非尼速释微丸及其制备方法，其可用于治疗治疗既往已经各种标准方案治疗失败的转移性结肠直肠癌患者。
背景技术：
瑞戈非尼是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，其具有各种活性，包括对vegfr、pdgfr、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖疾病，例如癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病。瑞戈非尼由美国bayer医疗保健制药公司和onyx制药有限公司共同研制，其固分散体于2013年8月被美国食品药品管理局(fda)批准上市，其化学名为4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺，即式(i)的化合物，具有如下结构式：
wo2005/009961中提及了式(i)的化合物的盐，如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐
wo2008/043446中提到了式(1)的化合物的一水合物。wo2011/128261中描述了一种制备高纯度瑞戈非尼的改进的方法。
此外，瑞戈非尼是难溶性药物，其口服生物利用度低。众所周知，活性药物迅速溶出通常导致其较快起效和较高生物利用度，cn201380049461公布了一种包衣的药物组合物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途，所述包衣的药物组合物包含：瑞戈非尼(regorafenib)，其水合物、溶剂合物、代谢物或药学上可接受的盐或其多晶型物。目前在美国上市销售的瑞戈非尼固体分散包衣片就是采用该专利中的处方制备，其辅料包括：聚维酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等，该制剂处方复杂，工艺繁琐，对设备要求较高，且存在制剂稳定性较差等缺陷。因此，制备适合工艺大生产的瑞戈非尼速释制剂，以改善其难溶性旧是亟需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种瑞戈非尼速释微丸及其制备方法，该制剂临床上用于治疗先前 接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期，不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤(gist)患者。
药物活性成分本身的疗效固然是主要的，而剂型对疗效的发挥，也起着至关重要的作用。在设计药物剂型时，须同时对活性成分(主药)的性质、制剂的稳定性、生物利用度、质量控制等方面均加以全面考虑。瑞戈非尼以晶体形式存在，溶于有机溶剂丙酮(溶解度为20.59g/l)，微溶于乙醇(溶解度为6.41g/l)。但是，瑞戈非尼在水和ph1-13的水性介质中的溶解度很低，严重影响了生物利用度。因此，有必要研发一种瑞戈非尼的速释制剂，加快其溶出速度，改善溶出度从而提高生物利用度。
本发明提供了一种主要由空白丸芯和包裹在该丸芯外的含药层组成的瑞戈非尼速释微丸，其特征在于所述含药层含有主药瑞戈非尼、黏合剂，其中瑞戈非尼、黏合剂、空白丸芯的质量比为1:1～3:2～6。
本发明所述的瑞戈非尼可以是无水的，也可以是一水合的。
所述瑞戈非尼速释微丸，瑞戈非尼、黏合剂、空白丸芯的质量比为1:1:4、1:3:6、1:1:1:3:3、1:3:2。
所述的瑞戈非尼速释微丸，其微丸中水分占微丸总质量的1.0-3.0％
本发明还提供了微丸的制备方法，主要比较研究了挤出滚圆法和粉末层积上药法制备瑞戈非尼速释微丸的可行性。实验结果表明，挤出滚圆法制备的瑞戈非尼微丸成型不理想，且溶出较差；离心造粒法由于瑞戈非尼本身的疏水性，粘合剂溶液在其表面难以润湿，导致粉末难以成丸；溶液上药法采用大量的有机溶剂，虽上药效率较高，微丸成形型较好，但存在一定的安全隐患；混悬液上药法避免了原料药润湿性和流动性不佳对微丸质量的影响，制备的微丸圆整度高，脆碎度好，溶出迅速，可作为难溶性药物微丸的制备方法之一。
本发明所述的空白丸芯是指不含药物成分的供制备微丸必需的起模母核，本发明所述的瑞戈非尼微丸采用本领域常用的制备微丸的各类空白丸芯，可以选自微晶纤维素球、蔗糖-淀粉球或乳糖球，优选微晶纤维素球。
本发明所述的微粉化的瑞戈非尼，是指经微粉化技术处理后，90％的瑞戈非尼微粒的粒径小于或等于50微米，优选90％的微粒粒径小于或等于10微米，最优选90％的微粒粒径小于或等于5微米。其中，微粒的粒径可以采用激光衍射粒径分析仪(sympatecgmbh)测定。
所述的微粉化技术包括球磨粉碎、振动膜粉碎或气流粉碎等制药领域常规的微粉化技术。
本发明所述的黏合剂是指对无黏性或黏性不足的物料给予黏性，从而使物料聚结成粒的药用辅料。本发明所述的黏合剂可以选自淀粉浆、蔗糖浆、、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，优选 hpmc、pvp，最优选pvp。所述的黏合剂可以选自
需特别注意的是，所述瑞戈非尼微丸的含药层还可以进一步含有药学上可接受的其他辅料，所述的药学上可接受的其他辅料可以选自助悬剂等药学常规辅料中的一种或一种以上的组合，这些药学可接受的辅料的用量均为药学常规的用量。
所述的助悬剂是指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。本发明所述的助悬剂可以选自十二烷基硫酸钠、羟丙基纤维素(hpc)、卡波姆、吐温、泊洛沙姆等，优选十二烷基硫酸钠、吐温，最优选十二烷基硫酸钠；所述的助悬剂与瑞戈非尼的质量比为0.5～3:10，优选为1:10。
本发明所述的瑞戈非尼微丸可以制成任何适当的剂型，包括片剂、胶囊等，其中优选胶囊。
为了降低微丸颗粒之间的摩擦力，从而改善其流动性、减少重量差异，可在片剂压片之前或胶囊灌装之前加入适量药学上可接受的助流剂。
所述的助流剂可以选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，优选微粉硅胶和硬脂酸镁。
本发明还提供了一种瑞戈非尼微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)含药混悬液的制备：向去离子水中加入处方量微粉化的瑞戈非尼、黏合剂和/或其他药学上可接受的辅料，持续搅拌，得含瑞戈非尼的药物混悬液；
(2)将含药混悬液加载至空白丸芯上，形成含药层；
(3)干燥，即得。
步骤(2)述的本领域常用的丸芯上药方法，包括流化床上药、包衣锅滚制法等，优选流化床上药
所述的流化床上药法是指采用底喷装置，将空白丸芯在流化床床体中央的圆形导向筒内由气体加速上升，形成抛物线式的流化状态，喷入含药混悬液，同时流化干燥。这种方法制备的含药微丸成形型好，工艺简单易行，生产成本低。
所述的包衣锅滚制法是指将空白丸芯置包衣锅中，在旋转中喷入含药混悬液，相比流化床上药法该法干燥效率较低，微丸容易粘连。
步骤(3)所述的本领域常用的干燥方法，包括烘干、真空干燥、流化干燥，优选流化干燥。
本发明提供的瑞戈非尼微丸，微丸表面光洁度高、外观圆整、粒径均一、硬度适中，存储稳定性高，并且所述的瑞戈非尼微丸具有较高的溶出度，生物利用度也得到了极大的提高。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。所用原料瑞戈非 尼优选为一水瑞戈非尼。
实施例1制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼形成含药溶液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至微晶纤维素丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例2制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的羟丙甲纤维素e5搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼分散均匀形成含药混悬液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至微晶纤维素丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例3制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼分散均匀形成含药混悬液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至微晶纤维素丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例4制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼分散均匀形成含药混悬液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至微晶纤维素丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例5制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼分散均匀形成含药混悬液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至微晶纤维素丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例6制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼分散均匀形成含药混悬液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至蔗糖丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例7制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼分散均 匀形成含药混悬液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至淀粉丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例8制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼、十二烷基硫酸钠，分散均匀形成含药混悬液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至淀粉丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例9制备瑞戈非尼微丸胶囊
将瑞戈非尼原料过60目筛去块后，气流粉碎至其90％的颗粒粒径小于10微米；称取处方量的聚乙烯吡咯烷酮搅拌至溶解于乙醇水溶液中形成粘合剂溶液；再加入瑞戈非尼、吐温-80，分散均匀形成含药混悬液，采用流化床底喷将含药混悬液喷至淀粉丸芯上得含药微丸，后测定药物含量，根据所需规格，称量，灌装胶囊。
实施例10uv法测定瑞戈非尼微丸的溶出度
以含0.1％十二烷基硫酸钠900ml的ph4.5醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟100转，温度37±0.5℃，溶出时间60min，按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅹc)第二法操作，瑞戈非尼在262nm波长处有最大吸收，根据准确、简便、快速的原则，选择紫外分光光度法，在262nm的波长处测定不同时间点微丸样品中瑞戈非尼的溶出度。其中微丸样品来自实施例1～9，按照实施例10所述方法测定进行溶出实验，结果如表1所示。
表1实施例1～9微丸样品中瑞戈非尼的溶出度(n＝6粒)
实例1结果显示，制备过程中为溶液状态，其溶出较慢，实例2采用羟丙甲纤维素为粘合剂含药混悬液时，上药时易堵塞喷枪，且溶出后期丸子粘连，溶出较慢。实例3～5结果显示含药量越大，或者粘合剂用量越大，最大溶出不完全。实例6～7结果显示蔗糖和淀粉丸芯的溶出较微晶纤维素丸芯较快。实例8～9结果显示，加入十二烷基硫酸钠和吐温可以使混悬液分散更均匀，助悬剂由于其润湿性可以降低轻质疏水性药物与液体介质的表面张力，两者之间sds的润湿性较吐温更好，溶出更完全。