专利名称：新的呋喃基噻唑衍生物及其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的呋喃基噻唑衍生物及其药学上可接受的盐。
具体地说，本发明涉及具有抗溃疡活性、H2-受体拮抗作用和抗菌活性的呋喃基噻唑衍生物及其药学上可接受的盐;涉及其制备方法;涉及包含它们的药用组合物及人或动物的溃疡和传染病的治疗方法。
在欧洲专利公开第355，612号中，公开了具有抗溃疡活性和H2-受体拮抗作用的呋喃基噻唑衍生物。
本发明的目的之一是提供具有抗溃疡活性、H2-受体拮抗作用和抗菌活性的新的呋喃基噻唑衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的目的之二是提供制备所述呋喃基噻唑衍生物及其盐的方法。
本发明的目的之三是提供包含作为活性成分的所述呋喃基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明的目的之四是提供治疗人或动物溃疡和传染病的方法。
本发明的呋喃基噻唑衍生物是新的，可用如下的通式(I)或其药学上可接受的盐表示 式中R1是甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、低级链烯基或低级炔基，R2是氢，R3是氢，
R4是氨基、乙酰氨基、脲基或下式基团 式中n是1，X是＝N-，R5是氰基，且R6是低级烷基氨基，A是低级亚烷基，且Q是氢，但条件是(i)当R1是甲基时，则R4是氨基或下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义，或者(ii)当R1是丁基时，则R4是下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义，或者(iii)当R1是低级链烯基时，则R4是下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义。
本发明化合物(I)或其盐可按下述反应路线制得。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A和Q各自如上文定义，R4a是乙酰氨基或脲基，R7是低级烷基或芳基，R8是低级烷基，X1是S或O，且Z1是酸性残基。
在本说明书上下文中，本发明范围内各定义的适当例子详述如下。
“低级”是指具有1-6个碳原子、最好具有1-4个碳原子的基团，除非另有说明。
适当的“低级烷基”包括直链或支链的，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，其中较好的是C1-C4烷基，最好的是甲基或乙基。
“低级烷基氨基”是指被上述低级烷基取代的氨基，“低级烷基氨基”的适当例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基和己氨基，其中较好的是C1-C4烷基氨基，最好的是甲氨基。
适当的“低级亚烷基”包括直链或支链的。例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1-甲基1，2-亚乙基、四亚甲基、1，5-亚戊基和六亚甲基，其中较好的是C1-C4亚烷基，最好的是亚甲基。
适当的“芳基”包括苯基、甲苯基、二甲苯基、炗基、异丙苯基和萘基，其中C6-C10芳基较好。
适当的“低级链烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基和2-戊烯基，较好的是具有2-4个碳原子的链烯基，最好的是烯丙基。
适当的“低级炔基”包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和3-丁炔基，较好的是具有2-4个碳原子的炔基，最好的是2-丙炔基。
适当的“乙氧基乙基”包括1-乙氧基乙基和2-乙氧基乙基。
适当的“甲氧基丙基”包括1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和3-甲氧基丙基。
适当的“酸性残基”包括卤素，例如氯、溴、氟和碘。
目标化合物(I)的适当的药学上可接受的盐是常规无毒盐，包括有机酸加成盐[例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]，无机酸加成盐[例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等]和与酸性氨基酸形成的盐[例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等]。
就方法1-6中的化合物(I-1)至(I-3)的盐而言，应当注意，这些化合物包括在本发明化合物(I)范围内，因此，这些化合物的盐的适当例子可参见对目标化合物(I)所列举的例子。
下面详述本发明目标化合物(I)的制备方法。
方法1.
将化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)反应可制得目标化合物(I)或其盐。
这一反应通常在对反应不产生不利影响的常规溶剂中进行。所述溶剂的例子有乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、水、醇[例如甲醇、乙醇等]、乙酸甲酸等;或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至加热下进行。
方法2将化合物(Ⅰ-1)或其盐脱乙酰可制得目标化合物(Ⅰ-2)或其盐。
该脱乙酰反应的适当方法包括像水解、还原之类的常规方法。水解最好在碱或酸存在下进行。
适当的碱包括例如无机碱，如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)，碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙等)，碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属乙酸盐(例如乙酸钠、乙酸钾等)，碱土金属磷酸盐(例如磷酸镁、磷酸钙等)和碱金属磷酸氢盐(例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等);和有机碱，如三(低级)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-酮，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-5。用碱进行的水解通常在水或亲水有机溶剂或其混合溶剂中进行。
适当的酸包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸等)和无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸等)。
本发明的水解通常在有机溶剂、水或其混合物中进行。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法3将化合物(Ⅰ-2)或其盐与酰化剂反应可制得目标化合物(Ⅰ-1)或其盐。
化合物(Ⅰ-2)可以其常规的活性的氨基衍生物的形式使用。
酰化剂可以是下式化合物或其常规的羟基活性衍生物。所述化合物可表示为R9-OH式中R9是乙酰基或氨甲酰基。
适当的活性衍生物的例子包括酰卤(例如酰氯等)、酸酐、活化酰胺和活化酯。
若待引入的酰基是氨甲酰基型酰基，则通常使用氰酸盐或异氰酸盐形式的酰化剂。
该反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂的例子有水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、乙酸或对反应不产生不利影响的其它任何有机溶剂。这些常规溶剂也可与水混合使用。
反应温度并不严格，反应通常在冷却或温热下进行。
反应也可在无机或有机碱存在下进行。所述碱的例子有碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉或N，N-二(低级)烷基苄胺。
方法4将化合物(Ⅰ-2)或其盐与化合物(Ⅳ)反应可制得化合物(Ⅴ)或其盐。
该反应通常在不对反应产生不利影响的常规溶剂或其混合溶剂中进行。所述溶剂的例子有醇[例如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热条件下进行。
方法5将化合物(Ⅴ)或其盐与化合物(Ⅵ)反应可制得目标化合物(Ⅰ-3)或其盐。
该反应通常在不对反应产生不利影响的常规溶剂或其混合溶剂中进行。所述溶剂的例子有醇[例如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。
若化合物(Ⅵ)是液体，则它也可作溶剂。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热条件下进行。
方法6将化合物(Ⅶ)或其盐与化合物(Ⅷ)或其盐反应可制得目标化合物(Ⅰ)或其盐。
该反应可按与方法5基本相同的方法进行，因此，该反应的反应方式和反应条件[例如溶剂、反应温度等]可参考方法5所述。
在原料化合物中，有一些是新化合物，它们可通过下述制备实施例和本领域公知的任何与其结构类似化合物的制备方法来制备。
上述方法1-6制得的化合物可用像粉碎、重结晶、柱层析和再沉淀之类的常规方法分离和纯化。
应当注意，各目标化合物(Ⅰ)可包括因不对称碳原子和双键的存在而出现的一种或多种立体异构体，如旋光异构体和几何异构体，而且所有这些异构体及其混合物亦包括在本发明范围之内。
此外，就化合物(Ⅰ)而言，应当注意下式(A)与下式(B)是公知的互变异构体，因而，应当明白，这两种异构体实质上是相同的
因而，这两种互变异构体显然包括在本发明范围内。在本说明书中，包括上述互变异构体的目标化合物和原料化合物可用上述结构式之一表示。
该新的呋喃基噻唑衍生物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐具有抗溃疡活性和H2-受体拮抗作用，可用来治疗胃炎、溃疡(例如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡等)、Zollinger-Ellison综合症，反流性食管炎、胃肠上部出血等。
而且，本发明的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐对病原微生物具有很高的抗微生物活性，所述病原微生物的例子有螺杆菌helicobacter pyloridis(弯曲杆菌属，Campylobacter pyloridis)等，它是一种革兰氏阴性杆菌，近来被发现存在于人的胃粘液凝胶下。
就治疗目的而言，本发明的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐可作为活性成分通过将所述化合物之一与药学上可接受的载体(例如有机或无机固体或液体赋形剂)混合，制成适于口服或非肠道给药的药用制剂来使用。该药用制剂可以是胶囊剂，片剂、糖衣丸、粒剂、溶液、混悬剂、乳剂等。必要时，可在制剂中混入辅药、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂及其它常用添加剂。
尽管化合物(Ⅰ)的剂量将随患者的年龄和病情变化，治疗溃疡有效的平均单剂量约为0.1mg，1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg化合物(Ⅰ)。一般来说，每天可给予0.1-约1000mg/公斤体重。
为说明目标化合物(Ⅰ)的有效性，下面列出代表性的式(Ⅰ)化合物的药理学试验数据。
受试化合物(a)4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(炔丙基氨基)亚甲基氨基]噻唑盐酸盐试验(麻醉大鼠的胃腔灌注产生的胃液分泌)试验方法采用体重约250g的雄性Sprague-Dawley大鼠。将大鼠禁食但允许喝水24小时。用1.25g/kg的脲烷径腹膜内给药麻醉。切开腹部，在整个实验过程中一直用盐水灌注胃腔。以25mM氢氧化钠为滴定液，用自动滴定计滴定灌注液。静脉注入组胺(3mg/kg/hr)刺激胃液分泌。达到稳定后，静注给予受试化合物(1mg/kg)。药效表示为酸排出的最大抑制。
试验结果
下述制备和实施例是为了详述本发明。
制备1将4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-硫脲基噻唑(12.6g)和碘甲烷(7.2g)的甲醇(200ml)悬浮液回流5.5小时。减压除去溶剂。残余物用乙酸乙酯洗涤，得4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-(2-甲基异硫脲基)噻唑氢碘酸盐(15.7g)。
mp188至190℃(dec.)IR(Nujol)3280，1630，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87(3H，s)，2.60(3H，s)，4.29(2H，d，J＝5.5Hz)，6.36(1H，d，J＝3.3Hz)，6.89(1H，d，J＝3.3Hz)，7.31(1H，s)，8.38(1H，t，J＝5.5Hz)，9.67(1H，br)制备2将4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-(2-甲基异硫脲基)噻唑氢碘酸盐(2.0g)和正丁胺(5ml)的乙醇(40ml)悬浮液回流42小时。减压除去溶剂，残余物溶于水(100ml)中。用饱合碳酸钾水溶液将混合物碱化至pH10，然后用乙酸乙酯(200ml)与四氢呋喃(50ml)的混合物提取。提取物用硫酸镁干燥，然后蒸发。用乙(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(正丁氨基)亚甲基氨基]噻唑(0.30g)。
mp147至148℃IR(Nujol)3460，3310，3200，1640，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29-1.48(4H，m)，3.16(2H，q，J＝7.0Hz),4.26(2H，d，J＝5.5Hz)，6.30(1H，d，J＝3.1Hz),6.54(1H，d，J＝3.1Hz)，6.77(1H，s)，7.32(2H，br)，8.34(1H，t，J＝5.5Hz)理论值C15H21N5O2SC 53.71，H 6.31，N 20.88实测值C 53.99，H 6.41，N 20.68
制备3按类似于制备2的方法制得了下列化合物。
(1)4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(烯丙氨基)亚甲基氨基]噻唑。
mp160至161℃IR(Nujol)3380，3180，3100，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.85(3H，s)，3.84(2H，t，J＝5.3Hz)，4.26(2H，d，J＝5.5Hz)，5.12(1H，dd，J＝1.6Hz and 10.3Hz)，5.22(1H，dd，J＝1.6Hz and 17.2Hz)，5.81-6.00(1H，m)，6.30(1H，d，J＝3.2Hz)，6.57(1H，d，J＝3.2Hz)，6.80(1H，s)，7.43(2H，s)，8.34(1H，t，J＝5.5Hz)，理论值C14H17N5O2SC 52.65，H 5.37，N 21.93实测值C 52.85，H 5.63，N 21.62(2)4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(甲氨基)亚甲基氨基]噻唑mp188至189℃IR(Nujol)3400，3350，1630，1585cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.85(3H，s)，2.74(3H，d，J＝4.8Hz)4.26(2H，d，J＝5.5Hz)，6.29(1H，d，J＝3.2Hz)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，s)，7.42(2H，br)，8.35(1H，t，J＝5.5Hz)理论值C12H15N5O2SC 49.13，H 5.15，N 23.87实测值C 49.31，H 5.04，N 23.84制备4将4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(氨基)(烯丙氨基)亚甲基氨基]噻唑(4.77g)和浓盐酸(5ml)的乙醇(100ml)溶液回流33小时。冷却后，滤集所得沉淀物，得4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(烯丙氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐(3.7g)。
mp259至260℃(dec.)IR(Nujol)3230，3170，1680，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.12(4H，br)，5.25(1H，dd，J＝1.4Hz and 10.4Hz)，5.34(1H，dd，J＝1.4Hz and 17.3Hz)，5.87-6.01(1H，m)，6.68(1H，d，J＝3.3Hz)，6.95(1H，d，J＝3.3Hz)，7.41(1H，s)，8.30-9.30(6H，br)，12.50-13.05(1H，br)，制备5按类似于制备4的方法制得了化合物4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(正丁氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐。
mp270至276℃(dec.)IR(Nujol)3410，3340，3080，2700，2620，1700，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.63(4H，m)，3.40(2H，m)，4.12(2H，br)，6.68(1H，d，J＝3.2Hz)，6.92(1H，d，J＝3.2Hz)，7.40(1H，s)，8.63(5H，br)，9.04(1H，br)，12.80(1H，br)制备6将4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(烯丙氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐(1.5g)和氰酸钾(0.73g)的水(30ml)溶液于室温搅拌4小时。滤集所得沉淀物。用甲醇和二异丙基醚的混合物重结晶，得2-[(氨基)(烯丙氨基)亚甲基氨基]-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑半盐酸盐(0.50g)。
mp120至122℃(dec.)IR(Nujol)3420，3230，3120，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.94(2H，br)，4.20(2H，d，J＝5.7Hz)，5.18(1H，dd，J＝10.0 and 1.5Hz)，5.26(1H，dd，J＝16.0 and 1.5Hz)，5.59(2H，s)，5.85-5.99(1H，m)，6.28(1H，d，J＝3.2Hz)，6.42(1H，t，J＝5.7Hz)，6.69(1H，d，J＝3.2Hz)，7.03(1H，s)，7.97(2H，br)，理论值C13H16N6O2S·1/2HCl·H2OC 43.78，H 5.23，N 23.57实测值C 44.03，H 5.07，N 23.59
实施例1将4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(甲硫基)亚甲基氨基]噻唑氢碘酸盐(6.0g)和2-乙氧基乙胺(12ml)的乙醇(100ml)溶液回流5天。减压除去溶剂，残余物溶于水(100ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物中。用30%碳酸钾水溶液调节至pH10，然后用乙酸乙酯(200ml)提取。用硫酸镁干燥提取物。减压除去溶剂，残余物从乙酸乙酯中结晶析出。再用乙酸乙酯重结晶，得4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(2-乙氧基乙氨基)亚甲基氨基]噻唑(3.5g)。
mp144至145℃IR(Nujol)3460，3300，3100，1650，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.85(3H，s)，3.31-3.33(2H，m)，3.43-3.53(4H，m)，4.26(2H，d，J＝5.5Hz)，6.29(1H，d，J＝3.2Hz)，6.59(1H，d，J＝3.2Hz)，6.78(1H，s)，7.37(2H，br)，8.34(1H，t，J＝5.5Hz)理论值C15H21N5O3SC 51.27，H 6.02，N 19.93实测值C 51.30，H 6.15，N 19.88实施例2(1)将4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(甲硫基)亚甲基氨基]噻唑氢碘酸盐(2.0g)和乙胺(5ml)的乙醇(50ml)悬浮液回流33小时。减压除去溶剂，残余物溶于水(80ml)和四氢呋喃(30ml)的混合物中。用30%碳酸钾水溶液调节至pH10，然后用乙酸乙酯(200ml)提取。用硫酸镁干燥该溶液，减压除去溶剂，残余物从乙酸乙酯中结晶折出，用二异丙基醚和乙醇的混合物重结晶，得4-(5-乙酰氨基甲呋喃-2-基)-2-[(氨基)(乙氨基)亚甲基氨基]噻唑(630mg)。
mp170至171℃IR(Nujol)3470，3280，3100，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85(3H，s)，3.12-3.25(2H，m)，4.26(2H，d，J＝5.5Hz)，6.29(1H，d，J＝3.2Hz)，6.56(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，s)，7.38(2H，br)，8.35(1H，t，J＝5.5Hz)理论值C13H17N5O2SC 50.80，H 5.57，N 22.78实测值C 50.89，H 5.47，N 22.45按类似于上述(1)的方法制得了下述化合物。
(2)4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(正丙氨基)亚甲基氨基]噻唑mp155至156℃IR(Nujol)3460，3320，3210，1640，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.60(2H，m)，1.85(3H，s)，3.08-3.17(2H，m)，4.26(2H，d，J＝5.5Hz)，6.30(1H，d，J＝3.2Hz)，6.55(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，s)，7.33(2H，br)，8.35(1H，t，J＝5.5Hz)(3)4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(3-甲氧基丙氨基)亚甲基氨基]噻唑
mp135至136℃IR(Nujol)3280，3130，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.66-1.79(2H，m)，1.85(3H，s)，3.16-3.23(5H，m)，3.33-3.42(2H，m)，4.26(2H，d，J＝5.5Hz)，6.30(1H，d，J＝3.2Hz)，6.56(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，s)，7.37(2H，br)，8.34(1H，t，J＝5.5Hz)理论值C15H21N5O3SC 51.27，H 6.02，N 19.93实测值C 51.29，H 6.07，N 19.79实施例3将2-乙酰氨基甲基-5-氯乙酰基呋喃(2.7g)、N-炔丙基脒基硫脲(2.5g)和乙醇(20.0ml)的混合物于70℃搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(20.0ml)，滤集析出的沉淀物。用甲醇和二异丙基醚的混合物将沉淀物重结晶，得4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(炔丙氨基)亚甲基氨基]噻唑盐酸盐(1.55g)。
mp209至210℃IR(Nujol)3280，3180，1630cm-1NMR(D2O，δ)2.07(3H，s)，2.91(1H，t，J＝2.4Hz)，4.10(2H，d，J＝2.4Hz)，4.40(2H，s)，6.38(1H，d，J＝3.3Hz)，6.53(1H，d，J＝3.3Hz)，7.12(1H，s)理论值C14H15N5O2S·HCl·1/3H2OC 46.73，H 4.67，N 19.46，C l9.85，H2O 1.67实测值C 46.96，H 4.69，N 19.15，Cl 9.81，H2O 1.71
实施例4(1)将4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(甲氨基)亚甲基氨基]噻唑(2.0g)和浓盐酸(15ml)的乙醇(60ml)溶液回充24小时。减压除去溶剂，残余物从乙醇中结晶析出，得4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(甲氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐(1.70g)。
mp269至270℃(dec.)IR(Nujol)3300，1700，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.16(3H，d，J＝4.9Hz)，4.12(2H，br)，6.68(1H，d，J＝3.3Hz)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)7.41(1H，s)，8.63-8.90(6H，br)，12.91(1H，br)按类似于上述(1)的方法制得了下列化合物。
(2)4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(乙氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐mp275至277℃IR(Nujol)3310，1700，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，3.30-3.50(2H，m)，4.12(2H，br)，6.68(1H，d，J＝3.3Hz)，6.96(1H，d，J＝3.3Hz)，7.40(1H，s)，8.64(5H，br)，8.97(1H，br)(3)4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(正丙氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐
mp272至274℃(dec.)IR(Nujol)3450，3270，1680，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53-1.67(2H，m)，3.34-3.42(2H，m)，4.12(2H，br)，6.69(1H，d，J＝3.2Hz)，6.94(1H，d，J＝3.2Hz)，7.42(1H，s)，8.70(5H，br s)，9.08(1H，br)，12.89(1H，br)(4)4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(乙氧基乙氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐mp266至268℃(dec.)IR(Nujol)3300，3250，1700，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，3.48-3.62(6H，m)，4.12(2H，br)，6.69(1H，d，J＝3.2Hz)，6.91(1H，d，J＝3.2Hz)，7.41(1H，s)，8.61-8.68(5H，br)，9.34(1H，br)，13.01(1H，br)(5)4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(3-甲氧基丙氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐mp263至265℃(dec.)IR(Nujol)3300，3090，1690，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.82-1.91(2H，m)，3.24(3H，s)，3.40-3.49(4H，m)，4.14(2H，br)，6.69(1H，d，J＝3.3Hz)，6.95(1H，d，J＝3.3Hz)，
7.41(1H，s)，8.66(5H，br)，9.09(1H，br)，12.83(1H，br)实施例5(1)将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(乙氨基)亚甲基氨基]噻唑二盐酸盐(1.2g)和氰酸钾(0.5g)的水溶液于室温搅拌9小时。滤集所得沉淀物，然后悬浮于水(30ml)中。用30%碳酸钾水溶液调节混合物至pH10。滤集所得沉淀，用甲醇重结晶，得2-[(氨基)(乙氨基)亚甲基氨基]-4-(5-脲甲基呋喃-2-基)噻唑(0.4g)。
mp184至185℃IR(Nujol)3320，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，3.12-3.25(2H，m)，4.19(2H，d，J＝5.7Hz)，5.56(2H，s)，6.25(1H，d，J＝3.2Hz)，6.38(1H，t，J＝5.7Hz)，6.55(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，s)，7.38(2H，br)理论值C12H16N6O2S·1/2H2OC 45.41，H 5.40，N 26.48实测值C 45.31，H 5.49，N 26.40按类似于上述(1)的方法制得了下列化合物。
(2)2-[(氨基)(正丙氨基)亚甲基氨基]-4-(5-脲甲基呋喃-2-基)噻唑
mp173至174℃IR(Nujol)3430，3350，3120，1630，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.60(2H，m)，3.08-3.17(2H，m)，4.19(2H，d，J＝5.7Hz)，5.57(2H，s)，6.25(1H，d，J＝3.2Hz)，6.38(1H，t，J＝5.7Hz)，6.54(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，s)，7.33(2H，br s)理论值C13H18N6O2S·1/10H2OC 48.16，H 5.66，N 25.92实测值C 48.14，H 5.81，N 25.69(3)2-[(氨基)(3-甲氧基丙氨基)亚甲基氨基]-4-(5-脲甲基呋喃-2-基)噻唑mp164至165℃IR(Nujol)3370，3300，3250，3130，1660，1640，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.66-1.79(2H，m)，3.16-3.24(5H，m)，3.36-3.45(2H，m)，4.19(2H，d，J＝5.7Hz)，5.56(2H，s)，6.25(1H，d，J＝3.2Hz)，6.38(1H，t，J＝5.7Hz)，6.56(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，s)，7.38(2H，br)理论值 C14H20N6O3S·1/10H2OC 47.47，H 5.75，N 23.73实测值C 47.38，H 5.69，N 23.42(4)2-[(氨基)(2-乙氧基乙氨基)亚甲基氨基]-4-(5-脲甲基呋喃-2-基)噻唑
mp174至175℃IR(Nujol)3330，3180，1650，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，3.34-3.53(6H，m)，4.19(2H，d，J＝5.7Hz)，5.57(2H，s)，6.25(1H，d，J＝3.2Hz)，6.38(1H，t，J＝5.7Hz)，6.59(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，s)，7.36(2H，br)理论值C14H20N6O3SC 47.71，H 5.72，N 23.85实测值C 47.39，H 5.99，N 23.55实施例6将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(3-甲氧基丙氨基)亚甲基氨基]噻唑(1.0g)、三乙胺(800mg)和N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(460mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)于70℃加热4.5小时。冷却后，加入30%甲胺乙醇溶液(20ml)，混合物于室温搅拌24小时。减压除去溶剂。残余物溶于水(50ml)和四氢呋喃(50ml)中。混合物用20%碳酸钾水溶液碱化至pH10，然后用乙酸乙酯(200ml)提取，用硫酸镁干燥提取液。减压除去溶剂，对残余物进行硅胶柱层析，以氯仿甲醇＝20∶1洗脱。减压除去溶剂，残余物从乙酸乙酯中结晶析出。用甲醇和二异丙基醚的混合物结晶，得2-[(氨基)(3-甲氧基丙氨基)亚甲基氨基]-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(270mg)。
mp129至131℃IR(Nujol)3400，3260，3120，2170，1670，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.66-1.79(2H，m)，2.71(3H，d，J＝4.6Hz)，3.17-3.24(5H，m)，
3.36-3.42(2H，m)，4.34(2H，d，J＝5.6Hz)，6.31(1H，d，J＝3.2Hz)，6.58(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，s)，7.14(1H，q，J＝4.6Hz)，7.39(2H，br)，7.48(1H，t，J＝5.6Hz)理论值C16H22N8O2S·1/10H2OC 48.99，H 5.70，N 28.57实测值C 48.77，H 5.73，N 28.29实施例7按类似于实施例6的方法制得了下列化合物。
(1)2-[(氨基)(甲氨基)亚甲基氨基]-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑mp110至111℃(dec.)IR(Nujol)3380，3230，2170，1655cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.71(3H，d，J＝4.7Hz)，2.74(3H，d，J＝4.9Hz)，4.34(2H，d，J＝5.6Hz)，6.31(1H，d，J＝3.2Hz)，6.61(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，s)，7.13(1H，q，J＝4.7Hz)，7.35-7.50(3H，br)理论值C13H16N8OSC 46.98，H 4.85，N 33.71实测值C 46.85，H 4.89，N 33.46(2)2-[(氨基)(乙氨基)亚甲基氨基]-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑
mp172至173℃IR(Nujol)3440，3360，3250，2150，1630，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，2.71(3H，d，J＝4.6Hz)，3.12-3.25(2H，m)，4.34(2H，d，J＝5.7Hz)，6.31(1H，d，J＝3.2Hz)，6.57(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，s)，7.13(1H，q，J＝4.6Hz)，7.38(2H，br)，7.48(1H，t，J＝5.7Hz)理论值C14H18N8OS·1/10H2OC 48.29，H 5.27，N 32.18实测值C 48.32，H 5.30，N 31.89(3)2-[(氨基)(正丙氨基)亚甲基氨基]-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑mp189至190℃IR(Nujol)3490，3440，3220，2150，1630，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.60(2H，m)，2.71(3H，d，J＝4.7Hz)，3.08-3.18(2H，m)，4.34(2H，d，J＝5.7Hz)，6.31(1H，d，J＝3.2Hz)，6.56(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，s)，7.13(1H，q，J＝4.7Hz)，7.33(2H，br)，7.47(1H，t，J＝5.7Hz)(4)2-[(氨基)(正丁氨基)亚甲基氨基]-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑
mp190至191℃IR(Nujol)3480，3400，3230，2150，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.91(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26-1.52(4H，m)，2.71(3H，d，J＝4.6Hz)，3.12-3.21(2H，m)，4.34(2H，d，J＝5.7Hz)，6.31(1H，d，J＝3.2Hz)，6.55(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，s)，7.13(1H，q，J＝4.6Hz)，7.32(2H，br)，7.47(1H，t，J＝5.7Hz)理论值C16H22N8OSC 51.32，H 5.92，N 29.92实测值C 50.90，H 6.09(5)2-[(氨基)(烯丙氨基)亚甲基氨基]-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑mp166至167℃IR(Nujol)3420，3200，2140，1630，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.71(3H，d，J＝4.7Hz)，3.80-3.90(2H，m)，4.34(2H，d，J＝5.7Hz)，5.11(1H，dd，J＝1.7 and 10.2Hz)，5.22(1H，dd，J＝1.7 and 17.2Hz)，5.81-5.97(1H，m)，6.31(1H，d，J＝3.2Hz)，6.59(1H，d，J＝3.2Hz)，6.79(1H，s)，7.13(1H，q，J＝4.7Hz)，7.35-7.50(3H，br)理论值C15H18N8OS·1/4H2OC 49.64，H 5.14，N 30.88实测值C 49.71，H 5.08，N 30.7权利要求
1.下式化合物及其药学上可接受的盐 式中R1是甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、低级链烯基或低级炔基，R2是氢，R3是氢，R4是氨基、乙酰氨基、脲基或下式基团 式中n是1，X是=N-，R5是氰基，且R6是低级烷基氨基，A是低级亚烷基，且Q是氢，但条件是(ⅰ)当R1是甲基时，则R4是氨基或下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义，或者(ⅱ)当R1是丁基时，则R4是下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义，或者(ⅲ)当R1是低级链烯基时，则R4是下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义。
2.权利要求1的化合物，其中R1是乙基、丙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基或低级炔基，R2是氢，R3是氢，R4是氨基、乙酰氨基、脲基或下式基团 式中n是1，X是＝N-，R5是氰基，且R6是低级烷基氨基，A是低级亚烷基，且Q是氢。
3.权利要求2的化合物，其中A是亚甲基。
4.权利要求3的化合物，其中R′是乙基、丙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基或2-丙烯基，且R4是氨基、乙酰氨基、脲基或下式基团
5.权利要求4的化合物，其中R1是乙基、丙基、2-乙氧基乙基或3-甲氧基丙基，且R4是乙酰氨基或脲基。
6.权利要求5的化合物，它是4-(5-乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-[(氨基)(2-乙氧基乙氨基)亚甲基氨基]噻唑。
7.制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法， 式中R1是甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、低级链烯基或低级炔基，R2是氢，R3是氢，R4是氨基、乙酰氨基、脲基或下式基团 式中n是1，X是＝N-，R5是氰基，且R6是低级烷基氨基，A是低级亚烷基，且Q是氢，但条件是(i)当R1是甲基时，则R4是氨基或下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义，或者(ii)当R1是丁基时，则R4是下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义，或者(iii)当R1是低级链烯基时，则R4是下式基团 式中n、X、R5和R6各自如上文定义。该方法包括(1)将化合物 或其盐经脱乙酰反应，得下式化合物或其盐 (2)将化合物 或其盐经酰化反应，得下式化合物或其盐 (3)将化合物 或其盐与NH2R1化合物或其盐反应，得下式化合物或其盐 (4)将化合物 或其盐与化合物 反应，得下式化合物或其盐 (5)将化合物 或其盐与式H-R6化合物反应，得下式化合物或其盐 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A和Q各自如上文定义，R4a是乙酰氨基或脲基，R7是低级烷基或芳基，R8是低级烷基，X1是S或O，且Z1是酸性残基。
8.一种药用组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，连同药学上可接受的载体。
9.治疗溃疡的方法，它包括给予人或动物服用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.用作抗溃疡药、H2-受体拮抗剂和抗菌剂的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制药中的用途。
全文摘要
本发明涉及具有抗溃疡活性、H
文档编号A61P31/04GK1097010SQ9310963
公开日1995年1月4日 申请日期1993年8月3日 优先权日1991年8月2日
发明者高杉寿, 桂洋介, 井上善一, 富士哲男 申请人:藤泽药品工业株式会社