新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺的制作方法

专利名称：：新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺，其制备方法，以及其作为抗病毒剂、尤其是抗巨细胞病毒剂的应用。α，β-萘基连接的苯基磺酰胺主要公开在光学技术出版物中(参见JP-06122669-A2、EP-684515-A1、JP-59174836-A2、DE-2902074、US-3925347、US-4035401、US-3622603、US-3482971、EP-284130)。WO90／09787公开了用作放射致敏剂或化学致敏剂的磺酰胺及其在肿瘤治疗中的应用。此外，化合物N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺也是已知的(J．Inst．Chem．(India)(1976)，48，Pt6，280-5)。本发明涉及通式(Ⅰ)新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2相同或不同，并代表氢、甲酰基、任选被1-3个卤素原子取代的苯基或苄基、或分别具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中所述烷基或酰基可任选被1-3个选自卤素和羟基的取代基取代，A、D、E和G相同或不同，并代表氢、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或分别具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基，R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选携带氨基，所述氨基可任选被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基取代，或者R3所代表的烷基可任选被羟基、氰基、卤素、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、卤素、羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L代表具有最多6个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表具有最多6个碳原子、任选被羧基取代的烷基，或者Q代表下式所示基团或其中a代表1或2，R5代表氢，R6代表具有3-8个碳原子的环烷基、或具有6-10个碳原子的芳基或氢，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基或式-NR9R10或R11-OC-所示基团取代，其中R9和R10独立地代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，且R11代表羟基、苄氧基、具有最多6个碳原子的烷氧基、或上述-NR9R10基团，或者R6所代表的烷基任选被具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基取代，该取代基本身可被羟基、卤素、硝基、具有最多8个碳原子的烷氧基或-NR9R10基团取代，其中R9和R10的定义同上，或者R6所代表的烷基任选被5元或6元含氮杂环或吲哚基取代，其中所述含氮杂环或吲哚基中的相应NH官能团任选被具有最多6个碳原子的烷基取代或被氨基保护基保护，R7和R8相同或不同，并代表氢或氨基保护基，R4代表氢或下式所示基团其中R5’、R6’、R7’和R8’的定义同上述R5、R6、R7和R8，并且与它们相同或不同，X的定义同上述R4，并且与R4相同或不同，其中通式(Ⅰ)化合物排除N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺。在优选的实施方案中，本发明涉及定义如下的通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2相同或不同，并代表氢、苯基、或分别具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或酰基，A、D、E和G相同或不同，并代表氢、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或分别具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基，R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选携带氨基，所述氨基可被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基取代，或者R3所代表的烷基可任选被羟基、氰基、卤素、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、卤素、羟基、或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L代表具有最多6个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表具有最多6个碳原子、任选被羧基取代的烷基，或者Q代表下式所示基团或其中a代表1或2，R5代表氢，R6代表具有3-8个碳原子的环烷基、或具有6-10个碳原子的芳基或氢，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基或式-NR9R10或R11-OC-所示基团取代，其中R9和R10独立地代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，且R11代表羟基、苄氧基、具有最多6个碳原子的烷氧基、或上述-NR9R10基团，或者R6所代表的烷基任选被具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基取代，该取代基本身可被羟基、卤素、硝基、具有最多8个碳原子的烷氧基或-NR9R10基团取代，其中R9和R10的定义同上，或者R6所代表的烷基任选被5元或6元含氮杂环或吲哚基取代，其中所述含氮杂环或吲哚基中的相应NH官能团任选被具有最多6个碳原子的烷基取代或被氨基保护基保护，R7和R8相同或不同，并代表氢或氨基保护基，R4代表氢或下式所示基团其中R5’、R6’、R7’和R8’的定义同上述R5、R6、R7和R8，并且与它们相同或不同，X代表氢，其中所述通式(Ⅰ)化合物排除N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺。进一步优选的化合物是定义如下的上述通式(Ⅰ)磺酰胺，其中R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基携带氨基，所述氨基可被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基取代，或者R3所代表的烷基被羟基、氰基、卤素、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、卤素、羟基、或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L和Q的定义同上，且Ⅹ优选代表氢。进一步优选的本发明化合物是定义如下的上述通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2相同或不同，并代表氢、苯基、或分别具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或酰基，A、D、E和G相同或不同，并代表氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、或分别具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基，R3代表具有最多5个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多7个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选携带氨基，所述氨基可被具有最多3个碳原子的烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基取代，或者R3所代表的烷基可任选被羟基、氰基、氟、氯、叠氮基、硝基、三氟甲基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、氟、氯、羟基、或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L代表具有最多4个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表具有最多4个碳原子、任选被羧基取代的烷基，或者Q代表下式所示基团或其中a代表1或2，R5代表氢，R6代表环戊基、环己基、苯基或氢，或者代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者R6所代表的烷基被环己基、萘基或苯基取代，该取代基本身可被氟、羟基、硝基、或具有最多4个碳原子的烷氧基取代，或者R6所代表的烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，其中所述杂环中的相应NH官能团任选被具有最多4个碳原子的烷基取代或被叔丁氧基羰基或苄氧基羰基保护，R7和R8相同或不同，并代表氢、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，R4代表氢或下式所示基团其中R5’、R6’、R7’和R8’的定义同上述R5、R6、R7和R8，并且与它们相同或不同，X优选代表氢，其中所述通式(Ⅰ)化合物排除N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺。进一步优选的本发明化合物是定义如下的上述通式(Ⅰ)磺酰胺，其中R3代表具有最多5个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多7个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基携带氨基，所述氨基可被具有最多3个碳原子的烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基取代，或者R3所代表的烷基被羟基、氰基、氟、氯、叠氮基、硝基、三氟甲基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、氟、氯、羟基、或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q，和其中L和Q的定义同上，且X优选代表氢。进-步优选的本发明化合物是定义如下的上述通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2相同或不同，并代表氢、苯基、或分别具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，A、D、E和G相同或不同，并代表氢、氟、氯、溴、羟基、甲基或甲氧基，R3代表具有最多4个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选携带氨基，所述氨基可被叔丁氧基羰基或苄氧基羰基取代，或者R3所代表的烷基可任选被羟基、氰基、氟、氯、硝基、叠氮基、三氟甲基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L代表具有最多4个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表具有最多3个碳原子、任选被羧基取代的烷基，或者Q代表下式所示基团其中R5代表氢，R6代表环戊基、环己基或氢，或者代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者R6所代表的烷基被环己基、萘基或苯基取代，该取代基本身可被氟、氯、或具有最多4个碳原子的烷氧基取代，或者R6所代表的烷基被吲哚基、咪唑基、三唑基、吡啶基或吡唑基取代，其中所述杂环中的相应NH官能团任选被甲基取代或被苄氧基亚甲基或叔丁氧基羰基(BOC)保护，R7和R8相同或不同，并代表氢或叔丁氧基羰基，R4代表氢或下式所示基团其中R5’、R6’、R7’和R8’的定义同上述R5、R6、R7和R8，并且与它们相同或不同，优选代表氢，其中所述通式(Ⅰ)化合物排除N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺。进一步优选的本发明化合物是定义如下的上述通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R3代表具有最多4个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基携带氨基，所述氨基可被叔丁氧基羰基或苄氧基羰基取代，或者R3所代表的烷基被羟基、氰基、氟、氯、硝基、叠氮基、三氟甲基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q，其中L和Q的定义同上，且X优选代表氢。进一步特别优选的本发明化合物是定义如下的上述通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，A、D、E和G代表氢，R3代表被羟基取代的具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者R3代表下式所示基团-L-O-CO-Q其中L代表具有最多4个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表下式所示基团其中R5和R6代表氢，R7和R8代表氢，R4代表氢，且X优选代表氢。非常特别优选的本发明化合物是选自下述一组化合物的磺酰胺和本发明还涉及制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，[A]．在惰性溶剂中通过用钯／C催化氢化、或者通过用SnCl2还原，先将通式(Ⅱ)化合物其中A、D、E、G、R1和R2的定义同上，转化成通式(Ⅲ)化合物，其中A、D、E、G、R1和R2的定义同上，然后在惰性溶剂中、适当时在碱和／或助剂存在下，将通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应，T-CO-R3(Ⅳ)其中R3的定义同上，且T代表羟基或卤素，优选氯，或者[B]．如[A]所述，在惰性溶剂中通过用Pd／C氢化或者通过用SnCl2还原，先将通式(Ⅴ)化合物其中E、G、R3和R4的定义同上，转化成通式(Ⅵ)化合物，其中E、G、R3和R4的定义同上，然后在惰性溶剂中、适当时在碱和／或助剂存在下，将通式(Ⅵ)化合物与通式(Ⅶ)化合物反应，其中A、D、R1和R2的定义同上，且V代表卤素，优选为氯，或者[C]．如果R3和／或R3’代表式-L-O-CO-Q所示基团，则在惰性溶剂中、在碱和助剂存在下，将通式(Ia)化合物其中R1、R2、R4、A、D、E、G和L的定义同上，与通式(Ⅷ)氨基酸残基反应，适当的话依据常规方法先将该羧酸活化，HO-CO-Q’(Ⅷ)其中Q’的定义同上述Q，其中N上的一个末端基团代表一个上述保护基、优选叔丁氧基羰基，然后依据肽化学领域中的常规方法除去保护基，并且在X、R4不是氢的情况下，与2当量或2当量以上的通式(Ⅷ)化合物反应，适当时，依据本领域已知方法分离立体异构体，并且适当时，将游离碱转化成盐、或者将盐转化成游离碱。本发明还涉及用于预防或治疗疾病的通式(Ⅰ)磺酰胺。本发明还涉及通式(Ⅰ)磺酰胺在制备药物、尤其是用于防治病毒性疾病的药物、优选用于防治巨细胞病毒的药物中的应用。本发明还涉及包含通式(Ⅰ)磺酰胺的药物。本发明化合物还可以以盐的形式存在。在本说明书中，生理可接受盐是优选的。生理可接受盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸成的盐。优选的盐是与无机酸成的盐，所述无机酸有例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，或与有机羧酸或磺酸成的盐，所述有机羧酸或磺酸有例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。生理可接受盐还可以是本发明化合物的金属盐或铵盐。它们优选为例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及衍生自氨或有机胺的铵盐，所述有机胺有例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。术语“亚烷基”是指在两个位点与其它基团相连的烃基。这些连接位点优选位于不同的碳原子上。亚烷基的实例有-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-等。本说明书所述氨基保护基是肽化学领域常用的氨基保护基。这些氨基保护基优选包括苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙烯氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、环己氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基、金刚烷基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯叔丁氧基羰基、薄荷氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基、苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基或4-硝基苯基。本发明通式(Ⅰ)化合物可以以不同立体化学形式存在，所述立体化学形式呈影像和镜像(对映异构体)，或不呈影像和镜像(非对映异构体)。本发明涉及通式(Ⅰ)化合物的对映体和外消旋体以及非对映异构体混合物。对于非对映异构体，可通过已知方式将外消旋形式拆分成立体化学一致组分。对于氨基酸残基，本发明通式(Ⅰ)化合物可以以D或L型、以及R或S构型存在。本发明包括通式(Ⅰ)化合物的这种旋光对映体以及异构体混合物或外消旋体。在本说明书中，对于本发明通式(Ⅰ)化合物，-SO2-NX-基团可键合在萘基的α-或β-位上，NH-CO-R3基团可连接在苯环的邻位、间位或对位。优选的是，-SO2-NX-基团键合在萘基的α-或β-位上，NR4-CO-R3基团键合在苯环的间位或对位。尤其优选的是，-SO2-NX-基团键合在萘环的α-位上，而-NR4-CO-R3基团键合在苯环的对位。特别优选的化合物如表A所示表A在表A中所示的特别优选的化合物可以以游离碱、可药用盐、尤其是盐酸盐形式、或任选以两性离子形式存在。本发明通式(Ⅰ)化合物可通过下述方法制得，其中[A]在惰性溶剂中通过用钯／C催化氢化、或者通过用SnCl2还原，先将通式(Ⅱ)化合物其中A、D、E、G、R1和R2的定义同上，转化成通式(Ⅲ)化合物，其中A、D、E、G、R1和R2的定义同上，然后在惰性溶剂中、适当时在碱和／或助剂存在下，将通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应，T-CO-R3(Ⅳ)其中R3的定义同上，且T代表羟基或卤素、优选氯，或者[B]如[A]所述，在惰性溶剂中通过用Pd／C氢化或者通过用SnCl2还原，先将通式(Ⅴ)化合物其中E、G、R3和R4的定义同上，转化成通式(Ⅵ)化合物，其中E、G、R3和R4的定义同上，然后在惰性溶剂中、适当时在碱和／或助剂存在下，将通式(Ⅵ)化合物与通式(Ⅶ)化合物反应，其中A、D、R1和R2的定义同上，且Ⅴ代表卤素、优选为氯，或者[C]如果R3和／或R3’代表式-L-O-CO-Q所示基团，则在惰性溶剂中、在碱和助剂存在下，将通式(Ia)化合物其中R1、R2、R4、A、D、E、G和L的定义同上，与通式(Ⅷ)氨基酸残基反应，适当的话依据常规方法先将该羧酸活化，HO-CO-Q’(Ⅷ)其中Q’的定义同上述Q，其中N上的一个末端基团代表一个上述保护基、优选叔丁氧基羰基，然后依据肽化学领域中的常规方法除去保护基，并且在X、R4不是氢的情况下，与2当量或2当量以上的通式(Ⅷ)化合物反应。可通过下述反应方案举例说明本发明方法适用于所有方法步骤的溶剂是在反应条件下不会改变的常用惰性溶剂。这些溶剂优选包括有机溶剂，例如醚如乙醚、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚、二氧杂环己烷或四氢呋喃，或烃例如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或石油馏分，或卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，或二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。还可以使用所述溶剂的混合物，如果适当的话使用它们与水的混合物。二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶和二氧杂环己烷是特别优选的。合适的碱是有机胺，尤其是三(C1-C6)烷基胺，例如三乙胺或杂环如吡啶、甲基哌啶、哌啶或N-甲基吗啉。优选吡啶、三乙胺和N-甲基吗啉。相对于1摩尔通式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物，碱的用量通常为0．1摩尔-5摩尔，优选为1摩尔-3摩尔。合适的助剂是碳化二亚胺，例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物例如羰基二咪唑或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或丙烷膦酸酐或氯甲酸异丁酯或六氟磷酸化苯并三唑氧基三(二甲基氨基)鏻或氨基磷酸二苯酯或甲磺酰氯，如果适当的话，在碱例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺存在下使用。反应可在常压下进行，但是也可在加压或减压条件下(例如0．5-3巴)进行。反应通常在常压下进行。反应在0℃-100℃、优选0℃-30℃以及常压下进行。还原反应通常是这样进行的在水或惰性有机溶剂例如醇、醚或卤代烃、或它们的混合物中、使用催化剂例如阮内镍、钯、以动物炭为载体的钯、或铂、利用氢气进行还原，或者在惰性溶剂中、适当时在催化剂存在下、使用氢化剂例如SnCl2或硼烷进行还原。优选以动物炭为载体的钯或SnCl2。该反应可在常压、加压或减压条件下(例如0．5-5巴)进行。反应通常在常压下进行。还原反应通常在0℃-60℃、优选10℃-40℃进行。适用于酰化反应的溶剂是在反应条件下不会改变的常用有机溶剂。这些溶剂优选包括醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。还可以使用所述溶剂的混合物。二氯甲烷和吡啶是优选的。酰化反应通常在0℃-150℃、优选室温-100℃以及常压下进行。适用于方法[C]的溶剂是在反应条件下不会改变的常用有机溶剂。这些溶剂优选包括有机溶剂，例如醇如甲醇、乙醇或正丙醇，醚例如乙醚、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚、二氧杂环己烷或四氢呋喃，或烃例如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或石油馏分，或卤代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷(DCE)、氯仿、四氯化碳，或二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。还可以使用所述溶剂的混合物。二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺或正丙醇是特别优选的。各个肽偶合反应所用的助剂优选为缩合剂，所述缩合剂也可以是碱，尤其是当存在活化成酸酐形式的羧基时更是如此。优选使用常规缩合剂，例如碳化二亚胺，例如N，N’-二乙基碳化二亚胺、N，N’-二丙基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺、N，N’-二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物例如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或六氟磷酸化苯并三唑氧基三(二甲基氨基)鏻，或1-羟基苯并三唑，或作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶或二异丙基乙胺。二环己基碳化二亚胺、N-甲基吗啉和1-羟基苯并三唑是特别优选的。在酸性或碱性条件下以本领域已知方式将氨基保护基除去，或者通过催化氢化，例如在有机溶剂如醚例如四氢呋喃或二氧杂环己烷、或醇例如甲醇、乙醇或异丙醇中使用Pd／C进行催化氢化还原将氨基保护基除去。还可使用酸例如盐酸或三氟乙酸通过常规方法将氨基保护基除去。该反应通常在-20-80℃、优选0℃-60℃进行。该反应通常在常压下进行。然而，也可在减压或加压(例如0．5-5巴)条件下进行。通式(Ⅷ)化合物是已知的。通式(Ia)化合物是新的，并且可如方法[A]和[B]所示制得。通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物是已知的，或者可通过文献中记载的方法制得。本发明还包括N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺作为抗病毒剂、尤其是抗巨细胞病毒剂的应用。本发明通式(Ⅰ)和(Ia)化合物表现出了预料不到的、令人惊奇的作用谱。其表现出抗病毒活性，代表性的是抗疱疹病毒活性，尤其是抗人巨细胞病毒(HCMV)的活性。因此本发明通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物适于治疗和预防由疱疹病毒引起的病症，尤其是由人巨细胞病毒引起的病症。借助于人胚肺成纤维细胞(HELF)组织，在96-孔微量滴定板中，在筛分测试系统中测定抗HCMV活性。与参照物丙氧鸟苷(CymeveneR钠)-一种已被批准临床使用的抗HCMV的化疗剂进行比较，确定测试物质对致细胞病变作用扩散的影响。在微量滴定板(96孔)上测定溶于DMSO(二甲亚砜)中的测试物(50mM)，该测定采用一式两份(4种测试物／板)。同时还测定毒性和细胞抑制作用。将测试物在微量滴定板上进行适当稀释(1∶2)之后，向每一孔中加入50-100个感染HCMV的HELF细胞与30×105个未感染HELF细胞在Eagle’sMEM(含10％胎牛血清)中的悬浮液，将微量滴定板在CO2恒温箱中于37℃培养数天。之后，通过HCMV的致细胞病变作用(100％CPE)将在不含测试物的病毒对照组中的细胞从50-100个感染中心开始完全破坏。用中性红着色并用福尔马林／甲醇固定后，借助于投影显微镜(噬斑观察仪)评定微量滴定板。一些化合物的测定结果如下表所示<tablesid="table1"num="001"><table>Ex．No．HCMVEC5010．1620．27130．064160．028240．88250．64</table></tables>已经发现，本发明化合物以某些情况下比CymevenR钠低10-50倍的浓度抑制了HCMV在HELF细胞中的复制，并且选择性指数比CymevenR钠高数倍。因此，本发明化合物是治疗和预防由人巨细胞病毒引起的病症的有价值活性物质。可提及的适应征的实例是1)在AIDS患者中治疗和预防HCMV感染(视网膜炎、肺炎、胃肠道感染)。2)在患有HCMV肺炎或脑炎、以及患有胃肠道和系统HCMV感染并经常具有危及生命后果的骨髓和器官移植患者中治疗和预防巨细胞病毒感染。3)在新生儿和婴儿中治疗和预防HCMV感染。4)在孕妇中治疗急性HCMV感染。体内活性动物从商业饲养机构(TheJacksonLab．，BarHarbor)购得5周大小的雄性小鼠，NOD／LtSz-Prkdc(scid)／J种。将这些小鼠置于无菌条件下的隔离室中(包括铺草和食物)。病毒／感染将Smith株鼠巨细胞病毒(MCMV)体内继代移植(BALB／c)，并通过分级离心纯化。借助于噬斑分析测定小鼠初始胚成纤维细胞的效价。用5×105pfu的剂量以0．2ml总体积腹膜内感染小鼠。约11天后，该剂量导致感染小鼠100％死亡。治疗／评定感染24小时后，通过口服测试物治疗小鼠，每天给药2次(早晨和晚上)，治疗8天。剂量为25mg／kg体重，给药体积为10ml／kg体重。将测试物配制成0．5％强度的Tylose悬浮液。最后一次给药16小时后，将小鼠无痛处死，分离出唾液腺、肝脏和肾。用25mg组织通过苯酚／氯仿提取来纯化基因DNA。通过光度计、并借助于公式OD260×50=mg／ml测定DNA的量。通过商值OD260／OD280检测DNA的纯度，然后用tris-EDTA将DNA调节至pH=8．0。通过DNA斑点印迹杂交法定量测定MCMV-DNA。所用探针是用地高辛配基标记(如果没有另外指出，是Boehringer-Mannheim以及上述缓冲液)的得自MCMV区域的1．2kb片段(Smith，HindIIIJ)。信号是通过化学发光分析法检测的。出于该目的，将膜在1×地高辛配基洗涤缓冲液1中洗涤3分钟。之后，将滤器在1×地高辛配基阻断溶液中于室温、振摇条件下培养30分钟。然后将滤器用抗DIG碱性磷酸酯酶共轭溶液(在1×地高辛配基阻断溶液中，比例为1∶20000)以20ml／100cm2膜的用量培养30分钟。然后进行持续15分钟的使用1×地高辛配基洗涤缓冲液的2个洗涤步骤。将滤器在1×地高辛配基检测缓冲液中平衡5分钟，然后用1∶100稀释的CDP星号溶液以1ml／100cm2膜的用量进行检测。将CDP星号溶液划线并在暗箱中培养5分钟后，检测化学发光，或者通过X-射线膜(Kodak)或LumiImager(BoehringerMannheim)进行评定。所有结果都在统计学上得到了证实(通过统计StatSoftInc．进行差异分析)。通过已知方法，使用惰性、无毒可药用赋形剂或溶剂，可将本发明新的活性化合物制成常规制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。本发明治疗活性化合物在制剂中的浓度应当为占混合物总重量的约0．5-99％，即其含量应当足以达到所指示的剂量范围。本发明制剂是这样制得的例如将本发明活性化合物与溶剂和／赋形剂混合，适当时使用乳化剂和／或分散剂，如果使用水作为稀释剂的话，可任选使用有机溶剂作为辅助溶剂。以常规方式进行给药，优选通过口服、非胃肠道和局部途径给药，尤其是经舌、静脉内和活体内给药，如果适当的话在植入物中作为储药库给药。对于非胃肠道给药，可使用活性化合物在适当液态载体中的溶液。通常情况下，据证实，为了获得有效结果，对于静脉内给药，约0．001-10mg／kg体重、优选约0．01-5mg／kg体重的剂量是有利的，对于口服给药，约0．01-25mg／kg体重、优选约0．1-10mg／kg体重的剂量是有利的。尽管如此，适当时可能需要采用上述剂量范围之外的剂量，这主要取决于体重、给药途径、个体对药物的反应、剂型、以及给药的时间或间隔期。因此，某些情况下可能需要采用比上述最小剂量还要小的剂量，而在有些情况下可能必须采用超过上述剂量上限的剂量。当以比较大的剂量给药时，在一天的期间内将该大剂量分几次给药可能是适当的。适当时，将本发明化合物与其它活性物质联合使用可能是有用的。洗脱剂混合物A二氯甲烷∶甲醇100∶0B二氯甲烷∶甲醇100∶1C二氯甲烷∶甲醇100∶2D二氯甲烷∶甲醇100∶3E二氯甲烷∶甲醇100∶5F二氯甲烷∶甲醇10∶1G二氯甲烷∶甲醇∶氨10∶1∶0．1H二氯甲烷∶环己烷1∶1I环己烷∶乙酸乙酯95∶5K环己烷∶乙酸乙酯90∶10L环己烷∶乙酸乙酯85∶15M环己烷∶乙酸乙酯80∶20N环己烷∶乙酸乙酯75∶25O环己烷∶乙酸乙酯70∶30P环己烷∶乙酸乙酯60∶40Q环己烷∶乙酸乙酯50∶50R环己烷∶乙酸乙酯40∶60S环己烷∶乙酸乙酯30∶70T丁醇∶冰醋酸∶水4∶1∶1U二氯甲烷∶甲醇9∶1V乙腈∶水9∶1W环己烷∶乙酸乙酯1∶10X乙腈∶水95∶5Y二氯甲烷∶甲醇95∶5Z石油醚∶乙酸乙酯1∶1ZA石油醚∶乙酸乙酯1∶2ZB石油醚∶乙酸乙酯1∶3原料化合物实施例Ⅰ4-[5-N，N-二甲基氨基萘基-1-磺酰氨基]硝基苯在氩气氛、冰浴冷却下，将51．2g(0．37mol)对硝基苯胺置于700ml吡啶中，分批加入100g(0．37mol)丹磺酰氯进行处理。然后将该混合物在室温搅拌过夜。在石油醚(PE)／乙酸乙酯(EA)7∶3中进行的TLC检查表明是单一反应。为了进行后处理，将该反应混合物中的吡啶真空除去，把残余物置于1N氢氧化钠溶液中。将该水相中的残余吡啶真空除去，然后用盐酸将pH调节至4。抽滤出沉淀产物。在循环气流烘箱中于60℃干燥后，获得了82g(60％)该磺酰胺，为柠檬黄色固体。MS(CI，NH3，m／e)372([M+H]+，100％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，δ／ppm)8．46(d，J=9．0Hz；1H)，8．40-8．31(m；2H)，8．05(d，J=10Hz；2H)，7．65(dt，J1=7．5Hz，J2=5Hz；2H)，7．28-7．18(m；3H)，2．80(s；6H)。实施例Ⅱ4-[5-N，N-二甲基氨基萘基-1-磺酰氨基]苯胺将63g(0．17mol)实施例Ⅰ化合物溶于400ml乙醇，用1．5g10％披钯活性炭处理，并在3巴压力下用氢气氢化25小时。在石油醚(PE)／乙酸乙酯(EA)1∶1中进行的TLC检查(Rf=0．28)表明反应已完全。为了进行后处理，滤出催化剂，将滤液中的溶剂真空除去。把由此获得的硬泡沫状物溶于1N硫酸，并用乙醚提取。用2．5N氢氧化钠溶液将其调至中性，抽滤出沉淀物。将产物在循环气流烘箱中于60℃干燥。获得了50g(86％)该胺，为白色固体。Rf=0．29(E)MS(CI，NH3，m／e)342([M+H]+，100％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，δ／ppm)9．80(s；1H)，8．42(d，J=8．0Hz；1H)，8．38(d，J=8．0Hz；1H)，8．00(d，J=7．5Hz；1H)，7．60(t，J=7．5Hz；1H)，7．54(t，J=7．5Hz；1H)，7．25(d，J=7．5Hz；1H)，6．60(d，J=9．0Hz；2H)，6．40(d，J=9．0Hz；2H)，4．90(s；2H)，2．80(s；6H)。实施例ⅢN-(4-硝基苯基)新戊酰胺在1升三颈烧瓶中，将20g(0．14mol)4-硝基苯胺溶于400ml二氯甲烷和100ml二氧杂环己烷中。然后将该溶液用23．4ml吡啶处理。在冰冷却下滴加19．2g(0．16mol)新戊酰氯。将该混合物在室温搅拌24小时。然后通过用200ml水振摇提取3次，用硫酸钠将有机相干燥。将该有机相在旋转蒸发仪中浓缩，把残余物在100ml二异丙基醚中充分搅拌2小时，抽滤，用二异丙基醚和戊烷洗涤，并干燥。产量30g(产率为理论量的93％)实施例ⅣN-(4-氨基苯基)新戊酰胺在1升园底烧瓶中，在搅拌下将25g(0．11mol)实施例Ⅲ化合物溶于500ml二氧杂环己烷中。然后将该溶液覆盖上一层氢气，加入5g10％技钯活性炭。在室温于常压下氢化20小时。通过硅藻土过滤出催化剂，将母液在旋转蒸发仪中浓缩。把残余物在200ml庚烷中充分搅拌2小时，抽滤，用庚烷洗涤，并将晶体干燥。产量19．6g(产率为90．6％)制备实施例实施例1N-[4-[(5-N，N-二甲基氨基萘基-1-磺酰氨基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺在氢气氛下，将17．8g(0．09mmol)实施例Ⅳ化合物置于吡啶中，分批加入25g(0．09mol)丹磺酰氯。然后将该混合物在室温搅拌18小时(TLC检查PE∶EA7∶3)。为了进行后处理，将吡啶真空除去，把残余物置于二氧杂环己烷中，用水再次沉淀。因为获得的产物是油状物，所以从含水溶剂中将其分离出来，将该油状物与乙醚搅拌，抽滤出结晶沉淀。获得了浅黄色固体。熔点174℃实施例2N-[4-[(5-(N，N-二甲基氨基)萘基-1-磺酰氨基)苯基]-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺在800ml二氯甲烷中，将50g(0．15mol)实施例Ⅱ化合物用203ml(1．46mol)三乙胺和51．9g(0．44mol)3-羟基-2，2-二甲基丙酸处理。在冰冷却下，用30分钟滴加200ml1．7M正丙烷磺酸酐的乙酸乙酯溶液，使内温不超过15℃。然后将该混合物在室温搅拌过夜。在二氯甲烷／甲醇100∶5中进行的TLC检查(Rf=0．29)表明反应已完全。为了进行后处理，将该混合物用800ml二氯甲烷稀释，用水洗涤4次，用稀乙酸洗涤1次。用硫酸钠干燥后，将溶剂真空除去。把残余的硬泡沫状物通过硅胶柱纯化(洗脱液D、E、F、G)。把由此获得的硬泡沫状物在甲苯中结晶。获得了33g(51％)该酰胺，为白色固体。MS(CI，NH3，m／e)442([M+H]+，100％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，δ／ppm)10．46(s；1H)，9．10(s；1H)，8．40(tbroad，J=7．5Hz；2H)，8．14(d，J=7．5Hz；1H)，7．62(t，J=7．5Hz；1H)，7．55(t，J=7．5Hz；1H)，7．36(d，J=10．0Hz；2H)，7．24(d，J=7．5Hz；1H)，6．92(d，J=10．0Hz；2H)，5．04(t，J=5．0Hz；1H)，3．42(d，J=5．0Hz；2H)，2．80(s；6H)，1．07(s；6H)。实施例3和实施例4N-[4-[(5-N，N-二甲基氨基萘基-1-磺酰氨基)苯基]-3-((2S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-异丙基乙酰氧基)-2，2-二甲基丙酰胺(实施例3)和N-[4-[(5-N，N-二甲基氨基萘基-1-磺酰氨基)苯基]-N-[(2S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-异丙基乙酰基]-3-((2S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-异丙基乙酰氧基)-2，2-二甲基丙酰胺(实施例4)(实施例3)(实施例4)将10．0g(0．02mol)实施例2化合物、6．4g(0．03mol)N-Boc-L-缬氨酸以及1．1g(0．01mol)二甲基氨基吡啶置于170ml二氯甲烷中，加入6．1g(0．03mol)EDC。然后将该混合物在室温搅拌过夜。之后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液提取2次，并干燥。通过硅胶柱进行纯化，用石油醚／乙酸乙酯2∶1洗脱。实施例3产量10．8g(产率为74．4％)Rf=0．55(Z)实施例4产量1．7g(产率为8．9％)Rf=0．65(Z)实施例5N-[4-[(5-N，N-二甲基氨基萘基-1-磺酰氨基)苯基]-3-((2S)-2-氨基-2-异丙基乙酰氧基)-2，2-二甲基丙酰胺二盐酸盐在二氧杂环己烷中，将10．5g(0．02mol)实施例3化合物用200ml4N盐酸处理，并搅拌4小时。然后将该混合物在旋转蒸发仪中浓缩，将残余物在100ml水中溶解2次，将该溶液在旋转蒸发仪中再次浓缩。然后用100ml乙腈处理2次，在旋转蒸发仪中浓缩，用乙醚处理2次，再在旋转蒸发仪中浓缩。将其用油泵过夜干燥。获得了9．7g(96％)浅黄色粉末状产物(熔点130℃，分解)。实施例6N-[4-[(5-N，N-二甲基氨基萘基-1-磺酰氨基)苯基]-3-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-乙酰氧基)-2，2-二甲基丙酰胺在室温将14．3g(0．08mol)BOC-甘氨酸置于300ml二氯甲烷中，将该混合物用13．2g(0．08mol)羰基二咪唑处理，并在室温搅拌2小时。进行TLC检查后，加入30．0g(0．07mol)实施例2化合物，然后将该混合物在室温搅拌过夜。为了进行后处理，将该混合物用500ml二氯甲烷稀释，并用300ml0．01N硫酸洗涤2次，用水洗涤1次。用硫酸钠干燥后，将其在旋转蒸发仪中浓缩，获得了绿色硬泡沫状物，将其用甲苯结晶。获得了43．0g(产率为理论量的88％)实施例6化合物，为绿色晶体。MS(CI，NH3，m／e)616([M+H]+，100％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，δ／ppm)10．50(s；1H)，9．12(s；1H)，8．40(t，J=8．0Hz；2H)，8．14(d，J=8．0Hz；1H)，7．68-7．52(m；2H)，7．35(d，J=10．0Hz；2H)，7．26(d，J=8．0Hz；1H)，6．94(d，J=10．0Hz；2H)，4．12(s；2H)，3．62(d，J=6．0Hz；2H)，2．80(s；6H)，1．32(s；9H)1．15(s；6H)。实施例7N-[4-[(5-N，N-二甲基氨基萘基-1-磺酰氨基)苯基]-3-(2-氨基乙酰氧基)-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐将39．5g(0．07mol)实施例6化合物置于200ml二氯甲烷中，在搅拌下用80ml4N二氧杂环己烷／HCl缓慢地处理。将该混合物搅拌直至不再有气体冒出(约3小时)。将以悬浮液形式存在的产物细研磨，抽滤，用100ml二氯甲烷洗涤，并在高度真空下过夜干燥。获得了34．5g(产率为98％)实施例7化合物，为白色固体。MS(CI，NH3，m／e)442([M-甘氨酸+H]+，100％)，499([M+H]+，20％)。1H-NMR(400MHz，D2O-d2，δ／ppm)8．80(d，J=8．0Hz；1H)，8．42(d，J=8．0Hz；1H)，8．35(d，J=8．0Hz；1H)，8．08(d，J=8．0Hz；1H)，7．92(t，J=8．0Hz；1H)，7．82(dd，J1=7．0Hz，J2=8．0Hz；1H)，7．15(d，J=10．0Hz；2H)，6．98(d，J=10．0Hz；2H)，4．34(s；2H)，3．94(s；2H)，3．50(s；6H)，1．32(s；6H)。实施例84-乙酰氨基萘-1-磺酸N-[4-(N-2，2-二甲基丙酰基)氨基苯基]酰胺将3．46g(18．00mmol)4-(N-2，2-二甲基丙酰基)氨基苯胺(实施例Ⅳ)在72ml无水吡啶中的溶液用5．87g(20．70mmol)4-乙酰氨基萘-1-磺酰氯在72ml无水THF中的溶液处理，并在40℃搅拌过夜。然后用旋转蒸发仪将溶剂混合物除去，把所得残余物与20ml乙酸乙酯和150ml2M盐酸的混合物搅拌。抽滤出所得固体，并依次用水、少量乙酸乙酯和乙醚洗涤。在高度真空下干燥后，获得了6．0g(76％)实施例8化合物，为浅粉红色化合物，可用乙醇将其结晶。M．p．＞240℃。Rf0．13(CH2Cl2／MeOH，1005)。MS(CI，NH3，m／e)457(M+NH4+)，440(M+H+)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ／ppm)10．39(1H，s)，10．11(1H，s)，8．98(1H，s)，8．74(1H，dd)，8．28(1H，dd)，8．12(1H，d)，7．91(1H，d)，7．73(1H，dt)，7．68(1H，dt)，7．33(2H，d)，6．90(2H，d)，2．21(3H，s)，1．13(9H，s)。实施例94-氨基萘-1-磺酸N-[4-(N-2，2-二甲基丙酰基)氨基苯基]酰胺将5．83g(13．26mmol)4-乙酰氨基萘-1-磺酸N-[4-(N-2，2-二甲基丙酰基)氨基苯基]酰胺(实施例8)溶于165ml5％强度的氢氧化锂水溶液中，并在60℃加热14小时。冷却后，用2N盐酸将该反应混合物的pH调节至4。获得了浅粉红色沉淀，将其抽滤出并用水洗涤。高度真空干燥后，获得了5．0g(12．58mmol，产率为91％)所需产物。熔点216℃Rf0．28(CH2Cl2／MeOH，100∶5)。MS(CI，NH3，m／e)415．1(M+NH4+)，398(M+H+)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ／ppm)9．98(1H，s)，8．93(1H，s)，8．57(1H，d)，8．17(1H，d)，7．87(1H，d)，7．60(1H，t)，7．45(1H，t)，7．31(2H，d)，6．87(2H，d)，6．69(2H，s)，6．57(1H，d)，1．13(9H，s)。实施例104-甲基氨基萘-1-磺酸N-[4-(N-2，2-二甲基丙酰基)氨基苯基]酰胺在0℃，将1．24ml(3．72mmol)3M硫酸在20mlTHF中的溶液依次用1．67ml(20．6mmol)37％强度的甲醛溶液、1．50g(3．77mmol)4-氨基萘-1-磺酸N-[4-(N-2，2-二甲基丙酰基)氨基苯基]酰胺(实施例9)在20mlTHF中的溶液、和1．66g(26．42mmol)固体氰基硼氢化钠处理。在0℃反应2小时后，将该反应混合物用30ml2M氢氧化钠溶液处理，并浓缩至干。将残余物置于2M盐酸和少量乙酸乙酯的混合物中。抽滤出不溶残余物，通过色谱法纯化(硅胶快速色谱法，用环己烷／乙酸乙酯3∶2洗脱)。获得了2个组分。获得的二甲基氨基化合物是副产物。主产物是一甲基氨基化合物，其是以固体形式获得的。获得了1．0g(64％)实施例10化合物。熔点248℃(分解)。Rf0．30(环己烷／乙酸乙酯3∶2)MS(ESI，m／e)434(M+Na+)，412(M+H+)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ／ppm)10．04(1H，s)，8．94(1H，s)，8．60(1H，d)，8．19(1H，d)，7．97(1H，d)，7．62(1H，t)，7．49(1H，t)，7．32(2H，d)，7．23(1H，quart)，6．87(2H，d)，6．38(1H，d)，2．88(3H，d)，1．13(9H，s)。下表1所示化合物是通过类似方法制得的权利要求1．通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2相同或不同，并代表氢、甲酰基、任选被1-3个卤素原子取代的苯基或苄基、或分别具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中所述烷基或酰基可任选被1-3个选自卤素和羟基的取代基取代，A、D、E和G相同或不同，并代表氢、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或分别具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基，R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选携带氨基，所述氨基可任选被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基取代，或者R3所代表的烷基可任选被羟基、氰基、卤素、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、卤素、羟基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L代表具有最多6个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表具有最多6个碳原子、任选被羧基取代的烷基，或者Q代表下式所示基团或其中a代表1或2，R5代表氢，R6代表具有3-8个碳原子的环烷基、或具有6-10个碳原子的芳基或氢，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基或式-NR9R10或R11-OC-所示基团取代，其中R9和R10独立地代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，且R11代表羟基、苄氧基、具有最多6个碳原子的烷氧基、或上述-NR9R10基团，或者R6所代表的烷基任选被具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基取代，该取代基本身可被羟基、卤素、硝基、具有最多8个碳原子的烷氧基或-NR9R10基团取代，其中R9和R10的定义同上，或者R6所代表的烷基任选被5元或6元含氮杂环或吲哚基取代，其中所述含氮杂环或吲哚基中的相应NH官能团任选被具有最多6个碳原子的烷基取代或被氨基保护基保护，R7和R8相同或不同，并代表氢或氨基保护基，R4代表氢或下式所示基团其中R5’、R6’、R7’和R8’的定义同上述R5、R6、R7和R8，并且与它们相同或不同，X的定义同上述R4，并且与R4相同或不同，其中通式(Ⅰ)化合物排除N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺。2．权利要求1的通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2相同或不同，并代表氢、苯基、或分别具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或酰基，A、D、E和G相同或不同，并代表氢、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或分别具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基，R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选携带氨基，所述氨基可被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基取代，或者R3所代表的烷基可任选被羟基、氰基、卤素、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、卤素、羟基、或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L代表具有最多6个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表具有最多6个碳原子、任选被羧基取代的烷基，或者Q代表下式所示基团或其中a代表1或2，R5代表氢，R6代表具有3-8个碳原子的环烷基、或具有6-10个碳原子的芳基或氢，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基或式-NR9R10或R11-OC-所示基团取代，其中R9和R10独立地代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，且R11代表羟基、苄氧基、具有最多6个碳原子的烷氧基、或上述-NR9R10基团，或者R6所代表的烷基任选被具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基取代，该取代基本身可被羟基、卤素、硝基、具有最多8个碳原子的烷氧基或-NR9R10基团取代，其中R9和R10的定义同上，或者R6所代表的烷基任选被5元或6元含氮杂环或吲哚基取代，其中所述含氮杂环或吲哚基中的相应NH官能团任选被具有最多6个碳原子的烷基取代或被氨基保护基保护，R7和R8相同或不同，并代表氢或氨基保护基，R4代表氢或下式所示基团其中R5’、R6’、R7’和R8’的定义同上述R5、R6、R7和R8，并且与它们相同或不同，X代表氢，其中所述通式(Ⅰ)化合物排除N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺。3．权利要求1或2的通式(Ⅰ)磺酰胺，其中R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基携带氨基，所述氨基可被具有最多4个碳原子的烷基或氨基保护基取代，或者R3所代表的烷基被羟基、氰基、卤素、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、卤素、羟基、或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L和Q的定义同上。4．权利要求1或2的通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2相同或不同，并代表氢、苯基、或分别具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或酰基，A、D、E和G相同或不同，并代表氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、或分别具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基，R3代表具有最多5个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多7个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选携带氨基，所述氨基可被具有最多3个碳原子的烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基取代，或者R3所代表的烷基可任选被羟基、氰基、氟、氯、叠氮基、硝基、三氟甲基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、氟、氯、羟基、或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L代表具有最多4个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表具有最多4个碳原子、任选被羧基取代的烷基，或者Q代表下式所示基团或其中a代表1或2，R5代表氢，R6代表环戊基、环己基、苯基或氢，或者代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基任选被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者R6所代表的烷基被环己基、萘基或苯基取代，该取代基本身可被氟、羟基、硝基、或具有最多4个碳原子的烷氧基取代，或者R6所代表的烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，其中所述杂环中的相应NH官能团任选被具有最多4个碳原子的烷基取代或被叔丁氧基羰基或苄氧基羰基保护，R7和R8相同或不同，并代表氢、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，R4代表氢或下式所示基团其中R5’、R6’、R7’和R8’的定义同上述R5、R6、R7和R8，并且与它们相同或不同，其中所述通式(Ⅰ)化合物排除N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺。5．权利要求4的通式(Ⅰ)磺酰胺，其中R3代表具有最多5个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多7个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基携带氨基，所述氨基可被具有最多3个碳原子的烷基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基取代，或者R3所代表的烷基被羟基、氰基、氟、氯、叠氮基、硝基、三氟甲基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、氟、氯、羟基、或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L和Q的定义同上。6．权利要求1、2或4的通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2相同或不同，并代表氢、苯基、或分别具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，A、D、E和G相同或不同，并代表氢、氟、氯、溴、羟基、甲基或甲氧基，R3代表具有最多4个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选携带氨基，所述氨基可被叔丁氧基羰基或苄氧基羰基取代，或者R3所代表的烷基可任选被羟基、氰基、氟、氯、硝基、叠氮基、三氟甲基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L代表具有最多4个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表具有最多3个碳原子、任选被羧基取代的烷基，或者Q代表下式所示基团其中R5代表氢，R6代袁环戊基、环己基或氢，或者代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者R6所代表的烷基被环己基、萘基或苯基取代，该取代基本身可被氟、氯、或具有最多4个碳原子的烷氧基取代，或者R6所代表的烷基被吲哚基、咪唑基、三唑基、吡啶基或吡唑基取代，其中所述杂环中的相应NH官能团任选被甲基取代或被苄氧基亚甲基或叔丁氧基羰基(BOC)保护，R7和R8相同或不同，并代表氢或叔丁氧基羰基，R4代表氢或下式所示基团其中R5’、R6’、R7’和R8’的定义同上述R5、R6、R7和R8，并且与它们相同或不同，其中所述通式(Ⅰ)化合物排除N-[4-[[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]氨基]苯基]乙酰胺。7．权利要求1-6任一项的通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R3代表具有最多4个碳原子的直链或支链链烯基，或者代表具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基携带氨基，所述氨基可被叔丁氧基羰基或苄氧基羰基取代，或者R3所代表的烷基被羟基、氰基、氟、氯、硝基、叠氮基、三氟甲基或苯基相同或不同地取代1-3次，所述苯基又可被硝基、氟、氯、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基相同或不同地取代最多2次，或者R3代表下式所示基团或-L-O-CO-Q其中L和Q的定义同上。8．权利要求1-7任一项的通式(Ⅰ)磺酰胺及其立体异构体、立体异构体混合物和盐，其中R1和R2代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，A、D、E和G代表氢，R3代表被羟基取代的具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者R3代表下式所示基团-L-O-CO-Q其中L代表具有最多4个碳原子的直链或支链亚烷基，Q代表下式所示基团其中R5和R6代表氢，R7和R8代表氢，R4代表氢。9．权利要求1-8任一项的通式(Ⅰ)磺酰胺，其中所述化合物选自下述化合物和10．制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，[A]．在惰性溶剂中通过用钯／C催化氢化或者通过用SnCl2还原，先将通式(Ⅱ)化合物其中A、D、E、G、R1和R2的定义同上，转化成通式(Ⅲ)化合物，其中A、D、E、G、R1和R2的定义同上，然后在惰性溶剂中、适当时在碱和／或助剂存在下，将通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应，T-CO-R3(Ⅳ)其中R3的定义同上，且T代表羟基或卤素、优选氯，或者[B]．如[A]所述，在惰性溶剂中通过用Pd／C氢化或者通过用SnCl2还原，先将通式(Ⅴ)化合物其中E、G、R3和R4的定义同上，转化成通式(Ⅵ)化合物，其中E、G、R3和R4的定义同上，然后在惰性溶剂中、适当时在碱和／或助剂存在下，将通式(Ⅵ)化合物与通式(Ⅶ)化合物反应，其中A、D、R1和R2的定义同上，且V代表卤素、优选为氯，或者[C]．在R3和／或R3’代表式-L-O-CO-Q所示基团的情况下，在惰性溶剂中、在碱和助剂存在下，将通式(Ⅰa)化合物其中R1、R2、R4、A、D、E、G和L的定义同上，与通式(Ⅷ)氨基酸残基反应，适当时依据常规方法先将该羧酸活化，HO-CO-Q’(Ⅷ)其中Q’的定义同上述Q，其中N上的一个末端基团代表一个上述保护基、优选叔丁氧基羰基，然后依据肽化学领域中的常规方法除去保护基，并且在X、R4不是氢的情况下，与2当量或2当量以上的通式(Ⅷ)化合物反应，适当时，依据本领域已知方法分离立体异构体，并且适当时，将游离碱转化成盐、或者将盐转化成游离碱。11．用于预防或治疗疾病的权利要求1-9任一项的通式(Ⅰ)磺酰胺。12．权利要求1-9任一项的通式(Ⅰ)磺酰胺在制备药物中的应用。13．权利要求12的应用，其中所述药物是应用防治病毒性疾病的药物。14．权利要求12或13的应用，其中所述药物是用于防治巨细胞病毒的药物。15．含有权利要求1-9任一项的通式(Ⅰ)磺酰胺的药物。全文摘要本发明涉及新的萘基和酰苯胺取代的通式(Ⅰ)磺酰胺,其中取代基A、D、E、G、R文档编号A61K31/277GK1294578SQ99804366公开日2001年5月9日申请日期1999年1月9日优先权日1998年1月23日发明者W·本德,J·雷夫施莱格,P·埃肯贝尔格,S·戈德曼,M·海特,S·哈伦贝尔格,J·特拉佩,O·维贝尔申请人:拜尔公司