1] "部分"意指核酸的限定数目的连续（即，连接的）核碱基。在某些实施例中，一个 部分是靶核酸的限定数目的连续核碱基。在某些实施例中，一个部分是反义化合物的限定 数目的连续核碱基。
[0092] 关于乳腺癌或乳腺癌细胞，"孕酮受体（PR)阴性"是指不表达孕酮受体（PR)的乳 腺癌或乳腺癌细胞。
[0093] 将"区域"定义为具有至少一个可鉴定的结构、功能或特征的靶核酸的部分。
[0094] "核糖核苷酸"意指在核苷酸的糖部分的2'位处具有一个羟基的核苷酸。可以用 多种取代基中的任何取代基修饰核糖核苷酸。
[0095] 将"区段"定义为靶核酸内的区域的较小或亚部分。
[0096] 如在此所使用，将"位点"定义为靶核酸内的独特核碱基位置。
[0097] "可特异性杂交"是指在特异性结合是所希望的条件下，即在体内测定和治疗性治 疗的情况下，在生理条件下，反义化合物在反义寡核苷酸与靶核酸之间具有足够的互补性 程度以诱导希望的效应，同时对非靶核酸展现出最小效应或没有效应。"严谨杂交条件"或 "严谨条件"是指在其下寡聚化合物将与其靶序列杂交而与最小数目的其他序列杂交的条 件。
[0098] "受试者"意指选择用于治疗或疗法的人或非人动物。
[0099] "协同作用（synergy) "或"协同（synergize) "是指组合效应大于每种组分单独的 效应的加和。
[0100] "靶标"意指其调节是所希望的蛋白质。
[0101] "靶基因"是指编码靶标的基因。
[0102] "靶向"意指设计和选择将与靶核酸特异性杂交并诱导希望的效应的反义化合物 的过程。
[0103] "靶核酸"、"靶标RNA"、"靶标RNA转录物"以及"核酸靶标"都意指能够被反义化 合物靶向的核酸。
[0104] "靶标区域"意指一种或多种反义化合物所靶向的靶核酸的一部分。
[0105] "靶标区段"意指反义化合物所靶向的靶核酸的核苷酸序列。"5'靶位点"是指靶 标区段的最5'端核苷酸。"3'靶位点"是指靶标区段的最3'端核苷酸。
[0106] "治疗癌症"是指进行引起癌症或与之相伴的症状的缓解的行为。所述行为的组合 被术语"治疗"所涵盖。癌症的缓解包括但不限于，减少受试者体内的癌细胞数目或减少该 受试者体内的癌细胞数目。如在此所使用，所述治疗还包括相对于癌症的健康的整体恢复。 应当理解的是，如根据在此提供的实施例所使用的治疗不是在所有有待治疗的受试者中都 有效。然而，在此提及的患有癌症的受试者群体可以被成功治疗。在某些实施例中，"治疗 癌症"可以由多个不同参数加以描述，包括但不限于，患有癌症的受试者的肿瘤大小减小、 患有癌症的受试者的肿瘤生长或增殖减少、阻止转移或减小转移范围和/或与对照相比延 长患有癌症的受试者的存活。在此定义中提及的癌症可以是任何癌症，包括选自前列腺癌、 乳腺癌、卵巢癌、胃癌以及膀胱癌的一种癌症。
[0107] "未修饰的"核碱基意指嘌呤碱基腺嘌呤（A)和鸟嘌呤（G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧 啶（T)、胞嘧啶（C)和尿嘧啶（U)。
[0108] "未修饰的核苷酸"意指由天然发生的核碱基、糖部分和核苷间连接组成的核苷 酸。在某些实施例中，未修饰的核苷酸是RNA核苷酸（即，β -D-核糖核苷）或DNA核苷酸 (即，β -D-脱氧核糖核苷）。
[0109] "上游"意指朝向核酸的5'末端或N-端的相对方向。
[0110] 某些实施例
[0111] 某些实施例提供了用于抑制雄激素受体（AR) mRNA表达的方法、化合物和组合物。
[0112] 某些实施例提供了靶向雄激素受体核酸的反义化合物或组合物。在某些实施 例中，该雄激素受体核酸是陈述在以下各项中的序列：GENBANK登录号NT_011669. 17_ TRUNC_5079000_5270000 (作为 SEQ ID NO: 1 结合在此）、GENBANK 登录号 ΝΜ_000044· 3 (作 为 SEQ ID Ν0:2 结合在此）、GENBANK 登录号 ΝΜ_001011645. 2(作为 SEQ ID Ν0:3 结合 在此）、GENBANK登录号FJ235916. 1 (作为SEQ ID NO: 4结合在此）、GENBANK登录号 FJ235917. 1 (作为 SEQ ID N0:5 结合在此）、GENBANK登录号FJ235918. 1 (作为 SEQ ID N0:6 结合在此）、GENBANK登录号FJ235919. 1 (作为SEQ ID NO: 7结合在此）或GENBANK登录号 FJ235920. 1 (作为 SEQ ID N0:8 结合在此）。
[0113] 在某些实施例中，这些化合物或组合物包括靶向AR的长度为10至30个连接的核 苷的经修饰的寡核苷酸。该AR靶标可以具有在SEQ ID NO: 1-8的任一项中列举的序列或其 部分或其变体。在某些实施例中，该AR靶标可以具有已知的AR剪接变体的序列，这些剪接 变体包括但不限于 AR-V1、AR-V2、AR-V3、AR-V4、AR-V5、AR-V6 以及 AR-V7 (也称为 AR3)，这些 剪接变体包含外显子1-3但缺乏外显子4-8。可被在此提供的化合物靶向的AR-VUAR-V2、 AR-V3、AR-V4、AR-V5、AR-V6、AR-V7以及另外的剪接变体描述于Hu等人，Cancer Res (《癌 症研究》)2009 ;69:16-22和美国专利申请公开号US2010/0068802中，将每者都通过引用以 其全部内容结合在此。
[0114] 在某些实施例中，这些化合物或组合物包括一个经修饰的寡核苷酸，该寡核苷 酸由10至30个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列包括SEQ ID NO: 12-179 的任一项的至少 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 个连续核碱基。在 某些实施例中，翼区段中的一个或多个经修饰的核苷具有经修饰的糖。在某些实施例中，该 经修饰的糖是二环糖。在某些实施例中，该经修饰的核苷是LNA核苷。在某些实施例中，该 经修饰的核苷是2' -取代的核苷。在某些实施例中，2' -取代的核苷包括具有二环糖修饰 的核苷。在某些实施例中，该经修饰的核苷是2'-MOE核苷。在某些实施例中，该经修饰的 核苷是受约束乙基（cEt)核苷。
[0115] 在某些实施例中，这些化合物或组合物包括一个经修饰的寡核苷酸，该寡核 苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列由SEQ ID NO: 12-179的任一项的核碱基序列组成。在某些实施例中，翼区段中的一个或多个经修饰 的核苷具有经修饰的糖。在某些实施例中，该经修饰的糖是二环糖。在某些实施例中，该经 修饰的核苷是LNA核苷。在某些实施例中，该经修饰的核苷是2'-取代的核苷。在某些实 施例中，2'-取代的核苷包括具有二环糖修饰的核苷。在某些实施例中，该经修饰的核苷是 2' -MOE核苷。在某些实施例中，该经修饰的核苷是受约束乙基（cEt)核苷。
[0116] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的这些化合物或组合物包括一个单链的经修 饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核 碱基序列，该核碱基序列由SEQ ID N0:35、39、43、124、150、155、169或175的序列组成。 在某些实施例中，靶向人AR的该反义化合物是ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS569216、 ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269 或 ISIS 584468。
[0117] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸包括：a) -个缺口区段，由连接的脱氧核 苷组成；b) -个5'翼区段，由连接的核苷组成；以及c) 一个3'翼区段，由连接的核苷组成。 该缺口区段被定位在该5'翼区段与该3'翼区段之间并且每个翼区段的每个核苷都包括经 修饰的糖。
[0118] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷、缺口区段、5'翼区段、 3'翼区段组成，该缺口区段由10个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由五个连接的核苷组 成，该3'翼区段由五个连接的核苷组成，每个翼区段的每个核苷都包括2' -0-甲氧基乙基 糖，每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0119] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由10个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由三 个连接的核苷组成，该3'翼区段由三个连接的核苷组成，每个翼区段的每个核苷都包括受 约束乙基（cEt)糖，每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧 啶。
[0120] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由9个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由三 个连接的核苷组成，该3'翼区段由四个连接的核苷组成；该5'翼区段的这三个连接的核苷 各自是受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这四个连接的核苷在5'至3'方向上是受约束 乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖以及2'-0-甲氧基乙基糖；每个 核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0121] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由8个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由五 个连接的核苷组成，该3'翼区段由三个连接的核苷组成；该5'翼区段的这五个连接的核 苷各自是受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这三个连接的核苷各自是受约束乙基（cEt) 糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0122] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由8个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由四 个连接的核苷组成，该3'翼区段由四个连接的核苷组成；该5'翼区段的这四个连接的核苷 在5'至3'方向上是2' -O-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖以 及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这四个连接的核苷在5'至3'方向上是受约束乙基 (cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖以及2' -0-甲氧基乙基糖；每个核苷 间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0123] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由8个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由五 个连接的核苷组成，该3'翼区段由三个连接的核苷组成；该5'翼区段的这五个连接的核苷 在5'至3'方向上是2' -〇-甲氧基乙基糖、2' -〇-甲氧基乙基糖、受:约束乙基（cEt)糖、受： 约束乙基（cEt)糖以及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这三个连接的核苷各自是受约 束乙基（cEt)糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧 啶。
[0124] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由7个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由七 个连接的核苷组成，该3'翼区段由两个连接的核苷组成；该5'翼区段的这七个连接的核 苷在5'至3'方向上是2' -0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、 2'-0_甲氧基乙基糖、2'-0_甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖以及受约束乙基（cEt)糖； 该3'翼区段的这两个连接的核苷各自是受约束乙基（cEt)糖；每个核苷间连接都是硫代磷 酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0125] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由7个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由六 个连接的核苷组成，该3'翼区段由三个连接的核苷组成；该5'翼区段的这六个连接的核 苷在5'至3'方向上是2' -0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、 2' -0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖以及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这三 个连接的核苷各自是受约束乙基（cEt)糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每 个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0126] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由7个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由五 个连接的核苷组成，该3'翼区段由四个连接的核苷组成；该5'翼区段的这五个连接的核苷 在5'至3'方向上是2' -〇-甲氧基乙基糖、2' -〇-甲氧基乙基糖、受:约束乙基（cEt)糖、受： 约束乙基（cEt)糖以及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这四个连接的核苷在5'至3' 方向上是受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖以及2'-0_甲氧 基乙基糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0127] 在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷、一个缺口区段、一个 5'翼区段、一个3'翼区段组成，该缺口区段由7个连接的脱氧核苷组成，该5'翼区段由四 个连接的核苷组成，该3'翼区段由五个连接的核苷组成；该5'翼区段的这四个连接的核苷 在5'至3'方向上是2' -0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖以 及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这五个连接的核苷在5'至3'方向上是受约束乙基 (cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、2' -0-甲氧基乙基糖以及2' -0-甲 氧基乙基糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0128] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的这些化合物或组合物包括一个单链的经修饰 的寡核苷酸或其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基 序列，该核碱基序列由SEQ ID N0:35、39、43、124、150、155、169或175的序列组成，其中该 经修饰的寡核苷酸包括一个由脱氧核苷组成的缺口区段；一个5'翼区段；和一个3'翼区 段，其中该缺口区段被定位在该5'翼区段与该3'翼区段之间并且每个翼区段的每个核苷 都包括经修饰的糖。在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸的每个核苷间连接都是硫代磷 酸酯连接。在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸的每个胞嘧啶都是5' -甲基胞嘧啶。
[0129] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的化合物包括一个单链的经修饰的寡核苷酸或 其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱 基序列由SEQ ID NO:35的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括：
[0130] 一个缺口区段，由9个连接的脱氧核苷组成；
[0131] 一个5'翼区段，由三个连接的核苷组成；以及
[0132] 一个3'翼区段，由四个连接的核苷组成；
[0133] 其中该缺口区段位于该5'翼区段和该3'翼区段之间；该5'翼区段的3个连接的 核苷各自是受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的4个连接的核苷从5'到3'方向是受约束 乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖和2'-0-甲氧基乙基糖；每个核 苷间连接是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
[0134] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的化合物包括一个单链的经修饰的寡核苷酸或 其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱 基序列由SEQ ID NO:39的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括：
[0135] 一个缺口区段，由9个连接的脱氧核苷组成；
[0136] -个5'翼区段，由三个连接的核苷组成；以及
[0137] 一个3'翼区段，由四个连接的核苷组成；
[0138] 其中该缺口区段位于该5'翼区段和该3'翼区段之间；该5'翼区段的3个连接的 核苷各自是受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的4个连接的核苷从5'到3'方向是受约束 乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖和2'-0-甲氧基乙基糖；每个核 苷间连接是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
[0139] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的化合物包括一个单链的经修饰的寡核苷酸或 其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱 基序列由SEQ ID NO:39的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括：
[0140] 一个缺口区段，由8个连接的脱氧核苷组成；
[0141] 一个5'翼区段，由四个连接的核苷组成；以及
[0142] 一个3'翼区段，由四个连接的核苷组成；
[0143] 其中该缺口区段被定位在该5'翼区段与该3'翼区段之间；该5'翼区段的这四个 连接的核苷在5'至3'方向上是2' -0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基 (cEt)糖以及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这四个连接的核苷在5'至3'方向上是 受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖以及2' -0-甲氧基乙基 糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0144] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的化合物包括一个单链的经修饰的寡核苷酸或 其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱 基序列由SEQ ID NO:39的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括：
[0145] 一个缺口区段，由8个连接的脱氧核苷组成；
[0146] 一个5'翼区段，由五个连接的核苷组成；以及
[0147] -个3'翼区段，由三个连接的核苷组成；
[0148] 其中该缺口区段被定位在该5'翼区段与该3'翼区段之间；该5'翼区段的这五个 连接的核苷在5'至3'方向上是2' -0-甲氧基乙基糖、2' -0-甲氧基乙基糖、受约束乙基 (cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖以及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这三个连接的核 苷各自是受约束乙基（cEt)糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都 是5-甲基胞嘧啶。
[0149] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的化合物包括一个单链的经修饰的寡核苷酸或 其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱 基序列由SEQ ID NO:39的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括：
[0150] 一个缺口区段，由7个连接的脱氧核苷组成；
[0151] 一个5'翼区段，由四个连接的核苷组成；以及
[0152] -个3'翼区段，由五连接的核苷组成；
[0153] 其中该缺口区段被定位在该5'翼区段与该3'翼区段之间；该5'翼区段的这四个 连接的核苷在5'至3'方向上是2' -0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基 (cEt)糖以及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的这五个连接的核苷在5'至3'方向上是 受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、2' -0-甲氧基乙基糖以 及2'-0_甲氧基乙基糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都是5-甲 基胞嘧啶。
[0154] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的化合物包括一个单链的经修饰的寡核苷酸或 其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱 基序列由SEQ ID NO:35的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括：
[0155] 一个缺口区段，由7个连接的脱氧核苷组成；
[0156] 一个5'翼区段，由六个连接的核苷组成；以及
[0157] -个3'翼区段，由三个连接的核苷组成；
[0158] 其中该缺口区段被定位在该5'翼区段与该3'翼区段之间；该5'翼区段的这六 个连接的核苷在5'至3'方向上是2' -0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙 基（cEt)糖、2'-0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖以及受约束乙基（cEt)糖；该3'翼 区段的这三个连接的核苷各自是受约束乙基（cEt)糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连 接；并且每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
[0159] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的化合物包括一个单链的经修饰的寡核苷酸或 其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱 基序列由SEQ ID NO:43的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括：
[0160] 一个缺口区段，由10个连接的脱氧核苷组成；
[0161] 一个5'翼区段，由三个连接的核苷组成；以及
[0162] -个3'翼区段，由三个连接的核苷组成；
[0163] 其中该缺口区段被定位在该5'翼区段与该3'翼区段之间；每个翼区段的每个核 苷都包括受约束乙基（cEt)糖；每个核苷间连接都是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶都 是5-甲基胞嘧啶。
[0164] 在某些实施例中，靶向雄激素受体的化合物包括一个单链的经修饰的寡核苷酸或 其药学上可接受的盐，该寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱 基序列由SEQ ID NO: 124的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括：
[0165] 一个缺口区段