管 用该药剂进行治疗，但该前列腺癌已在肿瘤体积、转移、或进展方面增加。在某些实施例中， 对一种选自：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸阿比特龙、T0K001、TAK700 和 VT464 的抗雄 激素剂具有抗性的前列腺癌可包括如下的前列腺癌，尽管进行治疗，该前列腺癌对该药剂 而言是难治性的，并且在肿瘤体积、转移、或进展方面不减少。若干实施例涉及一种治疗受 试者中前列腺癌的方法，该前列腺癌对一种选自：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸阿比特 龙、T0K00UTAK700和VT464的抗雄激素剂具有抗性，该方法包括将该受试者鉴别为患有抗 该药剂的前列腺癌，并且向该受试者给予如在此所述的靶向人雄激素受体（AR)的外显子3 的3'端上游和/或配体结合结构域的上游的一种反义化合物。若干实施例涉及一种治疗 受试者中前列腺癌的方法，该前列腺癌对一种选自：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸阿比 特龙、T0K00UTAK700和VT464的抗雄激素剂具有抗性，该方法包括向被鉴别或诊断为患有 抗所述抗雄激素剂的前列腺癌的受试者给予如在此所述的靶向人雄激素受体（AR)的外显 子3的3'端上游和/或配体结合结构域的上游的一种反义化合物。在某些实施例中，对一 种选自：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸阿比特龙、T0K001、TAK700和VT464的抗雄激素 剂具有抗性的前列腺癌细胞表达一种AR剪接变体超过全长AR。
[0245] 本发明的某些方面针对治疗遭受前列腺癌的患者的一种方法，其中该患者、或该 患者的癌症已发展为或变得对用一种抗雄激素剂（化合物或药物）进行的治疗具有抗性， 该方法包括向所述患者给予如在此所述的祀向人雄激素受体（AR)的反义化合物。在某些 实施例中，所述患者是这样一个患者，该患者已发展了对用选自以下各项的一种药剂进行 的治疗的抗性：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸阿比特龙、T0K001、TAK700 和 VT464。在 某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡 核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱基序列，该核碱基序列包括SEQ ID NO: 12-179 中任一个的至少 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或 20 个连续的核碱基。 在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的 寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱基序列，该核碱基序列包括SEQ ID NO: 12-179中任一个。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡 核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由SEQ ID NO: 12-179中任一个的核碱基序列组成。在某些实 施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸 由16个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列由SEQ ID NO :35、39、43、 124、150、155、169或175组成。在某些实施例中，该反义化合物是单链的。在某些实施例中， 靶向雄激素受体的反义化合物是 ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS569216、ISIS 569221、 ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269、或 ISIS 584468。
[0246] 已发展为或变得对用一种抗雄激素剂进行的治疗具有抗性的前列腺癌被称为去 势抗性前列腺癌（CRPC)。因此，在一些实施例中，对一种抗雄激素剂（例如MDV3100)具有 抗性的前列腺癌细胞先前被暴露于该抑制剂，并且随着时间的推移已变得对该抑制剂具有 更少响应性或敏感性。例如，MDV3100可能最初抑制该患者中的前列腺癌细胞生长或增殖， 但随着时间的推移，当这些细胞变得抗该抑制剂时，此类抑制效果可能被削弱。
[0247] 本发明的某些方面针对在此提供的一种靶向雄激素受体的反义化合物用于制造 一种药物的用途，该药物用于治疗如下的一个患者的癌症，该患者的癌症已变得对用一种 抗雄激素剂（化合物或药物）进行的治疗具有抗性。在某些实施例中，该癌症是前列腺 癌。在某些实施例中，所述患者是这样一个患者，该患者或该患者的癌症已发展了对用选 自以下各项的一种药剂进行的治疗具有抗性：MDV3100、ARN-059、0DM-201、乙酸阿比特龙、 T0K00UTAK700和VT464。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰 的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱基序列，该 核碱基序列包括 SEQ ID NO: 12-179 中任一个的至少 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、或20个连续的核碱基。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修 饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并具有一个核碱基序列， 该核碱基序列包括SEQ ID NO: 12-179中任一个。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义 化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸由SEQ ID NO: 12-179中任一个的 核碱基序列组成。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物包括一种经修饰的寡核 苷酸，该经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序 列由SEQ ID N0:35、39、43、124、150、155、169或175组成。在某些实施例中，该反义化合物 是单链的。在某些实施例中，靶向雄激素受体的反义化合物是ISIS 56013UISIS 569213、 ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269、或 ISIS 584468。
[0248] 恩杂鲁胺:
[0249] 1?￥3100也称为恩杂鲁胺?丨&11乜111)，并且1即4(：名称是4-(3-(4-氰基-3-(三氟 甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，是 一种雄激素受体配体结合抑制剂，属于由式XI表示的二芳基乙内酰脲类的雄激素受体抑 制剂。MDV3100具有以下式：
[0250]
【主权项】
1. 一种包括经修饰的寡核苷酸的化合物，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核 苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列包括SEQIDNO: 12-179的核碱基序列中任 一项的至少8个连续核碱基。
2. -种包括经修饰的寡核苷酸的化合物，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核 苷组成并且具有一个核碱基序列，该核碱基序列包括SEQIDN0:35、39、43、124、150、155、 169或175的核碱基序列中任一项的至少8个连续核碱基。
3. -种包括经修饰的寡核苷酸的化合物，该经修饰的寡核苷酸由10至30个 连接的核苷组成，这些核苷在SEQIDNO: 1的以下核苷酸之内互补：2957-2972、 3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、 3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、 3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、 3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、 3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、 4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、 4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、 4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、 4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、 4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、 4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、 4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、 4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、 5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、 5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、 5486-5501、5488-5503、5494-5509、5521-5536、5666-5681、6222-6237、6701-6716、 7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、 11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、 16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、 33315-33330,39055-39070,40615-40630,42017-42032,56050-56065,58719-58734, 58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、 58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、 60902-60917、67454-67469、114874-114889、115272-115287、115365-115380、 134971-134986、102156-102171、139682-139697、139762-139777、139782-139797、 144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458、148520-148535、 181695-181710、182958-182973 或 183049-183064,其中所述经修饰的寡核苷酸与SEQID NO: 1至少90%互补。
4. 一种包括经修饰的寡核苷酸的化合物，该经修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核 苷组成，这些核苷在SEQIDN0:1的以下内含子1核苷酸之内互补：5666-5681、6222-6237、 6701-6716,7543-7558,8471-8486,8638-8653,9464-9479,10217-10232,10250-10265, 10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、 16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、 32290-32305,33315-33330,39055-39070,40615-40630,42017-42032,56050-56065, 58719-58734、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、 58725-58740、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、 58755-58770、60902-60917、67454-67469、114874-114889、115272-115287、115365-115380 或 134971-134986。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中该化合物包括一种经修饰的寡核苷酸，该经修 饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成，这些核苷在SEQIDNO: 1的以下内含子1 核苷酸之内互补：8638-8653、11197-11212、40615-40630、58719-58734、58720-58735 或 58721-58736。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中该经修饰的寡核苷酸包括至少一个经 修饰的糖。
7. 如权利要求6所述的化合物，其中至少一个经修饰的糖包括2'-0_甲氧基乙基基团。
8. 如权利要求6所述的化合物，其中该至少一个经修饰的糖是二环糖。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中该二环糖包括选自以下项的基团： 4, -CH(CH3)-0-2，、4, -CH2-0-2,和 4, -(CH2)2-0-2，。
10. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中该经修饰的寡核苷酸包括至少一个 经修饰的核苷间连接。
11. 如权利要求10所述的方法，其中反义寡核苷酸的每个核苷间连接都是硫代磷酸酯 核苷间连接。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中该经修饰的寡核苷酸包括至少一个 经修饰核碱基。
13. 如权利要求12所述的化合物，其中该经修饰核碱基是5-甲基胞嘧啶。
14. 如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中该经修饰的寡核苷酸包括： 由连接的脱氧核苷组成的缺口区段； 由连接的核苷组成的5'翼区段；和 由连接的核苷组成的3'翼区段； 其中该缺口区段位于该5'翼区段和该3'翼区段之间，并且其中每个翼区段的每个核 苷都包括经修饰的糖。
15. -种包括单链的经修饰的寡核苷酸的化合物或其药学上可接受的盐，该单链的经 修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱基序列由SEQID NO:35的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括： 由9个连接的脱氧核苷组成的缺口区段； 由3个连接的核苷组成的5'翼区段；和 由4个连接的核苷组成的3'翼区段； 其中该缺口区段位于该5'翼区段和该3'翼区段之间；该5'翼区段的3个连接的核苷 各自是受约束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的4个连接的核苷从5'到3'方向是受约束乙基 (cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖和2' -0-甲氧基乙基糖；每个核苷间 连接是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
16. -种包括单链的经修饰的寡核苷酸的化合物或其药学上可接受的盐，该单链的经 修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成，具有一个核碱基序列，该核碱基序列由SEQID NO:39的序列组成，其中该经修饰的寡核苷酸包括： 由7个连接的脱氧核苷组成的缺口区段； 由4个连接的核苷组成的5'翼区段；和 由5个连接的核苷组成的3'翼区段； 其中该缺口区段位于该5'翼区段和该3'翼区段之间；该5'翼区段的4个连接的核苷 从5'到3'方向是2'-0-甲氧基乙基糖、受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖和受约 束乙基（cEt)糖；该3'翼区段的5个连接的核苷从5'到3'方向是受约束乙基（cEt)糖、 受约束乙基（cEt)糖、受约束乙基（cEt)糖、2' -0-甲氧基乙基糖和2' -0-甲氧基乙基糖； 每个核苷间连接是硫代磷酸酯连接；并且每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
17. 如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中该经修饰的寡核苷酸与编码雄激素 受体的核酸至少90%互补。
18. 如权利要求17所述的化合物，其中该编码雄激素受体的核酸包括SEQIDNO: 1-8 中任一项的核苷酸序列。
19. 一种组合物，包括如权利要求1-18中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的 盐，以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。
20. -种组合物，包括如权利要求1-18中任一项所述的化合物及选自以下项的抗雄激 素剂：MDV3100、ARN-059、0DM-201、阿比特龙、T0K001、TAK700 和VT464。
21. 如权利要求20所述的组合物，其中该抗雄激素剂是MDV3100。
22. -种治疗癌症的方法，该方法包括向具有癌症的受试者给予如权利要求1-18中 任一项所述的化合物或如权利要求19-21中任一项所述的组合物，由此治疗该受试者的癌 症。
23. 如权利要求22所述的方法，其中该癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌或膀胱 癌。
24. 如权利要求22所述的方法，其中该癌症是去势抗性前列腺癌。
25. 如权利要求24所述的方法，其中该去势抗性前列腺癌对选自以下项的抗雄激素剂 有抗性：MDV3100、ARN-059、0DM-201、阿比特龙、T0K001、TAK700 和VT464。
26. 如权利要求1-18中任一项所述的反义化合物或如权利要求19-21中任一项所述的 组合物，用于在治疗癌症中使用。
27. 如权利要求26所述的化合物或组合物，其中该癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、 胃癌或膀胱癌。
28. 如权利要求27所述的化合物或组合物，其中该癌症是去势抗性前列腺癌。
29. 如权利要求28所述的化合物或组合物，其中该去势抗性前列腺癌对选自以下项的 抗雄激素剂有抗性：MDV3100、ARN-059、0DM-201、阿比特龙、T0K001、TAK700 和VT464。
30. -种抑制前列腺癌细胞的生长或增殖的方法，该前列腺癌细胞对选自以下项的抗 雄激素剂具有抗性：MDV3100、ARN-059、0DM-201、阿比特龙、T0K001、TAK700和VT464,该方 法包括使该前列腺癌细胞与一种靶向人雄激素受体（AR)的外显子3的3'端上游的反义化 合物接触。
31. 如权利要求30所述的方法，其中该剂是MDV3100。
32. -种治疗受试者的前列腺癌的方法，该前列腺癌对选自以下项的抗雄激素剂具有 抗性：MDV3100、ARN-059、0DM-201、阿比特龙、T0K001、TAK700和VT464,该方法包括向该受 试者给予一种靶向人雄激素受体（AR)的外显子3的3'端上游的反义化合物。
33. 如权利要求32所述的方法，其中该受试者被诊断为具有前列腺癌，该前列腺癌对 选自以下项的抗雄激素剂有抗性：MDV3100、ARN-059、0DM-201、阿比特龙、T0K001、TAK700 和VT464。
34. -种治疗对其有需要的患者的前列腺癌的方法，该方法包括向该患者给予如权利 要求1-18中任一项所述的反义化合物或如权利要求19-21中任一项所述的组合物以及抗 雄激素剂。
35. 如权利要求34所述的方法，其中该抗雄激素剂选自：MDV3100、ARN-059、0DM-201、 阿比特龙、T0K001、TAK700 和VT464。
36. 如权利要求34或35所述的方法，其中该反义化合物和该抗雄激素剂组合协同以抑 制该前列腺癌细胞的生长或增殖。
37. 如权利要求34-36中任一项所述的方法，其中将该前列腺癌细胞与一定量的该反 义化合物和一定量的抗雄激素剂接触，所述的量在组合中各自低于或两者都低于该反义化 合物亦或抗雄激素剂在抑制所述前列腺癌细胞的生长或增殖中单独有效的量。
38. -种抑制雄激素受体（AR)-阳性乳腺癌细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使 该乳腺癌细胞与靶向人雄激素受体（AR)的反义化合物接触，其中该乳腺癌细胞的生长或 增殖被抑制。
39. 如权利要求30-38中任一项所述的方法，其中该反义化合物是如权利要求1-18中 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
40. 如权利要求30-38中任一项所述的方法，其中该反义化合物是如权利要求15或16 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
【专利摘要】某些实施例是针对靶向人雄激素受体(AR)用于抑制细胞中雄激素受体水平的化合物和组合物，其对于治疗癌症和抑制癌细胞生长或增殖的方法可以是有用的。在此提供的一些实施例涉及用于抑制细胞中雄激素受体水平的化合物和组合物的发现，其对于治疗癌症和抑制癌细胞的增殖或生长的方法可以是有用的，诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌或膀胱癌或者癌细胞。
【IPC分类】A61K31-712
【公开号】CN104703610
【申请号】CN201380052830
【发明人】R.A.麦克劳德, 金永秀, 周天媛, S.M.弗赖尔, P.P.塞思, E.斯韦兹, B.P.莫尼亚
【申请人】埃西斯药品公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年10月11日
【公告号】CA2887867A1, EP2906226A2, US20140107180, WO2014059238A2, WO2014059238A3, WO2014059238A8