述化合物具有式III:
r-.9R
19. 一种治疗患有由蛋白激酶和/或巨噬细胞或小神经胶质细胞介导的疾病或病症的 对象的方法，所述蛋白激酶选自c-fms、c-kit、flt3或其组合,所述方法包括向所述对象施 用有效量的式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体或同分异构体， 其中： L4是-CH2_、-CH2CH2-、-CH(R4。)-、-C(0)-或-C(0)NH-; R81选自氢、-OR41、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基 和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被选自以下的一个或多个取代基取 代：卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NHR41、-NR41R41、-0R41和-S(0) 2R41; R82选自氢*、氣、Ci_3烷基、氣取代的C2_3烷基、OH、C烷氧基、和氣取代的C烷氧基； R83是杂环烷基、杂芳基、§
其中|一表示R83与式III的L4W连接点，其 中杂环烷基或杂芳基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代 的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR41、-NR41R41、-0R41和-S(0) 2R41; R92、R93、R94、R95、和R96独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨 基、-NHS(0) 2R41、-NHC(0)R41、-NHR41、-NR41R41、-0R41 和-S(0) 2R41; R4ci选自低碳烷基和氣取代的低碳烷基； R41在每种情况下都独立地选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳 烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、 低碳烷基硫代、氣取代的低碳烷基硫代、单烷基氣基、-烷基氣基、环烷基、杂环烷基、芳基 和杂芳基，其中作为R41的或作为低碳烷基的取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任 选地被选自以下的一个或多个取代基取代：_〇H、_NH2、-CN、-N02、-S(0) 2NH2、-C(0)NH2、-0R42 、-SR42、-NHR42、-NR42R42、-NR39C(0)R42、-NR39S(0) 2R42、-S(0) 2R42、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳 烷基、和环烷基氣基；并且 R42在每种情况下都独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地被 一个或多个选自以下的取代基取代：氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、 氣取代的低碳烷基硫代、单烷基氣基、-烷基氣基、和环烷基氣基，并且其中杂环烷基和杂 芳基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷 基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；但条件是该化合物不是表2中所列的那些化合物， 其中所述疾病或病症选自用于干细胞移植的干细胞消融和骨髓制备、原发进展型多发 性硬化、复杂的区域疼痛综合征、反射性交感神经性营养不良、肌营养不良、杜氏肌营养不 良、灼痛、神经炎症、神经炎症病症、良性健忘、HIV、皮层下动脉硬化型痴呆、带路易氏小体 的痴呆、前脑无裂畸形、脑小畸形、脑瘫、先天性脑积水、腹水、进行性核上性麻痹、青光眼、 成瘾性疾病、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、额颞叶痴 呆、假性痴呆、膀胱癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、胃 癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰 腺癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、 恶性外周神经细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤（MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样 瘤、纤维瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、甲状 腺滤泡状癌、嗜酸细胞癌、甲状腺癌、腹水、恶性腹腔积液、胸膜间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺 的黏液表皮样癌、唾液腺的腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤（GIST)、导致在体内潜在空间积液的 肿瘤、胸腔积液、心包积液、腹腔积液（又名腹水）、巨细胞瘤（GCT)、骨GCT、色素沉着绒毛结 节性滑膜炎（PVNS)、腱鞘巨细胞瘤（TGCT)、腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其他肉瘤、肿瘤血管生 成、旁分泌肿瘤生长以及异常表达或表达Fms、CSFlR、CSFl或IL-34或上述任何一种的激活 突变体或易位体的肿瘤。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中： L4是-CH2或-C(0)-; R81选自氢、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、和氟取代的低碳烷 氧基； R82是氢或氟； R83是含氮杂芳基，其中含氮杂芳基任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：卤 素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-NHR51、-NR51R51、-0R51和-S(0) 2R51;并且 R51在每种情况下都独立地为低碳烷基或环烷基，其中低碳烷基任选地被一个或多个氟 取代。
21. -种治疗患有如本文所述的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括向所述对象 施用药物组合物，所述药物组合物包含式（I)、（I'）、（II)、（II'）、（Ila)、（III)、（III'） 和（IV)的任何一个的化合物或表1、3-10中的任何一个化合物，以及另一种治疗剂，其中所 述另一种治疗剂选自： i) 烷基化剂，选自阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡钼、卡波醌、卡莫司汀、苯 丁酸氮芥、顺钼、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、二丙胺磺 酯、伊洛福芬、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利钼、哌泊舒凡、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、 噻替哌和曲奥舒凡； ii) 抗生素，包括但不限于，博来霉素、更生霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比 星、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁和普卡霉素；抗代谢药，包括但 不限于，阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖孢苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、 5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫 鸟嘌呤和三甲曲沙； iii) 抗体治疗剂，选自阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉妥单抗、帕尼 单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗和90Y替伊莫单抗；激素或激素拮抗 齐U，包括但不限于，阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈 舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、雷洛昔芬、它莫西芬和托瑞米芬； iv) 紫杉烷，选自DJ-927、多西他赛、TPI287、紫杉醇和DHA-紫杉醇； v) 类维生素A，选自阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酰酚胺、异维甲酸和维甲酸； vi) 生物碱，选自依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春花碱、长春新碱、长春地辛和 长春瑞滨； vii) 抗血管生成剂，选自AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-5KK2-甲氧雌二醇、来 那度胺和萨力多胺； viii) 拓扑异构酶抑制剂，选自安吖陡、edotecarin、依喜替康、伊立替康（及活性代谢 物SN-38 (7-乙基-10-羟基-喜树碱））、鲁比替康、拓扑替康和9-氨基喜树碱； ix) 激酶抑制剂，选自埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉 非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、 UCN-01 (7-羟基十字孢碱）、维罗非尼、达拉菲尼、司美替尼和他拉尼； x) 靶定的信号传导抑制剂，选自硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素； xi) 生物反应调节剂，选自咪喹莫特、干扰素-a、和白介素-2 ;以及 xii) 化疗剂，选自3-AP(3-氨基-2-羧基甲醒缩氨基硫脲）、altrasentan、氨鲁米特、 阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林（E7389)、依沙 比酮、氯尼达明、马索罗酚、mitoguanazone、奥利默森、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑 制剂（例如西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、德弗利莫司）、PI3K抑制剂（例如BEZ235、 ⑶C-0941、XL147、XL765)、Cdk4 抑制剂（例如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90 抑制剂（例 如格尔德霉素、根赤壳菌素、坦螺旋霉素）、法尼基转移酶抑制剂（例如替吡法尼）以及芳香 化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）； xiii)Mek抑制剂； xiv) 如本文所述的酪氨酸激酶抑制剂；以及 xv)EGFR抑制剂。
22. -种抑制与巨噬细胞、小神经胶质细胞、单核细胞、破骨细胞或它们的组合相关的 肿瘤的方法，所述方法包括：将所述细胞与式（I)、（I'）、（II)、（II'）、（Ila)、（III)、（III'） 和（IV)的任何一个的化合物或表1、3-10中的任何一个化合物或本文所述的组合物接触。
23. -种抑制对象中的与巨噬细胞、小神经胶质细胞、单核细胞、破骨细胞或它们的组 合相关的肿瘤的方法，所述方法包括：向所述对象施用有效量的式（I)、（I'）、（II)、（II'）、 (Ila)、（III)、（III，）和（IV)的任何一个的化合物或表1、3-10中的任何一个化合物或本 文所述的组合物。
24. -种治疗患有由蛋白激酶和/或巨噬细胞或小神经胶质细胞介导的疾病或病症的 对象的方法，所述蛋白激酶选自c-fms、c-kit、flt3或它们的组合，所述方法包括向所述对 象施用有效量的表1、3和4-10的化合物或如本文所述的化合物或组合物。
【专利摘要】本发明提供了利用蛋白激酶抑制剂来治疗疾病和病症的方法，包括与选自以下的任何蛋白激酶的活性相关的疾病和病症，所述蛋白激酶选自Fms蛋白激酶及其任何突变体、Kit蛋白激酶及其任何突变体、Flt-3蛋白激酶及其任何突变体、以及它们的组合。
【IPC分类】A61K45-06, A61P25-28, A61K31-437, A61P25-00, A61K31-506, A61P35-00, A61P25-30, A61P19-10, A61P19-08, A61K31-436, A61K31-4545
【公开号】CN104703623
【申请号】CN201380024796
【发明人】吉迪恩·博拉格, 克劳斯-彼得·夏德, 帕拉巴·N·易卜拉欣, 保罗·林, 布莱恩·韦斯特
【申请人】普莱希科公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年3月18日
【公告号】CA2867918A1, EP2827904A1, US20140037617, WO2013142427A1