用于结肠排空的制剂和制备制剂方法
【专利说明】用于结肠排空的制剂和制备制剂方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年7月27日提交的美国临时申请序列号61/676, 608的权益和 优先权，出于教导的目的，该申请的整体通过援引并入本文。
[0003] 背景
[0004] 随着结肠镜检查的出现，产生了对于简化、常规的肠道清洗方案或产品的需要，以 实现检测肠道中即使很小的病变或异常所需的干净的结肠粘膜。结肠手术存在类似的要 求。
[0005] 概述
[0006] 本文公开了用于结肠排空的制剂和制备制剂的方法。
[0007] 根据本文所示的方面，公开了包含与颗粒外部分混合的颗粒内部分的固体制剂， 其中颗粒内部分包含含有至少一种渗透性促泄剂、至少一种抗酸剂和第一药物可接受的赋 形剂组分的颗粒，并且其中颗粒外部分包含一种或多种有机酸、非金属润滑元素和第二药 物可接受的赋形剂组分。
[0008] 根据本文所示的方面，公开了排空患者的结肠的方法，所述方法包括在24小时时 间范围内向患者与液体一起口服给予25至30个片剂，其中各个片剂包含与颗粒外部分混 合的颗粒内部分，其中颗粒内部分包含含有匹克硫酸钠、氧化镁、二甲聚硅氧烷和第一药物 可接受的赋形剂组分的颗粒，其中颗粒外部分包含抗坏血酸和第二药物可接受的赋形剂组 分，并且其中所有片剂组合在一起产生约30mg的匹克硫酸钠、约7g的氧化镁、约15g的抗 坏血酸和约IOOmg的二甲聚硅氧烷的总剂量。在一个实施方案中，所述制剂需要最小的液 体摄取同时避免液体转移的副作用。在一个实施方案中，所述制剂具有最佳的药物释放曲 线和适当的稳定性以提供足够的保质期。
[0009] 根据本文所示的方面，公开了制备固体制剂的方法，所述方法包括（i)将至少一 种渗透性促泄剂、至少一种抗酸剂和第一药物可接受的赋形剂组分湿法制粒以形成颗粒内 部分；（ii)将所述从步骤（i)获得的颗粒内部分与包含一种或多种有机酸、非金属润滑元 素和第二药物可接受的赋形剂组分的颗粒外部分的元素混合；和（iii)将所述从步骤（ii) 获得的混合物压缩成片剂。
[0010] 附图简述
[0011] 参考附图进一步说明目前公开的实施方案。
[0012] 图1是表示本公开的制剂中匹克硫酸钠随时间的释放的图表。
[0013] 图2是表示本公开的制剂中匹克硫酸钠随时间的释放的柱状图。
[0014] 尽管上述指定的附图阐述了目前公开的实施方案，但如在讨论中指出的，其还涉 及其他实施方案。本公开通过表现而不是限制来提供例示性的实施方案。本领域技术人员 可设计许多在目前公开的实施方案的原理的范围和主旨内的其他修改和实施方案。
[0015] 详细描述
[0016] 本文公开了用于结肠排空的制剂和制备制剂的方法。在一个实施方案中，固体制 剂包含与颗粒外部分混合的颗粒内部分，其中颗粒内部分包含含有至少一种渗透性促泄 剂、至少一种抗酸剂和第一药物可接受的赋形剂组分的颗粒，并且其中颗粒外部分包含一 种或多种有机酸、非金属润滑元素和第二药物可接受的赋形剂组分。
[0017] 如本文使用的，术语"颗粒内部分"涉及在颗粒内的本发明的制剂的那些组分。
[0018] 如本文使用的，术语"颗粒外部分"涉及在颗粒外的本发明的制剂的那些组分。在 制备过程中，颗粒外部分包含干燥后加入至颗粒内部分的成分。
[0019] 在一个实施方案中，颗粒内部分（即，颗粒）例如可包含高达50%的制剂的总重 量，例如以制剂的重量计，30%至50%。颗粒内部分的至少一种渗透性促泄剂组分例如可包 含高达1 %的制剂的总重量。颗粒内部分的至少一种抗酸剂组分例如可包含高达20%的制 剂的总重量。颗粒内部分的第一药物可接受的赋形剂组分例如可包含高达30%的制剂的总 重量。颗粒内部分的颗粒例如可具有25微米至1000微米的尺寸。颗粒内部分颗粒例如可 具有150微米至300微米的平均尺寸。
[0020] 在一个实施方案中，颗粒外部分例如可包含高达50%的制剂的总重量。颗粒外部 分的一种或多种有机酸例如可包含高达40%的制剂的总重量。颗粒外部分的非金属润滑元 素例如可包含高达3%的制剂的总重量。颗粒外部分的第二药物可接受的赋形剂组分例如 可包含高达10%的制剂的总重量。
[0021] 合适的渗透性促泄剂包括但不限于硫酸盐基轻泄剂和磷酸盐基轻泄剂。硫酸盐基 轻泄剂的实例包括但不限于匹克硫酸钠、硫酸钠和硫酸镁。可使用两种或多种硫酸盐基轻 泄剂的混合物。磷酸盐基轻泄剂的实例包括但不限于磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠 (sodium biphosphate)、酸式焦磷酸钠和/或其混合物。
[0022] 渗透性促泄剂还可包含选自氧化镁、碳酸钙、海藻酸镁、氢氧化镁、碳酸镁、柠檬酸 镁、天冬氨酸镁和三硅酸镁的抗酸剂。在一个实施方案中，抗酸剂为氧化镁。在一个实施方 案中，渗透性促泄剂包含匹克硫酸钠和氧化镁的混合物。
[0023] 在其他实施方案中，匹克硫酸钠包括微粒化匹克硫酸钠。
[0024] 本公开的制剂可为片剂。例如，片剂可为压缩片剂、包衣片剂或爆裂片剂。或者， 制剂可包含胶囊剂。实例包括包衣胶囊剂或爆裂胶囊剂；锭剂；或丸剂。
[0025] 制剂可具有至少一种渗透性促泄剂、一种或多种有机酸、或至少一种包含非金属 润滑剂的赋形剂的一种或多种的延迟释放特性、缓慢释放特性或控制释放特性。
[0026] 为了实现药物组合物的一种或多种组分的延迟释放，可使用上述包衣配制它。此 外，可通过包括固体口服剂型的多层或隔室的其他配制方法实现一种或多种组分的延迟释 放。
[0027] 合适的有机酸包括但不限于抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的混合 物，和酒石酸结合抗坏血酸和/或柠檬酸的混合物。
[0028] 通常，制剂的润滑剂包括脂肪酸醋。例如，润滑剂可包括山嵛酸甘油醋。在一个实 施方案中，Compritol? 888AT0用作山嵛酸甘油酯。在另一实施方案中，脂肪酸酯可产生 自一种或多种下列脂肪酸：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十四烷酸、油 酸、亚油酸、芥酸（erucid acid)、亚油酸或椰子油。
[0029] 制剂还可包含许多其他赋形剂，所述赋形剂包括选自下列中的一种或任何一种或 多种的混合物的稀释剂：甘露醇、乳糖一水合物、微晶纤维素（例如，以商品名称Avicel? PH 101销售）或山梨醇。
[0030] 制剂还可包含粘合剂。例如，制剂可包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)，包括PVP K30 ; 羟丙基纤维素或聚乙二醇（PEG)，包括PEG 10000或PEG 4000。
[0031] 通常，制剂还包含稳定剂。合适的稳定剂包括但不限于焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和 亚硫酸钠。
[0032] 崩解剂也可包含在制剂中并且可包括交联聚维酮（交聚维酮（crospovidone))。 或者，羟基乙酸淀粉钠（SSG)可用作崩解剂。
[0033] 抗泡剂也可包含在制剂中。合适的抗泡剂包括但不限于聚二甲基硅氧烷、水合硅 胶和聚二甲基硅氧烷和水合硅胶的混合物。在一个实施方案中，抗泡剂为二甲聚硅氧烷。抗 泡剂的其他实例为聚二甲硅氧烷。
[0034] 抗粘附元素也可包含在制剂中用于颗粒内部分和用于颗粒外部分并且可相同或 不同并且可包含一种或多种（已知）物质或化合物，其（以合适量）能够降低组合物或制 剂的粘性，例如，抑制与金属表面的粘附。合适的抗粘附型材料包括但不限于滑石和含硅化 合物，例如胶体二氧化娃（例如，以商品名称Aerosil·?·销售）及其混合物。
[0035] 通常，制剂可与任何适于摄食的液体一起口服给予。优选地，使用水、矿质水、不 含葡萄糖的矿质水、不含葡萄糖的甘露酒（cordial)或不含葡萄糖的的软饮料。与制剂一 起消耗的液体的体积为250mL至2, OOOrnL，例如，250mL至1，500mL或500mL至1，500mL或 2, OOOmL0
[0036] 通常，在一段时间内将制剂口服给予患者。通常，以在一段时间内服用的许多片剂 或胶囊剂形式制备成制剂。
[0037] 通常，渗透性促泄剂的总剂量为Img至100mg，优选地，5mg至50mg，优选地IOmg至 40mg，更优选地30mg。在一个实施方案中，在这种给药方案中的促泄剂包含硫酸盐基轻泄 剂。
[0038] 治疗方案的典型实例包括将制剂制成约30个片剂或胶囊剂。在1秒至20分钟， 通常5秒至5分钟，通常10秒至3分钟，通常30秒至15分钟，通常15分钟至20分钟，通 常1分钟至10分钟，更通常1分钟至6分钟的时间内与约一杯液体一起摄取约5个片剂或 胶囊剂。在约20分钟至2. 5小时，通常25分钟至1小时，更通常30至40分钟之后，在10 秒至20分钟，通常30秒至15分钟，或15分钟至20分钟，通常1分钟至10分钟，更通常1 分钟至6分钟内与