原呈阳性的细胞。图6B描述了通过降低CAR的效力，使得TTC细 胞可以在遇到A +B+细胞时能够通过CCR结合而功能性挽救，从而选择性地响应且根除A +B+ 细胞，同时避免对A+细胞的反应。（C)显示了通过第一 CAR(其在结合肿瘤抗原时提供TCR 激活信号）以及第二CAR(其在结合不同的肿瘤抗原时提供刺激信号）的共表达，T淋巴细 胞将只根除表达两种抗原的肿瘤，而不根除表达单独抗原的肿瘤。
【具体实施方式】
[0028] 说明书中提及的所有专利、公开的申请以及其他参考文献在此并入本公开中以作 参考。
[0029] 除非另有限定，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技 术人员通常理解的含义。以下的参考为本领域技术人员提供了本发明所用的多个术语的 一般定义：Singleton 等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994) ；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed. , 1988)； The Glossary of Genetics, 5th Ed.，R. Rieger 等人（eds. )，Springer Verlag (1991);以 及 Hale&Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。如本文所用，以下 术语具有下文对其所述的含义，除非另有限定。
[0030] "激活免疫应答细胞"意指引起细胞中信号转导或蛋白质表达的改变，其导致免疫 应答起始。例如，当CD3链响应于配体结合和基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITAM)而聚 集时，产生信号转导级联。在某些实施方式中，当内源性TCR或外源性CAR与抗原结合时， 免疫突触的形成发生，其包括被结合受体（例如CD4或CD8、CD3///等等）附近的多个分 子的聚集。膜结合信号转导分子的聚集使得包含在CD3链内的ITAM基序变得磷酸化。该 磷酸化进而起始T细胞激活通路，最终激活转录因子如NF-KB和AP-I。这些转录因子诱导 T细胞的全局基因表达，使IL-2产生增加用于增殖，并表达主调节性T细胞蛋白，从而起始 T细胞介导的免疫应答。"刺激免疫应答细胞"意指引起强健且持久的免疫应答的信号。在 多个实施方式中，这发生在受体介导的免疫细胞（例如，T细胞）激活之后或伴随其发生， 受体包括但不限于，CD28、CD137 (4-1BB)、0X40和ICOS。不局限于具体的理论，接收多重刺 激信号对于增加强健和长期的T细胞介导的免疫应答是重要的。不接收这些刺激信号时，T 细胞迅速变得受抑制并且对抗原无响应。尽管这些共刺激信号的作用多样化并且仅部分被 理解，但其总体导致基因表达增加以产生长期存活的增殖性的抗细胞凋亡的T细胞，这些T 细胞稳健地发生抗原应答以实现完全且持久的根除。
[0031] 本文所用的术语"抗原识别受体"是指能够响应于抗原结合而激活免疫细胞（例 如，T细胞）的受体。示例性的抗原识别受体可以是内生的或内源性的T细胞受体或嵌合 抗原受体，在嵌合抗原受体中肿瘤抗原结合域融合至能够激活免疫细胞（例如，T细胞）的 细胞内信号转导域。在多个实施方式中，抗原识别受体被选择为对抗原具有低或最小的亲 和力或亲合力（avidity)。
[0032] "亲和力"意指抗体与简单半抗原或抗原决定簇之间的结合强度的衡量。不限于理 论，亲和力取决于抗体结合部位与抗原决定簇的立体化学配合的紧密程度、它们之间接触 区域的大小、以及带电荷和疏水基团的分布。亲和力还涵盖术语"亲合力"，其是指在形成 可逆复合物之后抗原-抗体结合的强度。用于计算抗体对抗原亲和力的方法是本领域已知 的，包括使用结合实验来计算亲和力。在抗体（Ab)结合抗原（Ag)的情况下，使用亲和常数 (表示为解离常数的倒数）。
[0033] Ab+Ag = AbAg
[0034] Ka= ΓAbAgl = 1
[0035] [Ab)] [Ag] Ka
[0036] 抗体结合的化学平衡也是结合速率（on-rate，Icies应）和解离速率（off-rate，k逆 as)常数的比值。两种抗体可具有相同的亲和力，但是一个可能具有高的结合速率和解离 速率常数，而另一个可能具有低的结合速率和解离速率常数。
[0037]
【主权项】
1. 一种免疫应答细胞，包括： a. 以低亲和力结合第一抗原的抗原识别受体，其中所述受体与所述第一抗原的结合激 活所述免疫应答细胞，以及 b. 结合第二抗原并刺激所述免疫应答细胞的嵌合共刺激受体（CCR)。
2. 根据权利要求1所述的免疫应答细胞，其中所述细胞选自T细胞、自然杀伤（NK)细 胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL)、调节性T细胞、人类胚胎干细胞和从中能分化出淋巴样细胞 的多能干细胞。
3. 根据权利要求1或2所述的免疫应答细胞，其中所述抗原是肿瘤或病原体抗原。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体是T细胞 受体（TCR)或嵌合抗原受体（CAR)。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体是外源或 内源的。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体经重组表 达。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体从载体中 表达。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述嵌合共刺激受体（CCR) 从载体中表达。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述免疫应答细胞是自体 的。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述第一和第二抗原选 自 CAIX、CEA、CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、 CD49f、CD56、CD74、CD133、CD138、巨细胞病毒（CMV)感染细胞抗原、EGP-2、EGP-40、EpCAM、 erb-B2, 3, 4、FBP、胎儿型乙酰胆碱受体、叶酸受体-a、⑶2、⑶3、HER-2、hTERT、IL-13R-a2、 x-轻链、KDR、LeY、L1细胞黏附分子、MAGE-AI、MUCI、间皮素、NKG2D配体、NY-ESO-1、癌胚抗 原（h5T4)、PSCA、PSMA、R0R1、TAG-72、VEGF-R2 或 WT-1。
11. 根据权利要求1-9中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述第一和第二抗原是选 自CD133、巨细胞病毒（CMV)感染细胞抗原、erb-B2、KDR、间皮素、NKG2D配体、NY-ES0-1、癌 胚抗原（h5T4)、PSCA、PSMA、CD19、VEGF-R2 和 WT-I 的不同的抗原。
12. 根据权利要求1-9中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述第一和第二抗原选 自 HER2、MUC1、CD44、CD49f、EpCAM、CEA、CD133、巨细胞病毒（CMV)感染细胞抗原、EGP-2、 EGP-40、EpCAM、erb-B2, 3, 4、FBP、KDR、间皮素、NKG2D 配体、NY-ES0-1、癌胚抗原（h5T4)、 PSCA、PSMA、VEGF-R2 或 WT-I。
13. 根据权利要求1-11中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述第一和第二抗原是 CDlO 和 CD19〇
14. 根据权利要求1-11中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述第一和第二抗原是 CD56 和 CD138。
15. 根据权利要求1-11中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述第一和第二抗原是选 自间皮素、叶酸受体_a、CD44和CD133的不同的抗原。
16. 根据权利要求1-15中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述抗原识别受体的细胞 内信号转导域是CD3链信号转导域。
17. 根据权利要求1-16中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述嵌合共刺激受体 (CCR)的细胞内信号转导域是 CD97、CDlla-CD18、CD2、ICOS、CD27、CD154、CD5、0X40、4-1BB 或⑶2