8信号转导域。
18. 根据权利要求1-17中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述细胞表达抗原受体 19zl 或 Pzl。
19. 一种诱导肿瘤中的肿瘤细胞死亡的方法，所述方法包括将所述肿瘤细胞与免疫应 答细胞接触，所述免疫应答细胞包括以低亲和力结合第一肿瘤抗原的抗原识别受体，其中 所述结合激活所述免疫应答细胞，以及结合第二肿瘤抗原并刺激所述免疫应答细胞的嵌合 共刺激受体（CCR)，由此在所述肿瘤中诱导肿瘤细胞死亡。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述方法使肿瘤细胞的数量减少。
21. 根据权利要求19所述的方法，其中所述方法使肿瘤尺寸减小。
22. 根据权利要求19所述的方法，其中所述方法根除肿瘤。
23. -种治疗或预防受试者中的瘤形成的方法，所述方法包括施用有效量的免疫应 答细胞，所述免疫应答细胞包括以低亲和力结合第一抗原的抗原识别受体，其中所述结合 激活所述免疫应答细胞，以及结合第二抗原并刺激所述免疫应答细胞的嵌合共刺激受体 (CCR)，由此治疗或预防所述受试者中的瘤形成。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述瘤形成选自前列腺癌、乳腺癌、B细胞白血 病、多发性骨髓瘤、和卵巢癌。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中所述瘤形成是乳腺癌且所述第一和第二肿瘤 抗原是选自ffiR2、MUC1、CD44、CD49f、EpCAM、CEA、CD133、巨细胞病毒（CMV)感染细胞抗 原、EGP-2、EGP-40、EpCAM、erb-B2, 3, 4、FBP、KDR、间皮素、NKG2D 配体、NY-ESO-1、癌胚抗原 (h5T4)、PSCA、PSMA、VEGF-R2 或 WT-I 的不同的抗原。
26. 根据权利要求23所述的方法，其中所述瘤形成是B细胞白血病且所述第一和第二 肿瘤抗原是⑶10和⑶19。
27. 根据权利要求24所述的方法，其中所述瘤形成是多发性骨髓瘤且所述第一和第二 肿瘤抗原是⑶56和⑶138。
28. 根据权利要求24所述的方法，其中所述瘤形成是卵巢癌且所述第一和第二肿瘤抗 原是选自间皮素、叶酸受体_a、CD44、和CD133不同的抗原。
29. 根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述免疫应答细胞被选择为具有 亲和力低的抗原识别受体。
30. 根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体被选择为具有 低亲和力用于在细胞中表达。
31. 根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体是T细胞受体 (TCR)或嵌合抗原受体（CAR)。
32. 根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体是外源或内源 的。
33. 根据权利要求23-32中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体从载体中表达。
34. 根据权利要求23-32中任一项所述的方法，其中所述嵌合共刺激受体（CCR)从载体 中表达。
35. 根据权利要求23-34中任一项所述的方法，其中所述细胞选自T细胞、自然杀伤 (NK)细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL)、调节性T细胞、人类胚胎干细胞和从中能分化出淋 巴样细胞的多能干细胞。
36. 根据权利要求23-35中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者中的肿瘤 负荷减少或根除。
37. -种诱导肿瘤细胞死亡的方法，所述方法包括施用有效量的免疫应答细胞，所述免 疫应答细胞包括以低亲和力结合第一抗原的抗原识别受体，其中所述结合激活所述免疫应 答细胞，以及结合第二抗原并刺激所述免疫应答细胞的嵌合共刺激受体（CCR)，由此诱导受 试者中的肿瘤细胞死亡。
38. -种产生抗原特异性免疫应答细胞的方法，所述方法包括向免疫应答细胞中引入 编码嵌合共刺激受体（CCR)的核酸序列，其中所述嵌合共刺激受体包括与刺激免疫应答细 胞的细胞内信号转导域联接的抗原结合域，其中所述免疫应答细胞包括以低亲和力结合第 一抗原的抗原识别受体，其中所述结合激活所述免疫应答细胞。
39. 根据权利要求38所述的方法，所述方法还包括引入编码嵌合抗原受体的第二核酸 序列，其中所述嵌合抗原受体包括与激活免疫应答细胞的第二细胞内信号转导域联接的第 二抗原结合域。
40. 根据权利要求38-39中任一项所述的方法，其中所述肿瘤抗原是选自CAIX、CEA、 CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、 CD133、CD138、巨细胞病毒（CMV)感染细胞抗原、EGP-2、EGP-40、EpCAM、erbB2, 3, 4、FBP、胎 儿型乙酰胆碱受体、叶酸受体-a、⑶2、⑶3、HER-2、hTERT、IL-13R-a2、X-轻链、KDR、LeY、 LI细胞黏附分子、MAGE-Al、MUCl、间皮素、NKG2D配体、NY-ESO-I、癌胚抗原（h5T4)、PSCA、 PSMA、RORl、TAG-72、VEGF-R2 或 WT-I 的不同的抗原。
41. 根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体是T细胞受体 (TCR)或嵌合抗原受体（CAR)。
42. 根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体是外源或内源 的。
43. 根据权利要求38-42中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体经重组表达。
44. 根据权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体从载体中表达。
45. 根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述嵌合共刺激受体（CCR)从载体 中表达。
46. 根据权利要求38-45中任一项所述的方法，其中所述细胞选自T细胞、自然杀伤 (NK)细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL)、调节性T细胞、人类胚胎干细胞和从中能分化出淋 巴样细胞的多能干细胞。
47. 根据权利要求38-46中任一项所述的方法，其中所述抗原识别受体的细胞内信号 转导域是CD3链信号转导域。
48. 根据权利要求38-47中任一项所述的方法，其中所述嵌合共刺激受体（CCR)的细胞 内信号转导域是 CD97、CDlla-CD18、CD2、IC0S、CD27、CD154、CD5、0X40、4-1BB 或 CD28 信号 转导域。
49. 一种治疗有需要的受试者中的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施 用治疗有效量的T细胞，所述T细胞包括以低亲和力结合PSCA或CD19的抗原识别受体， 其中所述结合激活免疫应答细胞，以及结合PSM并刺激免疫应答细胞的嵌合共刺激受体 (CCR)，由此治疗受试者中的前列腺癌。
50. -种药物组合物，包括权利要求1-18中任一项所述的免疫应答细胞以及药学上可 接受的赋形剂。
53. 权利要求1-18中任一项所述的免疫应答细胞用于治疗瘤形成或肿瘤疾病的用途。 54. T细胞用于治疗前列腺癌的用途，所述T细胞包括以低亲和力结合PSCA或⑶19的 抗原识别受体，其中所述结合激活免疫应答细胞，以及结合PSM并刺激免疫应答细胞的嵌 合共刺激受体（CCR)。
55. -种试剂盒，其包括免疫应答细胞，所述免疫应答细胞包括结合第一抗原并激活所 述免疫应答细胞的抗原识别受体，以及结合第二病毒抗原并刺激所述免疫应答细胞的嵌合 共刺激受体（CCR)。
【专利摘要】本发明提供免疫应答细胞，包括T细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞、以及自然杀伤(NK)细胞，其表达至少一种抗原识别受体和一种嵌合共刺激受体。使用所述免疫应答细胞的方法包括用于治疗其中需要增加的抗原特异性免疫应答的瘤形成和其它病理学的那些。
【IPC分类】C07K14-35, C12N15-85, A61K39-00
【公开号】CN104853766
【申请号】CN201380063036
【发明人】C·C·克洛斯, M·塞德莱恩
【申请人】纪念斯隆-凯特琳癌症中心
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年10月2日
【公告号】CA2886859A1, EP2903637A1, WO2014055668A1