药物输送装置的制造方法_3

文档序号:9619759阅读:来源:国知局
[0078]H- (Lys) 6~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥' 外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0079]H-Asn- (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥' 外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0080]H~Lys6~des Pro36 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]毒蜥' 外泌月太-4(l-39)-Lys6-NH2,
[0081]H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25]毒蜥' 外泌肽-4(1-39)-ΝΗ2,
[0082]H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14,Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0083]H-Asn-(Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-ΝΗ2,
[0084]des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]毒蜥' 外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0085]H-(Lys)6~des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Trp(02)25, Asp28]毒蜥' 外泌肽-4 (Sl-39)-(Lys)6-NH2,
[0086]H-Asn- (Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)-(Lys)6-NH2 ;
[0087]或前述任一种毒蜥外泌肽_4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。
[0088]激素例如在Rote Liste, ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性月太(regulatoryactive peptides)和它们的措抗剂,诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Chor1ngonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine (生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
[0089]多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物,或前述多糖的硫酸化,例如多硫酸化的形式,和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺月干素钠(enoxaparin sodium)。
[0090]抗体是球状血浆蛋白质(?150kDa),也称为免疫球蛋白,其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链,所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元);分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。
[0091]Ig单体是“Y”形分子,其由四条多肽链组成;两条相同的重链和两条相同的轻链,它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸;每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键,链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸,并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如,可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠,其中两个β片层创建一种“三明治”形状,该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。
[0092]哺乳动物Ig重链有五种类型,表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型;这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。
[0093]不同的重链的大小和组成是不同的;α和γ含有大约450个氨基酸,δ含有大约500个氨基酸,而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区,即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中,恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的,但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区,和用于增加柔性的绞链区;重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同Β细胞生成的抗体中是不同的,但其对于由单一 Β细胞或单一 Β细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单一 Ig域。
[0094]在哺乳动物中,有两种类型的免疫球蛋白轻链,表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域:一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链,它们总是相同的;在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链,或是κ或是入。
[0095]如上文详述的,虽然所有抗体的大体结构非常相似,但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说,可变环一其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原,即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(ComplementarityDetermining Reg1ns,CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献,所以是重链和轻链的组合,而不是其中单独一个,决定最终的抗原特异性。
[0096]“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段,并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab),每个片段含有一个完整L链和大约一半Η链。第三个片段是可结晶片段(Fc),其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半,并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一 F(ab’)2片段,其包括H-H链间二硫键。F(ab’)2对于抗原结合而言是二价的。F(ab’)2的二硫键可以裂解以获得Fab’。此外,可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。
[0097]药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HC1或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子,例如Na+、或K+、或Ca2+,或铵离子N+ (Rl) (R2) (R3)(R4)的盐,其中R1至R4彼此独立地为:氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington’s Pharmaceutical Sciences〃17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.), MarkPublishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 中及 Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology 中描述。
[0098]药学可接受溶剂合物是,例如水合物。
【附图说明】
[0099]现在将参照【附图说明】发明的示例性实施例,附图中:
[0100]图1显示了根据本发明的药物输送装置的截面图;
[0101]图2显示了图1的药物输送装置的剖视图;
[0102]图3显示了图1的放大细节图;
[0103]图4显示了图1的药物输送装置的细节截面图;
[0104]图5a和5b显示了图1的药物输送装置的另一细节剖视图;
[0105]图6显示了图1的药物输送装置的又一细节剖视图;
[0106]图7a显示了图1的药物输送装置的细节剖视图;
[0107]图7b显示了图7a的细节截面图;
[0108]图8显示了图1的药物输送装置的显示器的剖视图;
[0109]图9显不了图8的显不器的截面图;
[0110]图10显不了图8的显不器的截面图;
[0111]图11显示了图1的药物输送装置的另一细节剖视图;
[0112]图12显示了图11的细节截面图;
[0113]图13a和13b显示了处于不同位置的药物输送装置的近端的透视图;
[0114]图14显示了图1的药物输送装置的细节剖视图;
[0115]图15显示了图1的药物输送装置的细节透视图;
[0116]图16a_16c显示了图1的药物输送装置在剂量设定期间的细节剖视图;和
[0117]图17a_17c显示了图1的药物输送装置在剂量分配期间的细节剖视图。
【具体实施方式】
[0118]图1显示了注射笔形式的药物输送装置1。装置具有远端(图1中的上端)和近端(图1中的下端)。药物输送装置1的部件部分更详细地显示在图2和3中。药物输送装置1包括外壳10、内本体或底架20、活塞杆30、驱动器40、螺母50、显示器60、按钮70、储物筒80、扭力弹簧90、驱动螺母100、末次剂量螺母110、末次剂量套筒120、传动套筒130、剂量选择器140和复位弹簧150。可提供带有针接口和针帽的针组合体(未显示)作为附加部件,如上所述这是可以更换的。
[0119]外壳10是具有远端部分和近端部分的大致管状元件,远端部分形成容纳储物筒80的储物筒支撑件11,近端部分用于容纳配量机构。在优选的实施例中,外壳10在储物筒支撑件11的区域内,以及在储物筒支撑件与外壳联合覆盖配量机构的中间
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