一种他克莫司速释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体设及一种他克莫司速释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 他克莫司（Tacrolimus)是从链霉菌属中分离出的一种发酵产物，是一种大环内醋 类抗生素，化学名为：
[0003] [3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*， 26aR*] ]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26，26a-十六氨-5,19-二径基-3-[2-(4-?基-3-甲氧基环已基)-1-甲基乙締基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙締基)-15,19-环氧-3H-化晚并[2，l-c][l，4]氧杂氮杂环二+S碳烧-1，7,20,21(4H， 23H)-四酬一水合物，化学结构如式I所示：
[0005] 他克莫司是一种新型的强效免疫抑制剂，主要通过抑制化-2、化-3、IFN-丫的释放 来抑制IL-2R的表达，全面抑制T淋己细胞，其免疫抑制比环抱素强100倍。近年来，他克莫司 作为肝脏及肾脏移植手术后抗排斥反应的一线药物，同时在治疗特应性皮炎、系统性红斑 狼疮、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。
[0006] 他克莫司由日本藤泽制药株式会社(现为安斯泰来制药有限公司）于1984年研发 上市，主要用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应和治疗肝脏或肾脏移植术后应 用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。现已在多个国家上市。他克莫司在抑1.2 ~pH7.4的水溶液中的溶解性均较低，且溶解性无 pH依赖性，但其渗透性为较高，属于低溶 解高渗透性药物，按照BCS分类属于II类。
[0007] 他克莫司属于低溶解高渗透性药物，在体内的吸收量受药物制剂的释放量影响， 其释放量却又受药物的溶解性影响，故提高他克莫司的溶解性，是他克莫司相关制剂需要 解决的首要技术问题。
[0008] 目前安斯泰来制药有限公司生产的他克莫司胶囊(商品名为普乐可复），W及专利 CN129111C、CN101098875A、CN100515413C、CN1919816A 等公开的他克莫司药物组合物及其 制备方法，均采用固体分散体法制备他克莫司速释制剂。具体内容为:采用溶剂法、烙融法 等方法将他克莫司制成固体分散体，再经粉碎、娠磨或整粒后得到含他克莫司的颗粒或粉 末，最后将颗粒或粉末与其他适量辅料混合后装入胶囊或压制成片剂，制备成他克莫司速 释制剂。虽然上述技术能提高他克莫司的溶出速率，但其固体分散体颗粒或粉末与其他辅 料混合时，因固体分散体颗粒或粉末与其他辅料之间的粒径分布有差异，存在混合过程中 含量均一性难W保证的风险。同时，采用固体分散技术操作较为繁琐、生产成本较高。因此， 有必要研发一种可显著提高他克莫司的溶出度，且配方、制备方法简单的他克莫司速释制 剂。
[0009] 本发明所述速释制剂是指在60min内的溶出度大于80%的口服固体制剂。
【发明内容】
[0010] 为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种他克莫司速释制剂，其完全可W满 足了他克莫司口服固体制剂(规格〇.5mg~5mg)的溶出度要求，且其配方和制备方法简单， 解决了现有技术存在操作繁琐及含量不均匀等问题。
[0011 ]为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0012] -种他克莫司速释制剂，包括W下重量份计的原料:他克莫司微粉0.5~1.5份、填 充剂50~60份、粘合剂4~8份、崩解剂1~4份和润滑剂0.5~2份。
[0013] 进一步的，所述他克莫司速释制剂包括W下重量份计的原料:他克莫司微粉1份、 填充剂55份、粘合剂6份、崩解剂2份和润滑剂1份。
[0014] 再进一步的，所述他克莫司微粉的粒径分布化0为3~祉m。
[0015] 再进一步的，所述填充剂为聚乙二醇和甘露醇的组合物，所述聚乙二醇和甘露醇 的重量比为(0.5~1.0):1。优选的，所述聚乙二醇和甘露醇的重量比为0.8:1。
[0016] 再进一步的，所述崩解剂为聚葡萄糖和心径丙基纤维素的组合物，所述聚葡萄糖 和心径丙基纤维素的重量比为1: (0.25~0.45)。优选的，所述聚葡萄糖和k径丙基纤维素 的重量比为1:0.35。
[0017] 再进一步的，所述粘合剂为径丙甲纤维素和簇甲基纤维素钢的组合物，所述径丙 甲纤维素和簇甲基纤维素钢的重量比为(0.2~0.6): 1。优选的，所述径丙甲纤维素和簇甲 基纤维素钢的重量比为0.4:1。
[0018] 再进一步的，所述润滑剂为硬脂酸儀。
[0019] 本发明还提供了上述他克莫司速释制剂的制备方法，其特征在于，包括W下步骤：
[0020] Sl、控制超微粉碎机的进气压力为0.4~0.7Mpa，粉碎压力为0.5~0.8Mpa，将他克 莫司加入超微粉碎机中，控制加料速率为3g~5g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，并采用 MALVERN2000型激光粒度分析仪对粒径分布进行测定，控制粒径分布化Q为3~祉m，得到他克 莫司微粉，备用；
[00別]S2、将填充剂、崩解剂、粘合剂碎过100目筛，备用；
[0022] S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、崩解剂及粘合 剂混合，然后加入乙醇制软材，采用24~30目筛制粒，得到湿颗粒；
[0023] S4、将所述湿颗粒在40°C~50°C进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100°C下的 干燥失重控制在小于1.5%，然后用24~30目筛整粒，得到干颗粒；
[0024] S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司速释制剂。
[0025] 发明人在对他克莫司原料粒径分布及处方组成研究过程中发现，当粒径分布控制 在化0大于10皿或D90小于3皿时，其溶出度均偏低。经过试验研究分析得出，他克莫司为难溶 性药物，当药物粒径增大时(D90大于10WI1)，表面积减小，不利于药物溶解，导致溶出度下降； 而他克莫司原料粒径分布过于细小时化90小于3WI1)，虽然理论上粒径减小利于药物溶解，但 因原料粒径过小，药物微粒的重量减轻，导致药物微粒从制剂中崩解分散后迅速漂浮于溶 出介质表面，同时他克莫司原料疏水性强，使其药物微粒无法润湿，致使其溶出度降低。进 一步研究发现，即使将他克莫司微粉粒径分布控制在化0为3~祉m，如果采用单一常规组分 的填充剂和粘合剂制备样品，其样品的体外溶出行为还是达不到要求(与原研市售品差异 较大）。
[0026] 进一步地，通过大量深入细致地研究，发明人惊喜地发现：当他克莫司微分化后， 控制粒径分布化0为3~祉m，同时采用特定的处方组成（W-定比例的聚乙二醇和甘露醇的 组合物作为填充剂，W-定比例的聚葡萄糖和心径丙基纤维素的组合物作为崩解剂，W - 定比例的径丙甲纤维素和簇甲基纤维素钢的组合物作为粘合剂，W硬脂酸儀作为润滑剂） 制成的速释制剂与原研市售品体外溶出行为一致性较好(相似因子大于60)，且产品释放均 一性较好，质量稳定。与现有技术相比，操作更简单、生产成本降低。
[0027] 本发明所述聚葡萄糖(CAS号68424-04-4)为白色或类白色固体颗粒。聚葡萄糖即 水溶性膳食纤维，是一种具有保健功能性的食品组分，可W补充人体所需的水溶性膳食纤 维，其在食品添加剂中可作为增稠剂、填充剂和配方剂。聚葡萄糖具有良好的吸水性和膨胀 性，发明人意外地发现其可作为制剂中的崩解剂，并且与心径丙基纤维素复配作为崩解剂 时崩解效果更为理想。
[00%]因此，与现有技术相比，本发明的优势在于：
[0029] 本发明将他克莫司采用超微粉碎机进行超微粉碎，控制克莫司的粒径分布化0为3 ~祉m，再结合本发明原料配方制成速释制剂后其溶出度显著提高，完全可W满足他克莫司 口服固体制剂的溶出度要求;同时其配方简单，不需要额外添加表面活性剂或增溶剂、助溶 剂，不需要制作成固体分散体，在制备他克莫司速释制剂过程中，直接采用粒径分布化0为3 ~祉m的他克莫司原料与其他辅料混合，采用常规的湿法制粒工艺制备产品即可得到与原 研市售品体外释放曲线一致的产品，且产品溶出均一性较好，质量稳定，与现有技术相比， 操作更简单，生产成本更低，有利于工业化生产，具有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0030] 下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可W使本领域专业技术人员更全面的 理解本发明，但不W任何方式限制本发明的范围。
[0031] 实施例1
[0032] 配方；
[0033]
[0034] 制备方法：
[0035] S1、控制超微粉碎机的进气压力为0.6Mpa，粉碎压力为0.7Mpa，将他克莫司加入超 微粉碎机中，控制加料速率为4g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，并采用MALVERN2000型激 光粒度分析仪对粒径分布进行测定，控制粒径分布化0为祉m，得到他克莫司微粉，备用；
[0036] S2、将填充剂、崩解剂、粘合剂碎过100目筛，备用；
[0037] S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、崩解剂及粘合 剂混合，然后加入乙醇制软材，采用30目筛制粒，得到湿颗粒；
[0038] S4、将所述湿颗粒在45°C进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100°C下的干燥失 重控制在小于1.5%，然后用30目筛整粒，得到干颗粒；
[0039] S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于4号明胶囊壳中，即得他克莫司速释 制剂。
[0040] 实施例2 [0041 ]配方：
[0043] 制备方法：
[0044] Sl、控制超微粉碎机的进气压力为0.4Mpa，粉碎压力为0.5Mpa，将他克莫司加入超 微粉碎机中，控制加料速率为3g/分