钟，对他克莫司进行超微粉碎，并采用MALVERN2000型 激光粒度分析仪对粒径分布进行测定，控制粒径分布化0为扣m，得到他克莫司微粉，备用；
[0045] S2、将填充剂、崩解剂、粘合剂碎过100目筛，备用；
[0046] S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、崩解剂及粘合 剂混合，然后加入乙醇制软材，采用24目筛制粒，得到湿颗粒；
[0047] S4、将所述湿颗粒在40°C进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100°C下的干燥失 重控制在小于1.5%，然后用24目筛整粒，得到干颗粒；
[0048] S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于4号明胶囊壳中，即得他克莫司速释 制剂。
[0049] 实施例3 [0化0] 配方；
[0052] 制备方法：
[0053] SI、控制超微粉碎机的进气压力为0.7Mpa，粉碎压力为0. SMpa，将他克莫司加入超 微粉碎机中，控制加料速率为5g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，并采用MALVERN2000型激 光粒度分析仪对粒径分布进行测定，控制粒径分布化0为10M1，得到他克莫司微粉，备用；
[0054] S2、将填充剂、崩解剂、粘合剂碎过100目筛，备用；
[0055] S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、崩解剂及粘合 剂混合，然后加入乙醇制软材，采用30目筛制粒，得到湿颗粒；
[0056] S4、将所述湿颗粒在50°C进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100°C下的干燥失 重控制在小于1.5%，然后用30目筛整粒，得到干颗粒；
[0057] S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于4号明胶囊壳中，即得他克莫司速释 制剂。
[0化引实施例4 [0化9] 配方；
[0061] 制备方法同实施例1。
[0062] 对比例1
[0063] mu：
[00化]制备方法参考实施例1。
[0066] 对比例2
[0082] 对比例6
[0083] 配方；
[00化]制备方法参考实施例1。
[00化]对比例7 [0087]配方；
[0089] 制备方法参考实施例1。
[0090] 试验例一
[0091] 将实施例1~3制备的样品（规格为Img)与原研市售品（安斯泰来制药有限公司，商 品名：普乐可复，规格Img，批号：1D5812A)进行质量对比研究，结果按照实施例1~3制备的 样品各项指标与原研市售品基本一致，具体结果见表1。
[0092] 表1实施例1~3与原研市售品质量对比结果
[0094] 试验例二
[00对将实施例1~4、对比例1~7制备的样品（规格Img)与原研市售品（安斯泰来制药有 限公司，商品名:普乐可复，规格Img，批号：1D5812A)，按照中国药典2010年版二部附录进行 体外释放曲线比较，具体结果见表2~4。
[0096] 表2实施例1~3制备的样品的体外释放结果
[0097]
[0098]表3对比例I~4制备的样品的体外释放结果
[0100]表4对比例5~7制备的样品和原研市售品体外释放结果
[0102]由上表2~4可知，不同粒径的原料药及不同的处方组分，其释放曲线差异较大，当 采用超微粉碎(控制粒径分布D90为3~祉m)，同时采用本发明的特殊处方组分（W-定比例 的聚乙二醇和甘露醇的组合物作为填充剂，W-定比例的聚葡萄糖和心径丙基纤维素的组 合物作为崩解剂，W-定比例的径丙甲纤维素和簇甲基纤维素钢的组合物作为粘合剂，W 硬脂酸儀作为润滑剂）制得的他克莫司速释制剂样品（如实施例1~4)，其样品与原研市售 品体外释放曲线一致性较好(相似因子f2大于70)，且释放均一性好（WRSD判断），与市售品 相似甚至优于市售品。实施例1~4中，实施例1的溶出效果理想且溶出均一性最佳，且溶出 行为最接近市售品，因此实施例1为本发明的最佳实施例。
[0103] 当原料药粒径分布控制在化0大于10wii(对比例2)或者化0小于3wii(对比例1)时，其 样品与原研市售品的体外释放曲线不一致(相似因子f2小于50)，分析原因为他克莫司为难 溶性药物，当粒径增大时，导致溶解速率降低，从而体外释放度减慢。当他克莫司原料粒径 分布过于细小时(D90小于3WI1)，理论上粒径减小其溶解度会增加，但因原料粒径过小，其药 物微粒的质量减轻，导致药物微粒从制剂中崩解分散后迅速漂浮于释放介质表面，加上他 克莫司原料疏水性强，使其药物微粒无法润湿致使其释放度偏低。
[0104] 当原料药微粒分布在化0在3~祉m时，采用常规辅料组分制备样品(对比例7)，其样 品与原研市售品的体外释放曲线差异也较大，同时若对本发明优选的制剂组分（W-定比 例的聚乙二醇和甘露醇的组合物作为填充剂，W-定比例的聚葡萄糖和心径丙基纤维素的 组合物作为崩解剂，W-定比例的径丙甲纤维素和簇甲基纤维素钢的组合物作为粘合剂， W硬脂酸儀作为润滑剂)进行替换或是减少某些组分或是改变组分比例(对比例3~6)，其 样品与原研市售品的体外释放曲线差异也较大，说明采用本发明确定的原料药粒径分布控 审化D90在3~祉m，且同时采用本发明的制剂组分制备的样品，才能保证其体外释放曲线与 原研市售品一致。
[0105] 试验例立
[0106] 将实施例1~3、对比例3~7制备的样品（规格为Img)与原研市售品巧斯泰来制药 有限公司，商品名：普乐可复，规格Img，批号：1D5812A)进行稳定性(30°C±2°C、相对湿度 65% ±5%)对比研究，主要对产品的关键质量属性(杂质及溶出度)进行考察，结果按照本 发明实施例1~3制备的样品与原研市售品在30°C±2°C、相对湿度65% ±5%条件下放置12 个月，杂质及溶出度基本未发生变化，说明按照本发明实施例1~3制备的样品、原研市售品 质量均比较稳定。然而对比文件3~7的制备的样品经过12个月后，其杂质含量有所提高，溶 出度也发生了明显的变化，说明对比例3~7的制剂的基础配方不仅会影响所述他克莫司微 粉的溶出行为，也会影响其体系的稳定性。具体结果见表5和表6。
[0107] 表5实施例1~3和原研市售品稳定性对比结果(30°C ± 2°C、相对湿度65% ± 5%)
[0109] 表6对比例3~7稳定性结果(30°C±2°C、相对湿度65% ±5%)
[0110]
[0111]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种他克莫司速释制剂，其特征在于，包括以下重量份计的原料:他克莫司微粉0.5~ 1.5份、填充剂50~60份、粘合剂4~8份、崩解剂1~4份和润滑剂0.5~2份。2. 根据权利要求1所述的他克莫司速释制剂，其特征在于，包括以下重量份计的原料： 他克莫司微粉1份、填充剂55份、粘合剂6份、崩解剂2份和润滑剂1份。3. 根据权利要求1或2所述的他克莫司速释制剂，其特征在于，所述他克莫司微粉的粒 径分布Dg〇为3~8μηι。4. 根据权利要求1或2所述的他克莫司速释制剂，其特征在于，所述填充剂为聚乙二醇 和甘露醇的组合物，所述聚乙二醇和甘露醇的重量比为(〇. 5~1.0) : 1。5. 根据权利要求1或2所述的他克莫司速释制剂，其特征在于，所述崩解剂为聚葡萄糖 和L-羟丙基纤维素的组合物，所述聚葡萄糖和L-羟丙基纤维素的重量比为1 :(0.25~ 0.45)。6. 根据权利要求1或2所述的他克莫司速释制剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲纤 维素和羧甲基纤维素钠的组合物，所述羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的重量比为(0.2~ 0.6):1〇7. 根据权利要求1或2所述的他克莫司速释制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。8. -种制备如权利要求1~7任一所述的他克莫司速释制剂的方法，其特征在于，包括以 下步骤： 51、 控制超微粉碎机的进气压力为0.4~0.7Mpa，粉碎压力为0.5~0.8Mpa，将他克莫司加 入超微粉碎机中，控制加料速率为3g~5g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，控制粒径分布D 90 为3~8μπι，得到他克莫司微粉，备用； 52、 将填充剂、崩解剂、粘合剂碎过100目筛，备用； 53、 采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、崩解剂及粘合剂混 合，然后加入乙醇制软材，采用24~30目筛制粒，得到湿颗粒； 54、 将所述湿颗粒在40°C~50°C进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100°C下的干燥 失重控制在小于1.5%，然后用24~30目筛整粒，得到干颗粒； 55、 将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司速释制剂。
【专利摘要】本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种他克莫司速释制剂及其制备方法。所述他克莫司速释制剂包括以下重量份计的原料：他克莫司微粉0.5~1.5份、填充剂50~60份、粘合剂4~8份、崩解剂1~4份和润滑剂0.5~2份。本发明他克莫司速释制剂既满足了活性成分的溶出度要求和含量均一性要求，又简化了制备方法。
【IPC分类】A61K31/436, A61K47/26, A61P37/02, A61P27/02, A61K9/48, A61P17/00, A61P37/06, A61K47/34, A61K47/12, A61K47/36, A61K47/38
【公开号】CN105534943
【申请号】CN201510986591
【发明人】蒙明程, 史焱, 邓丽, 姚晓莉, 邵方伟, 李英, 李雪飞
【申请人】蔡丝英, 国药集团川抗制药有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月26日