一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，特别设及一种头抱妥仑匹醋纳米粒药物制剂及制备方 法。
【背景技术】
[0002] 头抱妥仑匹醋化学名为：2,2-二甲基丙酷氧甲基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-嚷挫基)-2-甲氧基亚氨乙酷氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-嚷挫-5-基）乙締基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締 -2-甲酸醋，分子量:620.73;CAS NO. : 117467-28-4;英 文名为:Cefditoren pivoxil
[0003] 其化学结构式为：
[0005] 该药是由日本明治制果药品株式会社研制的第=代口服头抱类抗生素，2001年4 月我国批准其片剂形式在国内上市，该药抗菌谱广，对包括金葡菌、肺炎链球菌在内的革兰 氏阳性菌、大肠杆菌、卡他莫拉氏菌、克雷伯氏杆菌属等革兰氏阴性菌及消化链球菌属、疮 瘤丙酸杆菌等厌氧菌引发的感染都有很好的治疗效果，可W用于成人及儿童敏感菌所致的 感染。
[0006] 该药作用机制:抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白（PBP)的亲和性 高，发挥杀菌性作用。头抱妥仑匹醋被吸收时，在肠管壁代谢成头抱妥仑而发挥抗菌力。
[0007] 目前该品种的上市产品中存在质量差异大，产品稳定性差，临床生物利用度低，运 些限制导致临床上可应用的剂型单一，患者用药顺从性差等一系列的问题。专利 CN102716098B公开了采用脂质体制剂制备技术，生产过程复杂，成本高，专利CNl 105240A、 专利CN1863535A、专利CN1202110A公开了采用固体分散体技术制备制剂，W解决该产品的 溶出度低，生物利用度低的问题，但是采用上述各专利所述的方式制备出样品，虽然样品质 量良好，生物利用度得到了提高，但是其样品存放期间可能会存在活性成分晶型转变，有关 物质、聚合物增大的风险，无法保证样品在生产、运输、库存直至临床应用期间的质量稳定 性问题。
[000引纳米技术用于药物的研究开发是现代药学的重要发展方向，利用纳米的技术手 段，使药物具有了 W往所没有的优点，如更好的稳定性、对胃肠道刺激小、毒副作用小、药物 利用度高、可祀向给药，具有缓释作用等等。
[0009]鉴于上市产品中存在生物利用度低、稳定性差的一系列问题，急需要制备出一种 头抱妥仑匹醋的制剂。
【发明内容】
[0010] 为解决上述问题，本发明提供一种头抱妥仑匹醋纳米粒制剂及其制备方法，
[0011] 本发明采用下述技术方案：
[0012] -种头抱妥仑匹醋纳米粒药物制剂包括头抱妥仑匹醋纳米粒和药用辅料，其中头 抱妥仑匹醋纳米粒和药用辅料的质量比为1:1-10,头抱妥仑匹醋纳米粒是由头抱妥仑匹醋 和纳米粒载体材料W重量比为1:1-5制成;纳米粒载体材料为聚丙交醋PLA，聚乙交醋/聚丙 交醋共聚物PLGA、壳聚糖、海藻酸盐中的一种或几种。
[0013] 其中纳米粒载体材料聚丙交醋PLA、聚丙交醋/聚丙交醋共聚物化GA作为一种生物 不降解材料，其物理稳定性更好，临床应用具体更高的安全性。壳聚糖、海藻酸盐作为一种 常见的药物辅料，作用明确，采用该制备方法制备制剂，过程简单、可控，更容易与头抱妥仑 匹醋形成纳米粒药物制剂。
[0014] 药用辅料为赋形剂、崩解剂、粘合剂、染色剂、矫味剂、芳香剂、包衣剂、pH调节剂中 的几种;药物制剂为胶囊剂、片剂、干混悬剂、注射剂中的一种。
[0015] 头抱妥仑匹醋纳米粒药物制剂的制备方法包含W下步骤：
[0016] (1)头抱妥仑匹醋纳米粒的制备:将头抱妥仑匹醋和纳米粒载体材料W重量比为 1:1-5的比例混合，经溶媒析出技术析晶得纳米粒；
[0017] (2)头抱妥仑匹醋纳米粒药物制剂的制备:将步骤(1)中的头抱妥仑匹醋纳米粒和 药用辅料混合制备药物制剂；
[0018] 其中，步骤(1)的溶媒析出技术析晶得纳米粒的方法为：
[0019] a.将纳米粒载体材料溶解在1-10倍重量的有机溶剂中，然后加入处方量的头抱妥 仑匹醋混合均匀；
[0020] b.将步骤(a)中的溶液滴加到0.5-1.5倍重量的纯化水中，然后加入乳化剂进行乳 化，形成了 0/W型乳剂;其中乳化剂为吐溫80或十二烷基硫酸钢；
[0021] C.将步骤(b)中乳剂中的有机溶剂挥发，溶质析出得头抱妥仑匹醋纳米粒;其中有 机溶剂挥发的方法为升溫、减压或连续揽拌中的一种。
[0022] 优选的，头抱妥仑匹醋纳米粒药物制剂，其制备方法包含W下步骤：
[0023] (1)头抱妥仑匹醋纳米粒的制备:将头抱妥仑匹醋和纳米粒载体材料W重量比为 1:1-5的比例混合，经超临界萃取技术获得纳米粒；
[0024] (2)头抱妥仑匹醋纳米粒药物制剂的制备:将步骤(1)中的头抱妥仑匹醋纳米粒和 其他辅料混合制备药物制剂；
[0025] 其中，步骤(1)中超临界萃取技术获得纳米粒的方法为：
[00%] a.将纳米粒载体材料和头抱妥仑匹醋超微粉碎预处理，溶解到1-10倍重量有机溶 剂中获得超临界流体；
[0027] b.将上述超临界流体加入到超临界萃取设备中，让物料通过微小的喷嘴迅速膨胀 雾化，雾化压力为0. SMPa-1.5MPa;
[0028] C.上述溶液的溶质析出形成了纳米粒；
[0029] 其中上述制备方法中的有机溶剂为乙醇、二氯甲烧、丙酬中得一种或几种;上述头 抱妥仑匹醋经过超微粉碎处理，粒径在5-20nm之间。
[0030] 优选的，头抱妥仑匹醋纳米粒药物注射剂的制备步骤为：
[0031] (1)、将纳米粒载体材料聚丙交醋(PLA)IOOmg溶解于IOOmg二氯甲烧溶剂中，揽拌 均匀，然后加入粒径为5-15nm的头抱妥仑匹醋IOOmg混合均匀；
[0032] (2)、将上述溶液缓慢滴加到等量的纯化水中，加入IOmg的吐溫80进行乳化，获得 稳定的乳剂；
[0033] (3)、将上述乳剂通过升溫方式使有机溶剂挥发，聚合物材料析出获得纳米粒；
[0034] (4)、取步骤(3)中的头抱妥仑匹醋纳米粒和甘露醇150mg溶解于注射用水中，溶解 完全；
[0035] (5)、过滤除菌，送检中间体；
[0036] (6)、中间体检验合格后，灌装，半加塞，在真空中进行冷冻干燥；
[0037] (7)、冻干结束后，压塞，扎盖，获得了注射剂。
[0038] 更优选的，头抱妥仑匹醋纳米粒药物干混悬剂的制备步骤为：
[0039] (1)、将纳米粒载体材料聚乙交醋/聚丙交醋共聚物PLGA和头抱妥仑匹醋超微粉碎 预处理，控制粒径为5-20nm;
[0040] (2)、首先将处理后的聚乙交醋/聚丙交醋共聚物(PLGA)ISOmg溶解于300mg二氯甲 烧和丙酬(8:2)的混合溶剂中，揽拌均匀，然后加入处理后的头抱妥仑匹醋IOOmg混合均匀；
[0041] (3)、将步骤2中的混合溶液加入超临界萃取设备，通过喷嘴喷雾，喷雾压力为： 0. SMPa-1.5MPa，通过收集颗粒获得了固体状纳米粒；
[0042] (4)、取步骤3中310mg头抱妥仑匹醋纳米粒，加入400mg甘露醇、20mg阿斯己甜、 250mg薦糖、20mg巧樣香精分别过80目筛，混合均匀；
[00创 （5 )、将上述混合物送检中间体，根据含量确定装量；
[0044] (6)、分装，封袋，获得了头抱妥仑匹醋干混悬剂。
[0045] 本发明的有益效果为：
[0046] 本发明技术人员通过对技术文献的借鉴和大量的实验验证，发现将活性成分制备 成纳米复合物后，再进行制备临床常见制剂可W解决质量不稳定，剂型单一或制备工艺繁 琐复杂的问题，为产品的临床应用提供了便利和安全保障。
【附图说明】
[0047] 下面结合附图对本发明进行进一步的说明。
[0048] 附图1是实施例8中制备的样品稳定性0月X-衍射图谱
[0049] 附图視实施例8中制备的样品稳定性加速6月X-衍射图谱
[0050] 附图3是实施例8中制备的样品稳定性长期24月X-衍射图谱
[0051] 附图4是对比例中制备的样品稳定性0月X-衍射图谱
[0052] 附图5是对比例中制备的样品稳定性加速6月X-衍射图谱
[0053] 附图6是对比例中制备的样品稳定性长期24月X-衍射图谱
【具体实施方式】
[0054] W下各实施例对本发明进行了详细描述，但是W下所有实施例仅仅是本对发明的 一种详细的说明，不构成对本发明权利要求的限制。
[0055] 实施例1头抱妥仑匹醋纳米粒制备--溶媒析出技术析晶
[0056] 头抱妥仑匹醋纳米粒处方列表
[005引1将纳米粒载体材料聚丙交醋（PLA) IOOmg溶解于IOOmg二氯甲烧溶剂中，揽拌均 匀，然后加入粒径为5-15nm的头抱妥仑匹醋IOOmg混合均匀。
[0059] 2将上述溶液缓慢滴加到等量的纯化水中，加入IOmg的吐溫80进行乳化，获得了稳 定的乳剂。
[0060] 3将上述乳剂通过升溫方式使有机溶剂挥发，聚合物材料析出获得纳米粒。
[0061 ]实施例2头抱妥仑匹醋纳米粒制备--溶媒析出技术析晶
[0062]头抱妥仑匹醋纳米粒处方列表
[0064] 1将纳米粒载体材料聚乙交醋/聚丙交醋共聚物PLGA 500mg溶解于SOOOmg乙醇溶 剂中，揽拌均匀，然后加入粒径为5-20nm的头抱妥仑匹醋IOOmg混合均匀。
[0065] 2将上述溶液缓慢滴加到等量的纯化水中，加入十二烷基硫酸钢15mg进行乳化，获 得了稳定的乳剂。
[0066] 3将上述乳剂通过减压方式使有机溶剂挥发，聚合物材料析出获得纳米粒。
[0067] 实施例3头抱妥仑匹醋纳米粒制备--溶媒析出技术析晶
[0068] 头抱妥仑匹醋纳米粒处方列表
[0070] 1将纳米粒载体材料壳聚糖200mg溶解于400mg丙酬溶剂中，揽拌均匀，然后加入粒 径为15-20nm的头抱妥仑匹醋IOOmg混合均匀。
[0071 ] 2将上述溶液缓慢