专利名称：光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法
技术领域：
本发明涉及光学活性a —氨基辛二酸酯和a —氨基辛二酸单酯的实 用合成方法。
背景技术：
最近，由于天然的天门冬氨酸(2 —氨基丁二酸)以及谷氨酸(2 —氨 基戊二酸)的骨架上延长碳链的非天然氨基酸2 —氨基己二酸，2 —氨基辛二酸， 2 —氨基辛二酸等在药物化学及有机合成中的广泛应用，这一领域越来越受到化 学研究者的注意。L一2,6 — 二氨基辛二酸作为赖氨酸生物合成的前体，具有重要 的生物活性。而L一2—氨基辛二酸酯可用于L一2，6—二氨基辛二酸的合成。
目前(S) — 2 —氨基辛二酸酯的合成方法主要有酶动力学拆分 (C/^w.尸/zam.5M//, 1994,59,3676)以及由谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称 催化加氢G/.Org.C7ze/M.,1994,59，3676)等几种方法。
其中酶动力学拆分中，即使拆分效率100%最多也只能得到被拆物的一半， 经济性不高。而谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢的方法，Wittig 反应收率一般只有60%左右，而且所生成的产物还有双键的顺反异构，分离困难。 除此之外，在不对称催化加氢中，催化剂昂贵，反应需在高温高压下进行，所得 产物的光学纯度eeQ/。在70—96%之间，大部分在90%以下，满足不了工业化需 求。
上述方法存在合成路线相对较长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映 选择性差，成本高等缺点，不易放大，更不适合工业化生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是开发一种实用的光学活性a —氨基辛二酸酯 或a—氨基辛二酸单酯的合成工艺，避免既有工艺所存在的合成路线长，反应条 件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高，不易放大，更不适合工业 化生产等缺点。
本发明的技术方案:本发明中手性a —氨基辛二酸酯或a —氨基辛二酸单酯
的合成工艺是以(S)—N—Boc—哌啶一2—甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原 得到半縮醛，然后经Wiuig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到(S)—2—氨基 辛二酸酯或(S)—2—氨基辛二酸单酯。反应式如下:
R1'或一 Ru02 J "还原剂1
、N八COOH R，OH 、N八COOR1 Nal。4 0 ， COOR1 l >g Ag pg
1 2 3
Ph3P=CHCOOR2 , ,G A,
ho八nZ、coor1
4
NHPG
'CO OR
5
R2=Bn时，R3=H R2%烷基时,R3=R2
上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙
氧羰基等，W，W基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、叔丁基等烷基或为
苯基、苄基等芳基；式1为(S)—N—Boc —哌啶一2—甲酸，式2为(S)—N—Boc 一哌啶一2—甲酸甲酯或(S)—N—Boc—哌啶一2—甲酸苄酯，式3为L一N—Boc 一焦谷氨酸乙酯，式4为半縮醛，式5为半縮醛相应的烯烃，式6为L一2—氨 基辛二酸酯或L一2—氨基辛二酸单酯。
其中，第一步为酸的酯化，R'为甲基时，选用碘甲烷为甲基化试剂，R'为其 它基团时，采用二环己基碳内二酰亚胺(DCC)为縮合剂，N,N—二甲基氨基吡啶 (DMAP)为催化剂进行酯化；第二步为胺的a位的羰基化反应，氧化剂为高碘酸 钠，以氧化钉为共氧化剂，溶剂为水和乙腈的混合体系，反应温度为常温(25 'C),反应时间为3 6小时；第三步反应为L一N—Boc —焦谷氨酸乙酯还原成半 縮醛，还原剂选择二异丙基铝氢(D旧AL—H)或三乙基硼氢化锂(LiBEt3H)，反 应溶剂为四氢呋喃(THF)，反应温度为一78 一40'C，反应时间为0.5 2h;第 四步反应为半缩醛用膦叶立德经Witting反应得到相应的烯烃，反应溶剂为乙腈 或乙二醇单甲醚，反应温度为回流温度75 90'C，反应时间为60 65h;第五步 反应为氢化烯烃到(S) —2 —氨基辛二酸酯或(S) —2—氨基辛二酸单酯，催化剂选 用氢氧化钯/碳或钯/碳，溶剂为甲醇或乙醇，反应时间为9 12h。
本发明的有益效果本发明解决了现有文献中合成工艺路线长，试剂昂贵， 对映选择性差，不宜于放大生产等的问题，提供了一种以光学纯的(S)-N—Boc 一焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，
产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产的(S)—2—氨基
辛二酸酯或(S)—2—氨基辛二酸单酯的合成方法。
具体实施方式
-
将(S)—N—Boc—哌啶一2—甲酸l (100g,437mmo1)溶解于N,N—二甲基甲 酰胺(300 mL)，加入碘甲烷(310 g， 2.18 mol)和碳酸钾(60 g, 437 mmol)。反应 液室温反应4小时后，升温至40'C，继续搅拌过夜。加入叔丁基甲基醚稀释反 应液(1L)，然后用水洗涤(2*1 L)，水相再以叔丁基甲基醚萃取(800 Ml),合 并有机相，用20%饱和食盐水洗涤(500 mL)。无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮得 到产品(S)—N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯2 (99 g,， yield 93.3)。
力NMR (400 MHz, CDC13): 4.60—4.90 (m, 1H), 3.80—4.00 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.75—3.00 (m, 1H)， 2.14 (m, 1H), 1.50—1.70 (m， 3H), 1.41 (s, 10H). MS M/Z 260(M+l).
第二步(S)—6-羰基一N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯的合成<formula>formula see original document page 6</formula>将(S)—N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯2 (50 g, 0.206 mol)溶于水(600 mL)和乙腈 (120 mL)，加入偏高碘酸钠(130 g, 0.607 mol)和氧化钌(3.75 g, 0.028 mol)。反 应液室温搅拌5小时。蒸除乙腈，剩余水溶液以乙酸乙酯萃取(2*300mL)， 有机相用饱和食盐水洗涤(200 mL)，合并有机相，干燥(Na2S04)，过滤， 浓縮得到产品(S)—6—羰基一N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯3 (48 g, 90.77 %)。
实施例1
(S)—N—Boc—2—氨基_1一甲酸甲酯一8—甲酸乙酯的合成
第一步(S)—N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯
'H NMR (400 MHz, CDC13): 4.70 (q, 4H)， 2.35—2.63 (m， 2H), 1.96—2.25 (m: 2H)， 1.60—1.80 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS M/Z 260 (M+l).
第三步(S)—6 —羟基一N—Boc —哌啶一2 —甲酸甲酯的合成
将(S)—6—羰基一N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯3 (30 g， 0.117 mol)溶于无 水四氢呋喃中，干冰一丙酮浴冷至一78'C后，慢慢滴加二异丁基铝氢(DIBAL _H)的甲苯溶液(1M, 233 mL, 0.233 mol)，控制滴加速度使之1小时内滴加 完。滴加完毕，反应液继续搅拌45分钟，TLC监测，待反应完全，缓慢加入异 丙醇淬灭反应，然后加入酒石酸钾钠盐的水溶液，反应液继续搅拌20分钟。静 置分层，水相由乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓 縮后得(S)—6—羟基一N—Boc—2—甲酸甲酯4(29，5 g,97.6%)，无需纯化，直 接投入下一步反应。
^ NMR (400 MHz, CDC13): 5.50—5.70 (m, 1H), 4.30—4.42 (m, 1H), 4.08 — 4.25 (m, 2H), 2.18—2.55 (m， 1H), 1.99—2.13 (m, 1H)， 1.70—1.96 (m， 2H), 1.40 (s， 9H)， 1.23 (m, 3H). MS M/Z 260 (M+1).
第四步(S)—N—BOC—2—氨基一6—烯一1 —甲酸甲酯一8—甲酸乙酯的合成
将(S)—6—羟基一N—Boc—2—甲酸甲酯4(50 g， 0.19 mol)溶于乙腈(1 L)， 加入膦叶立德试剂(80.6 g， 0.23 mol)，加热回流60小时，浓縮后得粗产品，层 析柱分离(石油醚:乙酸乙酯=20:1)后得到纯产品(S)—2—氨基辛一6—烯一l一 甲酸甲酯一8-甲酸乙酯6 (57.5 g， 90.5%)。
力NMR (400 MHz, CDC13): 1.23 — 1.31 (t, 3H)， 1.44 (s, 9H), 1.40 — 1.70 (m， 3H), 1.72—1.90 (m， 1H)， 2.16—2.30 (q, 4H)， 3.74 (s, 3H), 4.11—4.22 (q， 2H)， 4.23
—4.37 (m, 1H), 4.98—5.08 (m, 1H)， 5.75—5.85 (d, 1H), 6.84—6.98 (m, 1H). MS M/Z 330 (M+l).
第五步(S)—N—BOC—2—氨基一 1 一甲酸甲酯一8—甲酸乙酯的合成
<formula>formula see original document page 8</formula>氮气保护下将10%氢氧化钯/碳(lg)加入茄型瓶中，加入甲醇浸没氢氧化 钯顺，再将(S)—N—B0C—2—氨基一6—烯一1 —甲酸甲酯一8—甲酸乙酯6(10 g， 30.4mmoi)的甲醇(200mL)溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。 滤去氢氧化钯，滤液减压浓縮得到产品(S)—N—BOC—2—氨基一 1 —甲酸甲酯一 8—甲酸乙酯7 (9.7 g， 96.4%)。
& NMR (400 MHz, CDC13): 1.20—1.28 (t, 3H)， 1.30—1.39 (m， 4H), 1.44 (s, 9H)， 1.50—1.70 (m, 3H), 1.70—1.90 (m, 1H)， 2.27 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.08—4.15 (q, 2H), 4.20—4.32 (m, 1H), 4.95—5.04 (m， 1H). MS M/Z 332 (M+l).
实施例2
(S)—N—B0C—2—氨基辛二酸一1 —甲酯的合成
第一步(S)—N—B0C—2—氨基一6—烯一1 —甲酸甲酯一8—甲酸苄酯的合成
<formula>formula see original document page 8</formula>将(S)—6—羟基一N—Boc—2—甲酸甲酯4 (50 g， 0.19 mol)溶于乙腈(1 L)，加入膦叶立德试剂5 (95 g， 0.23 mol)，加热回流65小时，减压蒸馏后得 粗产品，层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯=20:1),得到纯产品(S)—N—B0C—2— 氨基一6—烯一1一甲酸甲酯一8—甲酸苄酯6 (67g， 88.8%)。
力NMR (400 MHz, CDC13): 1.44 (s, 9H), 1.40—1.70 (m, 3H), 1,72—1.90 (m， 1H), 2.16—2.30 (q, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.24—4,38 (m, 1H), 4.97—5.07 (m, 1H)， 5.17 (s, 2H), 5.80—5.90 (d, 1H), 6.90—7.00 (m, 1H), 7.30—7.40 (m, 5H).MS M/Z
392(M+1).
第二步(S)—N—BOC—2 —氨基辛二酸一1 —甲酯的合成
ytHBoc H2, Pd(OH)2 ,00
國— v v v薩
氮气保护下将50%氢氧化钯/碳(1 g)加入茄型瓶中，加入甲醇浸没氢氧
化钯，再将(S)—N—BOC—2—氨基一6—烯一l一甲酸甲酯一8—甲酸苄酯6 (10 g， 30.4mmo1)的甲醇溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。滤去氢氧 化钯/碳，滤液减压浓縮得到产品(S)—N—BOC—2—氨基辛二酸一l一甲酯的合 成7 (7.6 g， 98.1%)，无需纯化，直接用于下步反应。
& NMR (400 MHz, CDC13): 1.30—1.40 (m, 4H), 1.44 (s， 9H), 1.52—1.70 (m, 3H), 1.70—1.88 (m, 1H), 2.33 (t, 2H), 3.73 (s， 3H), 4.20—4.33 (m， 1H)， 4.99—5.10 (m，lH). MSM/Z 304(M+1).
实施例
(S)—N—Boc—哌啶一2—甲酸苄酯的合成
BnOH
、N, 、COOH DCC, Soc 隠P 1
，'，COOBn Boc
将(S)—N—Boc—哌啶一2—甲酸l (50 g, 0.218 mol)溶解于二氯甲垸(1.2 L)，加入二环己基碳内二酰亚胺(49 g， 0.238 mol)和N,N—二甲基氨基吡啶(5 g, 0.041 mol)。反应液室温反应12小时。过滤，滤液浓縮得到产品(S)—N—Boc— 哌啶一2—甲酸苄酯2(75g, 100%)。无需纯化，直接用于下步反应。
实施例4
(S)—6—羟基一N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯的合成<formula>formula see original document page 9</formula> 将(S)—6—羰基一N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯(10g, 39mmol)溶于无水 四氢呋喃中，干冰一丙酮浴冷至一78"C后，慢慢滴加三乙基硼氢化锂(LiBEt3H) 的无水四氢呋喃溶液(1M， 47mL, 47mmo1)，控制滴加速度使之10分钟内滴 加完。滴加完毕，反应液继续搅拌30分钟，TLC监测，待反应完全，缓慢加入 饱和碳酸氢钠淬灭反应。升温至0'C后，缓慢加入30%过氧化氢水溶液，继续搅 拌30分钟，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，水相再用乙 酸乙酯萃取两次。混合有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓縮得产品(S)—6 一羟基—N—Boc—哌啶一2—甲酸甲酯(9.8 g，97. 2 %)。
实施例5
(S)—N—BOC—2—氨基一6_烯一1 —甲酸甲酯一8—甲酸乙酯的合成
NHBoc
5
Ph3P=CHCOOB
将(S)—6—羟基一N—Boc—哌啶—2—甲酸甲酯4 (50 g， 0.19 mol)溶于 乙二醇二甲醚(1L),加入膦叶立德试剂5 (80.6g， 0.23 mol)，加热回流60小 时，浓縮后得粗产品，层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯=20:1)后得到纯产品(S) 一N—BOC—2—氨基一6—烯_1 —甲酸甲酯一8—甲酸乙酯6 (52 g， 81.9%)。
实施例6
(S)—N—BOC—2—氨基辛二酸一l一甲酯的合成
yHBoc H2, Pd/C
NHBoc COOEt
6
氮气保护下将10%钯/碳(lg)加入茄型瓶中，加入乙醇浸没钯/碳，再将(s)— N—BOC—2—氨基一6—烯一1 —甲酸甲酯一8—甲酸苄酯6 (10 g， 30.4mmo1) 的乙醇(100 mL)溶液加入，氢气置换空气三次，常温氢化过夜。滤去钯/碳， 滤液减压浓縮得到(S)—N—BOC—2—氨基辛二酸一l一甲酯7 (7.4g， 95.5%)。
权利要求
1、一种光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法，其特征是，以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯，反应式如下id="icf0001" file="A2006101175990002C1.gif" wi="143" he="42" top= "61" left = "25" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/> R2＝Bn时，R3＝HR2为烷基时，R3＝R2上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基中的一种，R1，R2基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、叔丁基等烷基中的一种或为苯基、苄基等芳基中的一种；式1为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸，式2为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯，式3为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式4为半缩醛，式5为半缩醛相应的烯烃，式6为L-2-氨基辛二酸酯或L-2-氨基辛二酸单酯。
2. 根据权力要求1所述的一种光学活性a —氨基辛二酸酯和ci 一氨基辛二 酸单酯的实用合成方法，其特征是，第一步反应为酸的酯化，R'为甲基时，选用 碘甲烷为甲基化试剂，W为其它基团时，采用二环己基碳内二酰亚胺为縮合剂， 以N， N—二甲基氮基吡啶为催化剂进行酯化。
3. 根据权力要求1所述的一种光学活性a —氨基辛二酸酯和a —氨基辛二 酸单酯的实用合成方法，其特征是，第二步为胺的a位的羰基化反应，氧化剂为 高碘酸钠，以氧化钌为共氧化剂，溶剂为水和乙腈的混合体系，反应温度为常温， 反应时间为3 6小时。
4. 根据权力要求1所述的一种光学活性a —氨基辛二酸酯和a —氨基辛二 酸单酯的实用合成方法，其特征是，第三步反应为L一N—Boc —焦谷氨酸乙酯还 原成半縮醛，还原剂选择二异丙基铝氢和三乙基硼氢化锂中的一种，反应溶剂为 四氢呋喃，反应温度为一78 一40 'C，反应时间为0.5 2h。
5. 根据权力要求1所述的一种光学活性a —氨基辛二酸酯和a —氨基辛二 酸单酯的实用合成方法，其特征是，第四步反应为半縮醒用膦叶立德经Witting 反应得到相应的烯烃，反应溶剂为乙腈和乙二醇单甲醚中的一种，反应温度为回 流温度75 90℃，反应时间为60 65h。
6. 根据权力要求1所述的一种光学活性a —氨基辛二酸酯和a -氨基辛二酸 单酯的实用合成方法，其特征是，第五步反应为氢化烯烃到(S)-2-氨基辛二酸酯 或(S)-2-氨基辛二酸单酯，催化剂选用氢氧化钯/碳和钯/碳中的一种，溶剂为甲 醇或乙醇中的一种，反应时间为9 12h。
全文摘要
本发明涉及光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法，解决了已知方法工艺合成路线长，试剂昂贵，对映选择性差的缺点。本发明合成路线是以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯。本发明提供了一种以光学纯的(S)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯。
文档编号C07C229/00GK101168514SQ200610117599
公开日2008年4月30日 申请日期2006年10月26日 优先权日2006年10月26日
发明者张治柳, 徐卫良, 革 李, 伟 缪, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司