专利名称：用于治疗的三唑衍生物的制作方法
技术领域：
该发明涉及用于治疗的三唑衍生物(特别是用于人和其他哺乳动物真菌感染 的治疗)，其应用方法，含有它们的制剂和它们的生产方法。 技术背景许多三唑类抗真菌化合物是已知的。例如氟康唑、伏立康唑、依曲康唑 等均有很好的抗菌活性。然而，该化合物水溶性低，必需应用复合剂以达到满 意的水溶性制剂。中国专利CN97192005. 2涉及了此类化合物的磷酸酯。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的此类化合物的衍生物。 其结构是RrO-LRi优选是式Ia的基团其中R2表示被一个或多个卣素取代的苯基，R3表示H或甲基，R4表示H或与R3—起表示-CH2，Rs表示一个5或6元含氮杂环，该杂环可以被一个或多个如下基团选择取代:卤素，=0，笨基[可以被cn和(c6h4)-0(:1^ 2(:^^选择取代]或0{=(^-(c6h4)-CH2CF2CHF2;或被一或多个卣素和曱基吡咯基取代的苯基。当R!带表如上所述式Ia时，R2优选是2， 4—二氟苯基，R3优选是H或曱基。 R4代表含氮杂环包括三唑基，嘧咬基和瘗唑基Ri代表的优选具体基团包括:L代表氨基酸中的酰基部分，其中优选的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、赖、缬氨酸、苯丙氨酸。本发明提供了上述式I化合物及其药用盐的生产方法将式n化合物酯化，R丄0H II， 其中Ri如上述定义；酯化方法是将式(II)与经过保护氨基的氨基酸(如Boc氨基酸、Fmoc 氨基酸)，进行0-酰化作用，制备中间体，再将中间体脱保护基得式I化合物。本发明的化合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性。特别是该化合物在治疗或预防真菌感染方面有用。例如它们可用于人类局部真菌感染的治疗，感染的微生物包括念珠菌属，毛裤菌属，小孢子菌属，或表皮癣菌属，或者用于白色念珠菌引起的粘膜感染。它们也可以用于念珠菌属。新型隐球菌，黄曲霉，烟曲霉，环孢子菌属，巴西芽生菌，组织胞浆菌或芽生菌等引起的全身真菌感染的治疗。本发明化合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮 下注射和穴位注射等。给药剂型可以是片剂、胶嚢剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉 针等药学上可接受的制剂。本发明化合物按总重量给药，其量为每kg体重0. 01—40mg,最好是24h的 用量为每kg体重O. 1—20mg,亦可采用几次给药方法。最佳方案是一天一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为0. 2 —20mg/kg体重，优选剂量为0. 5 —16mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药 方案，这一剂量可视病情轻重、治疗难易以及所用化合物的不同上下波动，或 遵医嘱。下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅 限于这些实施例的范围。实施例1 :氟康唑甘氨酸酯的制备将氟康唑306. 3克(lmol)，溶解在2000ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷262. 3g (lmol)、 BOC-甘氨酸175. 2g (lmol),搅拌下滴加偶氮二曱酸二乙酯(DEAD) 174. 2g (lmol)室温反应5h，过滤，滤液中通入干燥的HC1气体至饱和，室温 搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得氟康唑 甘氨酸酯盐酸盐213. 8g。将氟康唑甘氨酸酯盐酸盐100g克用500毫升纯净水溶解后，慢慢滴加饱和 的碳酸钠溶液至pH为9到9. 5，用乙酸乙酯提取三次每次500ml，合并提取液，加 入无水硫酸钠干燥，减压蒸干得氟康唑甘氨酸酯51克。实施例2: 伏立康唑甘氨酸酯的制备。将伏立康唑349. 3克(lmol)，溶解在2500ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷 262. 3g( lmol )、BOC-甘氨酸175. 2g( lmol ),搅拌下滴加偶氮二曱酸二乙酯(DEAD) 174. 2g (lmol)室温反应5h,过滤，滤液中通入干燥的HC1气体至饱和，室温 搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得伏立康 唑甘氨酸酯盐酸盐196. 3g。将伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐100g克用500毫升纯净水溶解后，慢慢滴加饱 和的碳酸钠溶液至pH为8到9. 5，用乙酸乙酯提取三次每次500ml,合并提取液， 加入无水硫酸钠干燥，减压蒸干得伏立康唑甘氨酸酯62克。实施例3: 伏立康唑丙氨酸酯的制备。将伏立康唑349. 3克，溶解在2500ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷262. 3g、BOC-丙氨酸189. 2g，搅拌下滴加偶氮二曱酸二乙酯(DEAD )174. 2g室温反应5h,过滤，滤液中通入干燥的HC1气体至饱和，室温搅拌5h，析出大量白色固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，烘干得伏立康唑丙氨酸酯盐酸盐175. 2g。将伏立康唑甘丙氨酸酯盐酸盐100g克用500毫升纯净水溶解后，慢慢滴加饱和的碳酸钠溶液至pH为8到9用乙酸乙酯提取三次每次500ml，合并提取液，加入无7jc硫酸钠干燥，减压蒸干得伏立康唑丙氨酸酯73克。 实施例4:伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐片的制备方法处方伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐 288g 淀粉 80g 微晶纤维素 120g 硬酯酸镁 2. Og羟丙基曱基纤维素(E-30) (4%溶液)适量制成1000片制法配制4Y。羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取20g淀粉置105。C干燥5.小时备用。称取60g淀粉和处方量的伏立康哇甘氨酸酯盐酸盐、微晶 纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4%羟丙基曱基纤维素(E-30)溶液将物料 制软材，用20目筛制粒，于50—6(TC干燥至颗粒中的水份3%左右。过20目 筛整粒，加入处方量的干淀粉(105。C干燥5小时)、硬酯酸^:,终混，测中间 体含量，定片重；压片。实施例5:伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐氯化钠输液的制备处方伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐 288g 氯化钠 89g 注射用水 10L制成10000ml制法称取处方量的伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐和氯化钠，加注射用水IOL， 搅拌；向上述溶液中加入O. 1%活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭， 再经筒式滤器0. 45微米和0. 22微米的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液 瓶中，115。C流动蒸汽灭菌30分钟，即得伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐氯化钠输液。实施例6:伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐注射液的制备处方伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐 288g 注射用水 1000ml制成1000ml制法称取处方量的伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐，加注射用水1000ml，搅拌，溶解；向上述溶液中加入0. 1°/ 活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再 经筒式滤器0. 45微米和0. 22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100 。C流动蒸汽灭菌45分钟，即得伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐注射液。实施例7:注射用伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐的制备处方伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐 288g 注射用水 1000ml制成100瓶伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐用注射用水溶解后，调pH为4-6，加针用活性炭吸 附30分钟后经除炭、除菌过滤(0. 22jum)，经检测，滤液符合规定后分装于管 制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶 塞，并轧封铝盖即得注射用伏立康唑甘氨酸酯盐酸盐。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其水合物R1-O-L(I)R1优选是式Ia的基团其中R2表示被一个或多个卤素取代的苯基；R3表示H或甲基；R4表示H或与R3一起表示＝CH2；R5表示一个5或6元含氮杂环，该杂环可以被一个或多个如下基团选择取代卤素，＝O，苯基[可以被CN和(C6H4)-OCH2CF2CHCF2选择取代]或CH＝CH-(C6H4)-CH2CF2CHF2；或被一或多个卤素和甲基吡咯基取代的苯基；L代表氨基酸中的酰基部分。
2. —种药用组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量如权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可^r受的载体。
3. 根据权利要求3所述药物组合物的用途，用于生产治疗抗真菌感染的药物。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物或其药用盐R<sub>1</sub>-O-L，其中R<sub>1</sub>代表含叔羟基类型的三唑类抗真菌化合物的非羟基部分，L代表氨基酸中的酰基部分。本发明化合物用于治疗真菌感染并具有良好的水溶性。
文档编号C07D417/00GK101323601SQ20081015045
公开日2008年12月17日 申请日期2008年7月25日 优先权日2008年7月25日
发明者苏晓侠 申请人:陕西新安医药科技有限公司