作为组胺h3受体配体的5-酰氨基-(1h-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物的制作方法

专利名称：作为组胺h3受体配体的5-酰氨基-(1h-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物的制作方法
专利说明作为组胺H3受体配体的5-酰氨基-(1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物 本发明涉及新型的5-酰氨基-(1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖病和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，
其中 A是C(O)或S(O)2； R1选自 低级烷基、低级烷氧基； 环烷基、低级环烷基烷基； 低级卤代烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基；以及 -NR4R5，其中R4和R5相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子； R2选自氢； 低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基； 低级羟基烷基、低级烷氧基烷基； 低级卤代烷基、低级氰基烷基； 低级烷基磺酰基； 低级烷酰基； 苯基磺酰基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基和低级羟基烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基； 苯并二氧杂环戊烯基； 低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；以及 未取代的杂芳基、或被独立地选自下列基团中的1或2个基团取代的杂芳基低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素； R3选自氢、卤素和甲基； G是选自以下的基团，
其中 R6选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基和含氧杂环； R7是氢；或R6和R7一起是-(CH2)m-，其中m为3或4，并且相互结合以与它们连接的碳或氮原子一起形成环； n是1或2； p是1或2； R8是氢或低级杂环基烷基(heterocyclylalkyl)； R9和R10相互独立地为氢或-NR11R12； R11和R12相互独立地为低级烷基，或与它们连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，所述5或6元饱和杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子； 及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在CNS和外周中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和外周中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或惊厥、睡眠障碍、嗜眠病、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-C7-烷基”，单独或组合，表示1-7个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”或“C3-C7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基取代。一个优选的实例为环丙基甲基。
术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选乙氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基取代。低级羟基烷基的实例为羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基取代，优选甲氧基或乙氧基。它们中，优选的低级烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。
术语“烷基磺酰基”或“低级烷基磺酰基”是指基团R’-S(O)2-，其中R’是低级烷基并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷基磺酰基的实例是例如甲磺酰基或乙基磺酰基。
术语“苯基磺酰基”是指基团R”-S(O)2-，其中R”为苯基。
术语“低级烷酰基”是指基团-CO-R’，其中R’是低级烷基和术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-CO-R’，其中R’是甲基，从而表示乙酰基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被苯基取代。优选的低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”通常是指可以包含选自氮、氧和/或硫中的一个、两个或三个原子的芳族5或6元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5或6元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有选自氮、氧或硫中的一个、两个或三个原子，例如吲哚或喹啉。优选的杂芳基是吡啶基。
术语“形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子”是指可以任选地含有另外的氮、氧或硫原子的N-杂环，例如吡咯烷基、咪唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、吡嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同并且具有一个或多个不对称碳原子的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而不可重叠的镜像立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物
其中 A是C(O)或S(O)2； R1选自 低级烷基、低级烷氧基； 环烷基、低级环烷基烷基； 低级卤代烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基；以及 -NR4R5，其中R4和R5相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子； R2选自氢； 低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基； 低级羟基烷基、低级烷氧基烷基； 低级卤代烷基、低级氰基烷基； 低级烷基磺酰基； 低级烷酰基； 苯基磺酰基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基和低级羟基烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基； 苯并二氧杂环戊烯基； 低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；以及 未取代的杂芳基、或被独立地选自下列基团中的1或2个基团取代的杂芳基低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素； R3选自氢、卤素和甲基； G是选自以下的基团，
其中 R6选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基和含氧杂环； R7是氢；或R6和R7一起是-(CH2)m-，其中m为3或4，并且相互结合以与它们连接的碳或氮原子一起形成环； n是1或2； p是1或2； R8是氢或低级杂环基烷基； R9和R10相互独立地为氢或-NR11R12； R11和R12相互独立地为低级烷基，或与它们连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，所述5或6元饱和杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子； 及其药用盐。
优选根据本发明的式I的化合物，其中A是S(O)2，从而表示式I的化合物具有下式
其中G、R1、R2和R3如本文中上述那样定义； 及其药用盐。
还优选根据本发明的式I的化合物，其中A是C(O)，从而表示式I的化合物具有下式
其中G、R1、R2和R3如本文中上述那样定义； 及其药用盐。
此外，优选根据本发明的式I的化合物，其中R1选自 低级烷基、低级烷氧基； 环烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基；以及 -NR4R5，其中R4和R5相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子。
更优选根据本发明的式I的化合物，其中R1选自低级烷基、环烷基和苯基，其中特别优选R1为低级烷基或环烷基，并且其中最优选R1为异丙基或环丙基。
还更优选根据本发明的式I的化合物，其中R1为-NR4R5，其中R4和R5相互独立地为低级烷基，或其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成哌啶环。
此外，优选根据本发明的式I的化合物，其中R1为低级烷氧基。更优选其中A是C(O)并且R1为低级烷氧基，最优选乙氧基的那些化合物。
另一组优选的根据本发明的式I的化合物是那些化合物，其中R2选自氢； 低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基； 低级卤代烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；以及 未取代的吡啶基、或被独立地选自下列基团中的1或2个基团取代的吡啶基低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素。
更优选根据本发明的式I的化合物，其中R2为氢。
还更优选根据本发明的式I的化合物，其中R2为低级烷基。
另外，优选根据本发明的式I的化合物，其中R2为未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素和低级卤代烷基。
进一步优选根据本发明的式I的化合物，其中R2是未取代的吡啶基、或被独立地选自低级烷基和卤素中的1或2个基团取代的吡啶基。
R3优选为氢。在R3为卤素的情况下，特别优选氯或溴。
一组优选的根据本发明的式I的化合物是那些化合物，其中G是
其中R6选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基和含氧杂环，R7为氢，并且n是1或2；及其药用盐，从而表示这些化合物是具有下式的式I的化合物
其中A、R1、R2、R3、R6、R7和n如本文中上述那样定义。
在这组中，优选式I的化合物，其中R6是低级烷基、环烷基或四氢吡喃基，特别优选其中R6为异丙基的那些化合物。
此外，优选根据本发明的式I的化合物，其中n为1。
还优选根据本发明的式I的化合物，其中n为2。
本发明还包括式I的化合物，其中G是
其中p为1或2； R8是氢或低级杂环基烷基； R9和R10相互独立地为氢或-NR11R12；并且R11和R12相互独立地为低级烷基、或与它们连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，所述5或6元饱和杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子； 及其药用盐， 从而表示这些化合物是具有下式的式I的化合物
其中A、R1、R2、R3、R8、R9、R10和p如本文中上述那样定义。
本发明优选的式I化合物是下列化合物 [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-环丙基甲基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-环丙基甲基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， {4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮， [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 1-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， 4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， (4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 1-{4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， 1-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， 1-{4-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， 1-{4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， (4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{5-[4-(四氢-吡喃-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮， 4-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， [5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， [1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮； 及其药用盐。
特别优选的是下列化合物 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， [1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮； 及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括 a)在偶联剂的存在下、在碱性条件下，将式II的化合物
其中G和R3如本文中上述那样定义并且R2为氢，与式III的胺反应，
其中A和R1如本文中上述那样定义，从而获得式IA的化合物
其中A、R1、R3和G如本文中上述那样定义并且R2为氢，并且任选转变成式IB的化合物
其中R2是除氢以外如本文中上述那样定义的基团， 并且，如果需要， 将获得的化合物转化为药用酸加成盐； 或者，备选地， b)在偶联剂的存在下，在碱性条件下，将式IV的化合物
其中A、R1和R3如本文中上述那样定义并且R2为氢，与式VA或VB的胺反应，
其中R6至R10、n和p如本文中上述那样定义，从而获得式IA的化合物
其中A、R1、R3和G如本文中上述那样定义并且R2为氢，并且任选转变为式IB的化合物
其中R2是除氢以外如本文中上述那样定义的基团， 并且如果需要， 将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
适合的偶联剂是例如N，N-羰基联咪唑(diimidazole)(CDI)或1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)。反应在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在适合的碱的存在下进行。优选例如三乙胺或二异丙基乙胺的碱。
转变成式IB的化合物是指使用适合的碱在适合的溶剂中、在无水条件(例如在DMF中的氢化钠)下处理式IA的化合物，并且使中间体阴离子与烷基化剂或酰化剂R2-X反应，其中X表示离去基团，例如碘化物、溴化物、甲磺酸盐(methanesulfonate)或氯化物，从而获得式IB的化合物，其中R2表示低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、低级环烷基烷基、低级烷酰基、低级氰基烷基、低级烷基磺酰基或苯基磺酰基；或者备选地，转变成式IB的化合物是指使用适合的催化剂(例如乙酸铜(II))和碱(例如吡啶)，使式IA的化合物与任选取代的苯基硼酸在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应，从而获得式IB的化合物，其中R3表示苯基或取代的苯基。
更具体地，式I的化合物可以通过下面给出的方法、在实施例中给出的方法或者类似的方法制备。在下列的方法描述中所用的取代基和符号具有在本文中上面给出的含义，除非相反地指出。反应顺序不限于方案1中所示的顺序，然而，根据原料以及它们各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原料是可商购的，或者可以通过与下面给出的方法类似的方法制备、通过在说明书中引用的参考文献或实施例中所述的方法制备，或通过本领域中已知的方法制备。
通式IA和IB的化合物可以根据方案1通过以下方法制备其中首先使式A的2-乙氧甲酰基吲哚-5-羧酸(根据例如Lindwall，H.G.；Mantell，G.J.；J.Org.Chem.1953，18，345制备)与式I的胺(可商购或者可通过参考文献中所述的方法或者通过本领域中已知的方法得到)以得到中间体B。羧酸与胺(可商购或者可通过参考文献中所述的方法或者通过本领域中已知的方法得到)的偶联在参考文献(例如综合有机转化官能团制备指南(Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中被广泛地描述，并且可以通过使用偶联剂例如N，N-羰基联咪唑(CDI)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲(TBTU)，在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，在适合的碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下而实现。使中间体B中的酯官能度在碱性(例如在极性溶剂例如甲醇、水或THF或所述溶剂的混合物中使用氢氧化锂)或酸性条件(例如在THF或其它适合的溶剂中使用浓盐酸)下解离。随后将所得到的中间体C的锂或盐酸盐转变为通式IA的化合物可以通过使用哌嗪衍生物II(可商购或者可通过在参考文献例如S.Scapecchi等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，71-85中所述的方法得到，或通过本领域中已知的方法得到)并且采用上述方法而实现。
方案1
可以通过例如以下方法获得式IB的中间体使用适合的碱，在适合的溶剂中，在无水条件下(例如DMF中的氢化钠)，处理式IA的中间体，并且使中间体阴离子与烷基化剂或酰化剂R2-X反应，所述烷基化剂或酰化剂是例如甲基碘、2-溴丙烷、甲磺酸2，2，2-三氟乙酯、甲磺酰氯或苯基磺酰氯。在这样的情况下，R2表示甲基、三氟甲基、异丙基或烷基-或芳基磺酰基，并且X表示离去基团，例如碘化物、溴化物、甲磺酸盐或氯化物。可以通过在本领域技术人员已知和在参考文献(例如W.W.K.R.Mederski等，Tetrahedron，1999，55，12757)中所述的方法合成其中R2表示苯基或取代苯基的式IB的化合物。例如，使用适合的催化剂(例如乙酸铜(II))和碱(吡啶)，在适合的溶剂例如二氯甲烷中，使式IA的中间体与任选取代的苯基硼酸反应。在方案1中的Ra是烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。
方案2
可以根据方案2通过包括使5-溴吲哚-2-甲酸(可商购)与式II的哌嗪衍生物(可商购或者可通过在参考文献例如S.Scapecchi等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，71-85中所述的方法得到，或通过本领域中已知的方法得到)以得到中间体E的方法制备通式IB的化合物。羧酸与胺的偶联在参考文献(例如，综合有机转化官能团制备指南(Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations)，第2版，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中被广泛地描述，并且可以通过使用偶联剂(例如N，N-羰基联咪唑)实现。
可以通过例如以下方法获得式F的中间体使用适合的碱，在适合的溶剂中，在无水条件下(例如四氢呋喃中的氢化钠)，处理式E的中间体，并且使中间体阴离子与烷基化剂或酰化剂R2-X反应，所述烷基化剂或酰化剂是例如甲基碘、2-溴丙烷、甲磺酸2，2，2-三氟乙酯、甲磺酰氯或苯基磺酰氯。在这样的情况下，R2表示甲基、三氟甲基、异丙基或烷基-或芳基磺酰基，并且X表示离去基团，例如碘化物、溴化物、甲磺酸盐或氯化物。可以通过在本领域技术人员已知和在参考文献(例如W.W.K.R.Mederski等，Tetrahedron，1999，55，12757)中所述的方法合成其中R2表示苯基或取代苯基的式F的化合物。例如，使用适合的催化剂(例如乙酸铜(II))和碱(例如吡啶)，在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，使式E的中间体与任选取代的苯基硼酸反应。
可以通过例如以下方法获得式G的中间体通过在本领域技术人员已知和在参考文献(例如Kumar，K.Org.Letters 2004，6，4)中所述的方法，在一氧化碳气氛(在例如1大气压下)下，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如1∶1体积∶体积的二甲亚砜/乙醇)中，使用钯源(例如乙酸钯)和适合的配体(例如1，3-(二苯基膦基)二茂铁)处理式F的中间体。
使中间体G中的酯官能度在碱性(例如，在极性溶剂例如甲醇、水或THF或所述溶剂的混合物中使用氢氧化锂)或酸性条件(例如在THF中使用浓盐酸)下解离，随后采用上述方法，将所得到的锂盐或无盐中间体H转变为通式IB的化合物。
方案3
在其中取代基R6已经不存在于相应哌啶或高哌啶取代基III中的取代基G1的情况下，可以如方案3中示例那样引入R6。中间体H与受保护(例如采用叔丁氧基羰基保护基团)和任选被取代的哌啶或高哌啶的酰胺偶联产生中间体J，所述中间体J进而被去保护(例如在二氯甲烷中使用例如三氟乙酸将叔丁氧基羰基去保护)以得到中间体K。通过采用在参考文献中所述的方法或通过在本领域中已知的方法例如还原胺化(例如F.Zaragoza等，J.Med.Chem.2004，47，2833)将中间体K中的自由胺官能度烷基化，产生通式IC的化合物。
备选地，可以如方案4中所示制备通式I的化合物。中间体A与受保护(例如采用叔丁氧基羰基保护基团)和任选被取代的哌啶或高哌啶的酰胺偶联产生中间体L。使中间体L中的酯官能度在碱性(例如，在极性溶剂例如甲醇、水或THF或所述溶剂的混合物中使用氢氧化锂)或酸性条件(例如在THF中使用浓盐酸)下解离。随后将所得到的中间体M的锂或盐酸盐转变为通式N的化合物可以通过使用哌嗪衍生物II(可商购或者可通过在参考文献例如S.Scapecchi等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，71-85中所述的方法得到，或通过本领域中已知的方法得到)并且采用上述方法而实现。
方案4
中间体N可以被去保护(例如，通过在二氯甲烷中使用例如三氟乙酸，或者通过在适合的溶剂例如乙酸乙酯或甲醇中使用盐酸，将叔丁氧基羰基去保护)以得到中间体K。通过采用在参考文献中所述的方法或通过在本领域中已知的方法例如还原胺化(例如F.Zaragoza等，J.Med.Chem.2004，47，2833)将中间体K中的自由胺官能度烷基化，产生通式IC的化合物。
式I化合物可以具有几个不对称中心并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物，可以获得旋光活性形式。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起产生有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0 185 359、0 189 577、0 443 449和0 524 495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为西布曲明，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO 00/58293 A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降胆葡胺)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫

(盐酸地尔硫

)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢氯噻嗪(双氢克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式I化合物的活性。
与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定 使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)用递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O和0.5M NaCl pH7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人H3R-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺的存在下室温温育1小时(1nM终浓度＝Kd)。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50，即浓度跨越从4.6x10-6M开始至1.0x10-9M的10个点。对于整个系列试验，稀释因子为1/2.15。获得放射性配体3H(R)-甲基组胺的50％抑制的浓度(IC50)由浓度的对数相对在不同浓度测量的抑制百分比的图的线性回归确定。Ki由基于Cheng-Prusoff方程式的IC50计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)Ki＝IC50/[1+D/Kd]，其中D是放射性配体的浓度，并且Kd是在竞争实验中所用的条件下结合到受体上的放射性配体的结合常数。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
可以通过本领域中周知的体外、活体外和体内测定，完成本发明化合物的其它生物活性的证实。例如，为了证实药剂对于治疗肥胖相关病症如糖尿病、综合征X或动脉粥样硬化病及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖浓度的方法 将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血糖浓度。
测量甘油三酯浓度的方法 将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血清甘油三酯浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。然后，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯浓度。
测量HDL-胆固醇浓度的方法 为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均血浆HDL-胆固醇浓度分组。将小鼠用赋形剂或试验化合物一天一次地口服给药7至14天，然后在下一天放血。分析血浆的HDL-胆固醇。
式I的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例 实施例1 [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 向1.70g(4.8mmol)5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐在17mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，加入1.94g(6.0mmol)四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲、1.0g(6.0mmol)1-甲基磺酰基-哌嗪和4.1mL(3.1g，24.0mmol)N，N-二异丙基乙胺。在2h之后，将溶液倒入10％氯化铵水溶液，使相分离，并且使用乙酸乙酯将水相萃取10次。将合并的有机层用水、盐水洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并且使其蒸发。采用二氯甲烷∶甲醇(9∶1体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上将残留物进行两次快速色谱，从而以浅棕色的泡沫形式得到1.45g(65％)的所需化合物。MS(ISP)462.1(M+H)+。
中间体 a)5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-甲酸乙酯 向5.0g(21.4mmol)1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯(根据J.Org.Chem.1953，18，345-57制备)在50mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，加入8.6g(26.8mmol)四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲。在10min之后，加入3.44g(26.8mmol)1-异丙基哌嗪和18.3mL(13.9g，107.4mmol)N，N-二异丙基乙胺。在45min之后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液并且使用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并且使其蒸发。采用二氯甲烷∶甲醇∶氨(9∶1∶0.1体积/体积)和乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，在硅胶上将残留物进行两次快速色谱，从而以浅黄色的固体形式得到5.5g(74％)的所需化合物。MS(ISP)344.3(M+H)+。
b)5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-甲酸盐酸盐 向2.8g(8.1mmol)5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在110mL四氢呋喃中的溶液，加入0.24g(10.1mmol)一水合氢氧化锂，随后加入55mL水。将所得到的黄色溶液在回流下搅拌1.75小时。使有机溶剂蒸发，并且使用4M盐酸处理剩余的混浊残留物水溶液直至达到pH 2。使挥发性组分蒸发直至干燥，从而以含有氯化锂的盐酸盐形式提供3g所需的化合物。将该材料在没有进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)316.1(M+H)+。
实施例2 [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和1-(哌啶-1-基-磺酰基)-哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅棕色固体的形式提供所需的产物(87％)。MS(ISP)531.2(M+H)+。
实施例3 [1-环丙基甲基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 将0.15g(0.28mmol)[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例2)和14mg(0.32mmol；在矿物油中的55％分散体)氢化钠在2mL N，N-二甲基-甲酰胺中的悬浮液在70℃搅拌20min。加入34μL(48mg，0.35mmol)环丙基甲基溴，并且将该溶液在70℃另外搅拌45min。在冷却至室温之后，将混合物倒入10％氯化铵水溶液中并且使相分离。使用乙酸乙酯将水相萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并且使其蒸发。采用二氯甲烷∶甲醇(9∶1体积/体积)作为洗脱剂，通过快速色谱在硅胶上纯化粗制产物，从而以无色泡沫形式得到0.15g(91％)所需的化合物。MS(ISP)585.3(M+H)+。
实施例4 [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例2)和甲磺酸2，2，2-三氟乙酯与实施例3类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(86％)。MS(ISP)613.3(M+H)+。
实施例5 [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 将0.20g(0.43mmol)[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例1)、0.20g(1.30mmol)3-氯苯基硼酸、0.16g(0.86mmol)乙酸铜(II)和0.14mL(0.14g，1.73mmol)吡啶在5mL氯仿中的悬浮液在室温搅拌4.5天。使挥发性组分在减压下蒸发，并且采用呈梯度的二氯甲烷∶甲醇(100∶0至75∶25体积/体积)作为洗脱剂，通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，从而以浅棕色泡沫形式提供105mg(42％)所需的化合物。MS(ISP)572.2(M+H)+。
实施例6 [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例1)和3-(三氟甲基)苯基硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(68％)。MS(ISP)606.0(M+H)+。
实施例7 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例1)和2-氯吡啶-4-硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色固体的形式提供所需的产物(32％)。MS(ISP)573.3(M+H)+。
实施例8 [1-环丙基甲基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例1)和环丙基甲基溴与实施例3类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(54％)。MS(ISP)516.2(M+H)+。
实施例9 [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例1)和2，2，2-三氟乙基-甲磺酸酯与实施例3类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(54％)。MS(ISP)544.3(M+H)+。
实施例10 [1-(3-氮-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例2)和3-氯苯基硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(54％)。MS(ISP)641.5(M+H)+。
实施例11 [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例2)和3-(三氟甲基)苯基硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(67％)。MS(ISP)675.2(M+H)+。
实施例12 [1-(2-氮-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例2)和2-氯吡啶-4-硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(31％)。MS(ISP)642.5(M+H)+。
实施例13 (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和1-苯磺酰基-哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(92％)。MS(ISP)524.2(M+H)+。
实施例14 {4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和哌嗪-1-基-哌啶-1-基-甲酮与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(95％)。MS(ISP)495.5(M+H)+。
实施例15 [5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和1-(1-甲基乙基磺酰基)哌嗪(使用异丙基磺酰氯和1-哌嗪甲酸叔丁酯根据WO2003064413制备)，与实施例1类似地合成标题化合物，，从而以浅棕色固体的形式提供所需的产物(87％)。MS(ISP)490.3(M+H)+。
实施例16 (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例13)和3-氯苯基硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(47％)。MS(ISP)634.3(M+H)+。
实施例17 (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例13)和2-氯吡啶-4-硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色固体的形式提供所需的产物(44％)。MS(ISP)635.3(M+H)+。
实施例18 [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮(实施例14)和3-氯苯基硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(49％)。MS(ISP)605.2(M+H)+。
实施例19 [1-(2-氮-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮(实施例14)和2-氯吡啶-4-硼酸，在35℃搅拌3.5天之后，与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(62％)。MS(ISP)606.1(M+H)+。
实施例20 [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例15)和3-氯苯基硼酸，在35℃搅拌3.5天之后，与实施例5类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(65％)。MS(ISP)600.4(M+H)+。
实施例21 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例15)和2-氯吡啶-4-硼酸，在35℃搅拌3.5天之后，与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(41％)。MS(ISP)601.4(M+H)+。
实施例22 (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 将0.20g(0.38mmol)(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-基]-甲酮(实施例13)、0.25g(0.77mmol)碳酸铯和甲磺酸异丙酯在4mL乙腈中的悬浮液在回流下加热16h。在冷却至室温之后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且使相分离。使用乙酸乙酯将水相萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并且使其蒸发。采用二氯甲烷∶甲醇(19∶1体积/体积)作为洗脱剂，通过快速色谱在硅胶上纯化粗制产物，从而以浅棕色泡沫形式提供0.85g(39％)所需的化合物。MS(ISP)566.4(M+H)+。
实施例23 [1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基-甲酮(实施例14)与实施例22类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(34％)。MS(ISP)537.5(M+H)+。
实施例24 [1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例15)与实施例22类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(56％)。MS(ISP)532.4(M+H)+。
实施例25 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和环丙基甲酸1-哌嗪酰胺盐酸盐，与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(89％)。MS(ISP)452.2(M+H)+。
实施例26 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例25)与实施例22类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(57％)。MS(ISP)494.3(M+H)+。
实施例27 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例25)和2-氯吡啶-4-硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，在35℃搅拌6.5天之后，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(43％)。MS(ISP)563.5(M+H)+。
实施例28 [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例25)和2-氯吡啶-5-硼酸，在35℃搅拌6.5天之后，与实施例5类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(33％)。MS(ISP)563.5(M+H)+。
实施例29 [1-(3-氮-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例25)和3-氯苯基硼酸，在35℃搅拌6.5天之后，与实施例5类似地合成标题化合物，从而以无色胶的形式提供所需的产物(53％)。MS(ISP)562.5(M+H)+。
实施例30 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例25)和3-(三氟甲基)-苯基硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，在35℃搅拌6.5天之后，从而以无色胶的形式提供所需的产物(79％)。MS(ISP)596.3(M+H)+。
实施例31 1-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和1-(2-甲基丙酰基)-哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(91％)。MS(ISP)454.3(M+H)+。
实施例32 4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(59％)。MS(ISP)455.4(M+H)+。
实施例33 (4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和环丙基磺酰基-哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(93％)。MS(ISP)488.1(M+H)+。
实施例34 1-{4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由1-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(实施例31)和2-氯吡啶-4-硼酸，在35℃搅拌6.5天之后，与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(43％)。MS(ISP)565.4(M+H)+。
实施例35 1-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由1-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(实施例31)和2-氯吡啶-5-硼酸，在35℃搅拌6.5天之后，与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(43％)。MS(ISP)565.4(M+H)+。
实施例36 1-{4-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由1-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(实施例31)和3-氯苯基硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(47％)。MS(ISP)564.5(M+H)+。
实施例37 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例33)和2-氯吡啶-4-硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(61％)。MS(ISP)599.4(M+H)+。
实施例38 [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-基]-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例33)和2-氯吡啶-5-硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(44％)。MS(ISP)599.4(M+H)+。
实施例39 [1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-基]-甲酮(实施例33)和3-氯苯基硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(41％)。MS(ISP)598.3(M+H)+。
实施例40 4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸 由4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺(实施例32)和2-氯吡啶-4-硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅棕色泡沫的形式提供所需的产物(40％)。MS(ISP)566.4(M+H)+。
实施例41 1-{4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 由1-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(实施例31)与实施例22类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(69％)。MS(ISP)496.2(M+H)+。
实施例42 (4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例33)与实施例22类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(46％)。MS(ISP)530.2(M+H)+。
实施例43 4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体b)和1-乙氧基羰基哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅棕色固体的形式提供所需的产物(72％)。MS(ISP)456.3(M+H)+。
实施例44 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺(实施例32)与实施例22类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(68％)。MS(ISP)497.2(M+H)+。
实施例45 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(实施例43)与实施例22类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供所需的产物(53％)。MS(ISP)498.2(M+H)+。
实施例46 4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-引哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(实施例43)和2-氯吡啶-4-硼酸与实施例5类似地合成标题化合物，从而以浅黄色泡沫的形式得到所需的产物(60％)。MS(ISP)567.4(M+H)+。
实施例47 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 向4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(195mg，0.1mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液，滴加在乙酸乙酯中的5M氯化氢(5当量，0.34ml)。将混合物在室温下搅拌2天。使混合物在减压下蒸发至干燥，从而以灰白色固体形式提供去保护的胺的HC1盐。使固体悬浮在1，2-二氯甲烷(10ml)中并且滴加三乙胺(0.1ml)，10min后接着是丙酮(10当量，0.25ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(3当量，218mg)。将混合物在室温下搅拌2天。加入碳酸氢钠并且将混合物剧烈搅拌1h。通过硅胶柱色谱(9∶1 CHCl3/MeOH洗脱剂)纯化粗制的混合物，从而以白色粉末的形式提供产物(117mg，66％)。MS(m/z)512.4(M+H)+。
中间体 a)4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 向5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸(144mg)和4-乙氧基羰基哌嗪(1当量，53mg)在乙腈(5ml)中的混合物，加入N-羟基苯并三唑(0.2当量，9mg)。将混合物搅拌5min，之后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.1当量，77mg)。将混合物在室温下搅拌2天。使混合物在减压下蒸发，并且通过硅胶柱色谱(19∶1EtOAc/meOH)纯化残留物，从而以灰白色粉末的形式提供产物(195mg，89％)。MS(m/z)570.3(M+H)+。
b)5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-引哚-2-甲酸 向5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.60g，3.5mmol)在四氢呋喃(10ml)、甲醇(10ml)和水(2ml)中的溶液，加入一水合氢氧化锂(2当量，168mg)。将混合物在室温下搅拌2天。在真空下除去溶剂，并且使用1M磷酸二氢钾水溶液猝灭残留物直至pH 5。使用乙酸乙酯(2x)萃取水相，并且将合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并且过滤。通过硅胶柱色谱(3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化粗制产物，从而以灰白色的固体形式提供产物(644mg，42％)。MS(m/z)430.3(M+H)+。
c)5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向在氩气氛下的5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.55g，3.5mmol)在乙腈(25ml)中的溶液，加入碳酸铯(2当量，2.44g)和甲磺酸异丙酯(2当量，1.03g)。将混合物在95℃(油浴温度)加热过夜。将混合物冷却至室温并且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱(3∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱剂)上纯化粗制产物，从而以浅棕色油的形式提供产物(1.6g，93％)。MS(m/z)458.3(M+H)+。
d)5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯(3.08g，13mmol)和1-高哌嗪-甲酸叔丁酯(1当量，2.657g)在DMF(50ml)中的溶液，加入N-羟基苯并三唑(0.2当量，360mg)。在5分钟后，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.2当量，3.05g)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且通过硅胶柱色谱(3∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化粗制产物，从而以浅棕色固体形式提供产物(5.21g，94％)。MS(m/z)416.4(M+H)+。
实施例48 4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-哌嗪-1-羰基)-1-异丙基-1H-引哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与实施例47类似地合成标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)511.8(M+H)+。
中间体 a)4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-哌嗪-1-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸和哌嗪甲酸二甲基酰胺与实施例47a)类似地合成标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)569.4(M+H)+。
实施例49 (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{5-[4-(四氢-吡喃-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮 由4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和四氢-4H-比喃-4-酮与实施例47类似地合成标题化合物。黄胶。MS(m/z)518.3(M+H)+。
中间体 a)4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸和1-甲磺酰基-哌嗪盐酸盐与实施例47a)类似地合成标题化合物。灰白色粉末。MS(m/z)534.4(M+H)+。
b)5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯与实施例47b)类似地合成标题化合物。浅棕色胶。MS(m/z)386.4(M-H)-。
实施例50 4-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和环丁酮与实施例47类似地合成标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)482.4(M+H)+。
中间体 4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-乙氧基羰基哌嗪与实施例47a)类似地合成标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)505.2(M+H)+。
实施例51 [5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由4-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与实施例47a)类似地合成标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)476.0(M+H)+。
实施例52 4-[5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[2-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与实施例47类似地合成标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)470.5(M+H)+。
实施例53 4-[5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与实施例47类似地合成标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)469.3(M+H)+。
中间体 a)4-[2-(4-二甲基氨甲酰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸和哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺与实施例47a)类似地合成标题化合物。白色固体。MS(m/z)527.3(M+H)+。
实施例54 [1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由4-[1-异丙基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与实施例47类似地合成标题化合物。黄色固体。MS(m/z)518.3(M+H)+。
中间体 a)4-[1-异丙基-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 由5-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸和1-甲磺酰基-哌嗪盐酸盐与实施例47a)类似地合成标题化合物。白色固体。MS(m/z)576.4(M+H)+。
实施例A 可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂 成分 每片 核 式(I)化合物 10.0mg200.0mg 微晶纤维素 23.5mg43.5mg 含水乳糖 60.0mg70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg 淀粉羟乙酸钠 12.5mg17.0mg 硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg 二氧化钛 0.8mg 1.6mg 筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B 可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊 成分每胶囊 式(I)化合物 25.0mg 乳糖150.0mg 玉米淀粉20.0mg 滑石5.0mg 筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C 注射液可以具有下列组成 式(I)化合物 3.0mg 明胶 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸钠至获得最终pH为7 注射液用水加至1.0ml 实施例D 可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊 胶囊内容物 式(I)化合物 5.0mg 黄蜡 8.0mg 氢化大豆油8.0mg 部分氢化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 胶囊内容物重量165.0mg 明胶胶囊 明胶 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物质) 二氧化钛 0.4mg 氧化铁(黄)1.1mg 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E 可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊 式(I)化合物 50.0mg 乳糖，细粉1015.0mg 微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纤维素钠14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸镁 10.0mg 调味添加剂1.0mg 将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。
权利要求
1.以下通式的化合物，
其中
A是C(O)或S(O)2；
R1选自
低级烷基、低级烷氧基；
环烷基、低级环烷基烷基；
低级卤代烷基；
未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基；以及-NR4R5，其中R4和R5相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子；
R2选自氢；
低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基；
低级羟基烷基、低级烷氧基烷基；
低级卤代烷基、低级氰基烷基；
低级烷基磺酰基；
低级烷酰基；
苯基磺酰基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；
苯并二氧杂环戊烯基；
低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；以及
未取代的杂芳基、或被独立地选自下列基团中的1或2个基团取代的杂芳基低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素；
R3选自氢、卤素和甲基；
G是选自以下的基团，
其中
R6选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基和含氧杂环；
R7是氢；或R6和R7一起是-(CH2)m-，其中m为3或4，并且相互结合以与它们连接的碳或氮原子一起形成环；
n是1或2；
p是1或2；
R8是氢或低级杂环基烷基；
R9和R10相互独立地为氢或-NR11R12；
R11和R12相互独立地为低级烷基，或与它们连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，所述5或6元饱和杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中A是S(O)2。
3.根据权利要求1的式I的化合物，其中A是C(O)。
4.根据权利要求1至3中任一项的式I的化合物，其中R1选自
低级烷基、低级烷氧基；
环烷基；
未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基；以及-NR4R5，其中R4和R5相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子。
5.根据权利要求1至4中任一项的式I的化合物，其中R1选自低级烷基、环烷基和苯基。
6.根据权利要求1至5中任一项的式I的化合物，其中R1为低级烷基或环烷基。
7.根据权利要求1至4中任一项的式I的化合物，其中R1为-NR4R5，其中R4和R5相互独立地为低级烷基，或其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成哌啶环。
8.根据权利要求1或3的式I的化合物，其中R1为低级烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项的式I的化合物，其中R2选自
氢；
低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基；
低级卤代烷基；
未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；以及
未取代的吡啶基、或被独立地选自下列基团中的1或2个基团取代的吡啶基低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素。
10.根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物，其中R2为氢。
11.根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物，其中R2为低级烷基。
12.根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物，其中R2为未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素和低级卤代烷基。
13.根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物，其中R2是未取代的吡啶基、或被独立地选自低级烷基和卤素中的1或2个基团取代的吡啶基。
14.根据权利要求1至13中任一项的式I的化合物，其中R3为氢。
15.根据权利要求1至14中任一项的式I的化合物，其中G是
其中R6选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基和含氧杂环，R7为氢，并且n是1或2。
16.根据权利要求1至15中任一项的式I的化合物，其中R6为低级烷基、环烷基或四氢吡喃基。
17.根据权利要求1至15中任一项的式I的化合物，其中R6为异丙基。
18.根据权利要求1至17中任一项的式I的化合物，其中n为1。
19.根据权利要求1至17中任一项的式I的化合物，其中n为2。
20.根据权利要求1至14中任一项的式I的化合物，其中G是
其中p为1或2；
R8是氢或低级杂环基烷基；
R9和R10相互独立地为氢或-NR11R12；并且R11和R12相互独立地为低级烷基、或与它们连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，所述5或6元饱和杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子。
21.根据权利要求1的式I的化合物，所述化合物选自
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氯-苯基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，
[1-异丙基-5-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
及其药用盐。
22.一种制备根据权利要求1至21中任一项的化合物的方法，所述方法包括
a)在偶联剂的存在下、在碱性条件下，将式II的化合物
其中G和R3如权利要求1中那样定义并且R2为氢，与式III的胺反应，
其中A和R1如权利要求1中那样定义，从而获得式IA的化合物
其中A、R1、R3和G如权利要求1中那样定义并且R2为氢，并且任选转变成式IB的化合物
其中R2是除氢以外的如上定义的基团，
并且，如果需要，
将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者，备选地，
b)在偶联剂的存在下，在碱性条件下，将式IV的化合物
其中A、R1和R3如权利要求1中那样定义并且R2为氢，与式VA或VB的胺反应，
其中R7至R10、n和p如权利要求1中那样定义，从而获得式IA的化合物
其中A、R1、R3和G如权利要求1中那样定义并且R2为氢，并且任选转变为式IB的化合物
其中R2是除氢以外的如上定义的基团，
并且如果需要，
将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
23.通过根据权利要求22的方法制备的根据权利要求1至21中任一项的化合物。
24.药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
25.根据权利要求24的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
26.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
27.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
28.一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向需要它的人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项的化合物的步骤。
29.根据权利要求1至21中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
30.根据权利要求29的应用，用于治疗和/或预防肥胖病。
31.一种治疗或预防人或动物肥胖病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项的式I化合物与治疗有效量的选自脂酶抑制剂，食欲抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物组合或联合施用。
32.一种治疗或预防人或动物II型糖尿病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项的式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
33.根据权利要求1至21中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗。
34.根据权利要求1至21中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者II型糖尿病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用抗糖尿病药的治疗。
35.根据权利要求1至21中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂肪血症的药物中的应用，所述的患者还在接受使用降脂剂的治疗。
36.基本上如上所述的新化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中A、G和R1至R3如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
文档编号C07D403/06GK101610998SQ200880004383
公开日2009年12月23日 申请日期2008年1月29日 优先权日2007年2月7日
发明者马蒂亚斯·内特科文, 让-马克·普朗谢, 汉斯·里斯特, 奥里维耶·罗什, 斯文·泰勒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司