专利名称：一种3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及手性联萘叔胺的制备领域，具体涉及一种3，3’位或3位酯代的手性联 萘叔胺的制备方法。
背景技术：
手性联萘仲胺催化剂在许多不对称反应中显示出优秀的催化性能Chem. Int. Ed. 2005，44，3055; Chem. Eur. J. 2009，15，6678)。3，3，位(或 3 位)酯代的 手性联萘叔胺是合成此类手性仲胺催化剂的重要中间体。目前文献上已报道的制备方法主要有
(1)手性联萘酚出发，先用氯甲基甲醚保护2，2’位羟基，然后依次与nBuLi、B(OMe)3 及H2O2反应，在3，3'位引入羟基，并以甲醚形式保护3，3’位羟基。酸性条件下选择性脱 除2，2’位羟基保护基，经过三氟甲基磺酸酯保护、甲基化。然后把3，3’位的羟基去保护 后，羟基转化成三氟甲基磺酸酯，通过偶联反应在3，3’位引入酯基。后续2，2’位甲基溴 代、烯丙胺化得到叔胺。虽然起始原料不贵，但多次的保护和去保护使得反应路线长达12 步 ij. Am. Chem. Soc. 2003，125，5139; Chem. Lett. 2008，37，250; J. Am. Chem. Soc. 2009，131，16620;日本专利 JP 2006143627)。(2 )手性联萘酸出发，2，2 ’位羧酸酯代后，再通过Mg (TMP) 2在3，3 ’位(或3位)引 入溴。把酯基还原成醇，经过溴代、烯丙胺化，得到叔胺。然后把3，3’位(或3位)溴转化为 酯基，6步反应总收率22%。不过联萘酸合成上的难度和较昂贵的价格限制了此路线的进一 步应用(J. Org. Chem. 2003, 68, 4576-4578)。(3)此外，也有其他联萘骨架3，3’位(或3位)酯代的报道，大都是间接实现的。如 使用Z7BuLi或Mg(TMP)2活化3，3’位(或3位)引入羟基、卤素或醛基，再把这些基团转化 成酯基。间接酯代使得合成步骤增加(Adv. Synth. Catal. 2006, 348，973)。现有技术中3，3’位或3位的酯基大都通过间接方式引入，其缺点在于合成路线 长，或者合成成本高，极大限制了手性联萘仲胺催化剂的实际应用，因此开发新的合成路 线，快捷、廉价地合成联萘叔胺，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中起始原料昂贵、产率低，或者步骤长、合成效率 低等不足，提供一种便捷、经济的3，3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法。本发明通过以下技术方案实现上述目的
一种3，3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法，所述3，3’位或3位酯代的手性 联萘叔胺结构式如式1所示
权利要求
1. 一种3，3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法，其特征在于是以手性联萘酚为 原料，经过羟基保护、3，3’位或3位酯代、羟基去保护、羟基三氟甲磺酸酯保护、甲基化、溴 代、胺化7步反应最终得到3，3’位或3位酯代的手性联萘叔胺；所述3，3’位或3位酯代的 手性联萘叔胺结构式如式1所示
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述羟基保护反应是将氢化钠溶于四 氢呋喃中，低温下加入手性联萘酚的四氢呋喃溶液，搅拌1- 后，加入氯甲基甲醚，室温搅 拌2-10h，加水析出中间体II，氢化钠的用量为联萘酚的3-5当量，氯甲基甲醚的用量为联 萘酚的3-5当量。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述3，3’位或3位酯代反应是将中间 体II溶于乙醚或四氢呋喃中，_78°C _20°C下加入/ BuLi，搅拌2-24h后加入氯甲酸乙酯 并反应过夜，反应液经后处理得中间体III ；当3，3’位同时酯代时，Z7BuLi的用量为中间体II的2-4当量，氯甲酸乙酯的用量为中 间体II的2-4当量；当3位单独酯代时， BuLi的用量为中间体II的1-2当量，氯甲酸乙酯的用量为中间 体II的1-2当量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述羟基去保护反应是把中间体III 溶在四氢呋喃中加入6N盐酸溶液，加热反应l-10h，反应液经后处理得中间体IV。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述羟基的三氟甲基磺酸酯保护是把 中间体IV、10-40md% 4- 二甲氨基吡啶溶于吡啶溶液中，低温下加入2_4当量的三氟甲基 磺酸酐，室温搅拌2-12h，反应液经后处理得中间体V。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述甲基化反应是将中间体V与 5-10mol%的钯催化剂溶于有机溶剂中，0°C下加入2-5当量的Me2Si或MeSiI，加热回流过 夜，反应液经后处理得中间体VI ；所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯，所述加热回流 反应温度为90-120°C，反应时间为15-24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溴代反应是将中间体VI、 5-20mol%引发剂、2-3当量的N-溴代琥珀酰亚胺溶于有机溶剂中，加热回流2_Mh，反应液经后处理得中间体VII ；所述有机溶剂为苯、四氯化碳或环己烷；所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述胺化反应是将中间体VII、3当量 的氨基化合物溶于乙腈中，0-100°C反应2-Mh，反应液经后处理得到3，3’位或3位酯代的 手性联萘叔胺。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述钯催化剂为Pd(PPh3)4、 PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3 或 PdCl2 (dppe)。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述氨基化合物为C1-5脂肪胺、芳香 胺、苄基胺、烯丙基胺、氨基羧酸酯或酰胺，且氨基的引入和保护基的脱除不影响3，3’位或 3位的酯基。
全文摘要
本发明公开了一种3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺的制备方法，是以手性联萘酚为原料，经过羟基保护、3,3’位或3位酯代、羟基去保护、羟基三氟甲磺酸酯保护、甲基化、溴代、胺化7步反应最终得到3,3’位或3位酯代的手性联萘叔胺。与已有联萘酚路线相比，本路线避免了反复的保护和去保护，合成步骤从12步减少至7步，合成效率大大提高；同时避免了昂贵的起始原料，总产率从22%提高到40%，合成成本大大降低，适合大规模生产。
文档编号C07D223/14GK102060768SQ20101061822
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者尹丽华, 梁大成, 鲁桂 申请人:中山大学