1h-喹唑啉-2,4-二酮用于预防或治疗光敏性癫痫的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及竞争性AMPA受体拮抗剂在治疗或预防光敏性癫痫中的应用。
【专利说明】1H-喹唑啉-2, 4- 二酮用于预防或治疗光敏性癫痫的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及IH-喹唑啉-2，4-二酮、其药学上可接受盐、和其前药特定用于治疗光敏性癫痫(PSE)的药学应用。
[0002]发明背景
[0003]癫痫是最常见的神经障碍之一，终身患病率超过1%的世界人口。尽管有约20种抗癫痫药(AED)出售，对改善癫痫治疗仍有较高医疗需求，因为约30-40%的患者未充分控制或受药物副作用影响。
[0004]光敏性癫痫(PSE)是反射性癫痫的一种罕见形式，其中通过周期性视觉刺激如闪光或闪烁光或者正规模式如条或格在光敏性个体中引发癫痫发作。所述模式在亮度对比(光暗交替的明亮闪光，或黑色背景下的白条)方面通常较高。自然光和人造光都可引发癫痫发作。可引发这些患者中癫痫发作的闪光或者迅速改变或交替的图像的示例包括暴露于故障光或频闪光如迪斯科舞厅中的那些，应急车辆的光，电影或电视节目中的图像(更接近光源时癫痫发作的风险增加)；在拂晓或傍晚驾车通过某一区域，该区域中阳光透过一排树或者光强度突然变化(如从隧道中出来)；暴露于水上阳光闪烁引起的光带；从疾驰的汽车窗户中向外望去；或观察几何图形。
[0005]PSE是一类反射性癫痫且有PSE的个体可专一性响应特定刺激出现癫痫发作，而没有自发性癫痫发作，或者有与自发性癫痫共存的反射性癫痫。PSE主要与普遍性癫痫相关联。前面提到的视觉刺激可引起PSE患者中的临床光惊厥性癫痫发作或亚临床光发作反应(PPR)。光敏性癫痫是对间歇性光刺激(IPS)的全身性癫痫型反应，在约5%癫痫患者中超越刺激顺序。光敏性癫痫具有强遗传组分且在女性中发病率更高。
[0006]激发性刺激在患者间不同，正如所导致癫痫发作的性质和严重性(范围从短暂失神发作到完全强直阵挛发作)。一些患者闭着眼睛时更敏感；其他则在睁眼时更敏感。
[0007]PSE的有效治疗是避免引起刺激。然而，若实际引发物未知，这可能很困难。因此，绝大多数癫痫和光敏性患者需要抗癫痫药治疗。所选药物通常是丙戊酸钠单药治疗，必要时，氯巴占能作为辅助治疗给予。推荐拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦作为第二选择。除了相当典型的不良反应如镇静、恶心和困倦，丙戊酸钠还能导致严重的肝损伤，特别是在刚开始治疗的患者中。丙戊酸钠也能导致出生缺陷且不应在孕期给予，这是光敏性癫痫的主要问题，因为其主要在年轻女性中诊断。数种上述药物还诱导能引起药物-药物相互作用的代谢酶。
[0008]因此，需要提供PSE的替代性或改善治疗，例如不受一些或所有上面缺点/限制影响的治疗。
【发明内容】
[0009]根据本发明的第一方面，提供了式(I)的IH-喹唑啉-2，4- 二酮
[0010]
【权利要求】
1.一种式⑴的化合物；
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，R1是Dl
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，R1是D2
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述化合物选自下组:
5.如权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述化合物选自下组: N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-羟基-丙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [6- (1-异丙氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [2，4- 二氧-6-(四氢呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7-氟甲基-6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7- 二氟甲基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7- 二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-(l, 1- 二氟乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 或其药学上可接受盐或前药，
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述化合物选自下
7.如权利要求1-6中任一项所述的式⑴化合物应用，其特征在于，所述式⑴化合物是N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺、或其药学上可接受盐或前药，其用于治疗或预防光敏性癫痫。
8.如权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述式(I)化合物是N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
9.一种在需要所述治疗的对象中治疗或预防光敏性癫痫的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐或前药。
10.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐或前药，其用于治疗或预防光敏性癫痫。
11.如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐或前药在生产用于治疗或预防光敏性癫痫的药物中的应用。
12.如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐或前药与一种或多种抗癫痫药(AED)的组合，用于治疗或预防光敏性癫痫。
13.一种含权利要求1中定义的式(I)化合物的制剂，其中所述制剂中包含的所述化合物具有大于或等于300ng/mL的Cmax。
14.如权利要求13所述的制剂，其特征在于，所述制剂中包含的所述化合物还具有大于或等于 5000mg*hr/mL 的 AUC24h。
15.如权利要求13或14中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中式(I)化合物的量为5-200mg。
16.如权利要求13-15中任一项所述的制剂，其特征在于，所述式(I)化合物是C-7。
17.如权利要求13-16中任一项所述的制剂，其用于治疗或预防PSE。
18.一种制剂，所述制剂包含用于治疗PSE的化合物C7且具有使PPR受抑制和/或SPR减少例如至少3步的AUC24h和/或Cmax。
【文档编号】C07D239/96GK103889427SQ201180073318
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2011年9月7日 优先权日:2011年9月7日
【发明者】K·库彻, D·约翰斯, G·因贝特 申请人:诺华股份有限公司