新型酶抑制剂化合物的制作方法
【专利摘要】2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}乙-1-胺；4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸3-氨基丙酯；1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(二甲氨基)丁-1-酮；5-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}戊-1-酮；N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]哌啶-1-甲酰胺；1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)哌嗪；4-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)吗啉；1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)-1,4-二氮杂环庚烷；1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯；1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯；1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸；N-(2-氨基乙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺；4-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4yl}羰基)吗啉；1-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基}羰基)哌嗪；{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}甲醇；{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲醇；[(3R)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基]甲醇；4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-甲酸甲酯；N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-甲酰胺；2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-基}乙-1-醇；1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-2-甲酸甲酯；N-(2-氨基乙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-2-甲酰胺；1-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-2-基}羰基)哌嗪；4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]吗啉；1-(4-氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-醇；N-丁基-1-(4-氯苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；1-[4-(氟甲基)苯基]-3-(噁烷-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；和3-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶用于抑制SSAO活性。
【专利说明】新型酶抑制剂化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及作为SSAO活性的抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在受益于SSAO活性抑制的疾病状态的治疗或预防中的应用，所述疾病状态例如炎性疾病、免疫疾病和肿瘤生长的抑制。
【背景技术】
[0002]氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1 (VAP-1)或含铜的胺氧化酶3 (A0C3)表达的酶活性，A0C3属于酶的含铜胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制剂也可以调节VAP-1蛋白的生物学功能。该酶家族的成员通过氨基脲对抑制作用敏感，并且利用铜离子和蛋白-衍生多巴醌(TPQ)辅助因子根据以下反应将伯胺氧化脱氨成为醛、过氧化氢和氨:
[0003]R-CH2- ΝΗ2+02 — R-CH0+H202+NH3
[0004]人类SSAO的已知物质包括内源性甲胺和氨基丙酮以及一些异生素胺，诸如苄胺[Lyles, Int.J.Biochem.Cell Biol.1996,28,259_274;Klinman, Biochim.Biophys.Acta2003, 1647(1-2), 131-137;Matyus 等人,Curr.Med.Chem.2004, 11(10), 1285-1298;0’ Sullivan 等人,Neurotoxicology2004, 25 (1-2), 303-315]。类比于其他含铜胺氧化酶，DNA序列分析和结构测定表明，与组织结合的人类SSAO是一种由通过单一 N-末端跨膜结构域锚定于质膜的两个90-100kDa亚基组成的同源二聚体糖蛋白[Morris等人，J.Biol.Chem.1997，272，9388-9392;Smith 等人，J.Exp.Med.1998，188，17-27;Airenne 等人，Protein Science2005, 14, 1964-1974; Jakobsson 等人，Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.2005，61(Ptll)，1550-1562]。
[0005]已经在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮细胞和脂肪组织)中发现了 SSAO 活性[Lewinsohn, Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256;Nakos&Gossrau, Folia Histochem.Cytobiol.1994, 32, 3-10;Yu 等人,Biochem.Pharmacol.1994，47, 1055-1059;Castillo 等人，Neurochem.1nt.1998，33，415-423; Lyles&Pino, J.Neural.Transm.Suppl.1998, 52, 239-250 ; Jaakkola 等人，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965;Morin 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001, 297，563-572;Salmi&Jalkanen, Trends Immunol.2001，22，211-216]。另外，在血衆中发现了 SSAO 蛋白，并且这种可溶形式呈现出与组织结合形式具有相似的性质[Yu等人，Biochem.Pharmacol.1994，47, 1055-1059; Kurkijarvi 等人，J.1mmunol.1998，161，1549-1557]。最
近的研究表明，循环的人 和啮齿动物SSAO起源于该组织结合形式[GiMirk等人，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928; Abella 等人,Diabetologia2004, 47 (3)，429-438; Stolen等人，Circ.Res.2004, 95(1)，50-57]，而在其他哺乳动物中，血浆/血清SSAO也是由被称为A0C4 的单独基因编码的[Schwelberger, J.Neural.Transm.2007，114 (6)，757-762]。
[0006]尚未完全确定这种含量丰富的酶的准确生理学作用，但SSAO及其反应产物呈现出在细胞信号传导和调控中具有若干功能。例如，最近的发现表明了 SSAO在GLUT4-介导的葡萄糖摄取[Enrique-Tarancon 等人，J.Biol.Chem.1998, 273, 8025-8032;Morin等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563-572]和脂肪细胞分化[Fontana 等人，Biochem.J.200l, 356，769_777;Mercier 等人，Biochem.J.200l, 358，335I42]中起作用。另外，SSAO已经显示出与炎症过程有关，其中其作为白细胞的粘附蛋白起作用[Salmi&Jalkanen, Trends Immunol.2001，22，211-216;Salmi&Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition，，K.Ley (Ed.)，2007，pp.237-251],并且还在结缔组织基质发育和保持中起作用[Langford等人，Cardiovasc.Toxicol.2002，2 (2)，141-150; Goktiirk 等 A ,Am.J.Pathol.2003，163 (5)，1921-1928]。而且，最近发现了 SSAO和血管发生之间的联系[Noda等人，FASEBJ.2008, 22 (8)，2928-2935]，并且基于这种联系预期SSAO的抑制剂具有抗血管发生效果。
[0007]在人类中进行的若干研究已证明在诸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病和炎症的条件下，血浆中的SSAO活性提高[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984, 17,223 - 256;Boomsma 等人，Cardiovasc.Res.1997,33,387 -
3 9 1 ; Ekb I om, Pharmaco 1.Res.19 9 8, 3 7 , 8 7 - 9 2 ; Kurkijarvi 等人,J.1mmunol.1998，161，1549 - 1557;Boomsma 等人，Diabetologial999,42，233 -237;Meszaros 等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1999,24,299 - 302;Yu 等人,Biochim.Biophys.Acta2003, 1647(1- 2), 193 - 199;Matyus 等人,Curr.Med.Chem.2004，11 (10)，1285-1298;0’Sullivan 等人,Neurotoxicology2004, 25(1-2), 303-315;del Mar Hernandez 等人，Neurosc1.Lett.2005，384(1-2)，183-187]。还不清楚酶活性的这些变化的潜在机制。研究表明由内源性胺氧化酶类产生的反应性醛类和过氧化氢有助于心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔茨海默病的发展[Callingham等人，Prog.Brain Res.1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol.Res.1998, 37, 87-92 ; Yu 等人,Biochim.Biophys.Acta2003, 1647(1-2), 193-199;Jiang 等人,Neuropathol ApplNeurobiol.2008，34 (2)，194-204]。此外，SSAO的酶活性与炎症部位的白细胞游出过程有关，其中SSAO已经显示出在血管内皮上的强表达[Salmi等人，Immunity2001，14(3)
,265-276;Salmi&Jalkanen,在“Adhesion Molecules!Functions and Inhibition”K.Ley (Ed.)，2007，pp.237-251中]。因此，说明SSAO的抑制在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值[Ekblom, Pharmacol.Res.1998, 37，87-92; Salmi 等人，Immunity2001, 14 (3)，265-276; Salter-Cid 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315 (2)，553-562]。
[0008]SSAO敲除动物的表现型是明显正常的，但显示出在响应于多种炎性刺激物时所诱发的炎性应答显著减少[Stolen等人，Immunity2005，22(1)，105-115]。另外，在使用抗体和/或小分子的人类疾病(例如，角叉菜胶诱发的爪炎症、噁唑酮诱发的结肠炎、脂多糖诱发的肺炎、胶原诱发的关节炎、内毒素诱发的葡萄膜炎)的多种动物模型中的野生型动物中，已经显示出其功能的拮抗作用在减少白细胞浸润、降低疾病表现型的严重程度和降低炎性细胞因子和趋化因子的水平方面受到保护[Kirton等人，Eur.J.1mmunol.2005, 35(11)，3119-3130; Salter-Cid 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315 (2)，553-562; McDonald等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry2007, 42，229-243; Salmi&Jalkanen, in“Adhesion Molecules:Functions and Inhibition，，K.Ley (Ed.)，2007，pp.237-251;Noda 等A , FASEB J.2008 22 (4)，1094-1103; Noda 等人，FASEB J.2008，22 (8)，2928-2935]。这种抗炎保护似乎提供了大范围的炎症模型，其均具有独立的动因机制，而不限于一种特定疾病或疾病模型。这表明了 SSAO可能是炎性应答调控的关键节点，并因此SSAO抑制剂在大范围的人类疾病中有可能成为有效的抗炎药物。
[0009]SSAO (VAP-1)在胃癌中被上调并且已经在人黑素瘤、肝癌和头颈肿瘤的肿瘤脉管系统中得到确认(Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH.(1998), JImmunol160，3978 - 88.;Irjala H, Salmi M,Alanen K,Gre ' nman R,JalkanenS(2001)，Immunol.166，6937 - 6943;Forster-Horvath C，Dome B,Paku S，等人(2004), Melanoma Res.14，135 - 40)。一份报告(Marttila-1chihara F, CastermansK, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi Μ.(2010),JImmunol.184，3164-3173)示出了带有酶失活的VAP-1的小鼠的黑素瘤生长要慢得多，并且肿瘤血管数量减少且直径减小。骨髓抑制细胞的浸润减少(减少60%-70%)也反映了这些肿瘤的生长减少。令人鼓舞的是，VAP-1缺陷并不影响正常组织中血管和淋巴管的形成。
[0010]之前已经披露过作为SSAO抑制剂的不同结构类别的小分子，例如在W002/38153(四氢咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物)中、在W003/006003 (2-茚满基肼衍生物)中、在W02005/014530 (烯丙基肼和羟胺(氨基氧)化合物)中以及在W02007/120528 (烯丙基氨基化合物)中。PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中描述了另外的SSAO抑制剂。
[0011 ] 我们的共同未决国际专利申请第PCT/EP2011/053818号涉及式(I)的SSAO抑制剂或其可药用盐，或N-氧化物:
[0012]
【权利要求】
1.一种化合物，及其可药用盐，所述化合物选自: 2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_3_基]哌啶-1-基}乙_1_胺； 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶_1_甲酸_3_氨基丙酯； 1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶_1_基} _4_ ( 二甲氨基)丁-1-酮； 5-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}戊-1-酮； N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺； N-(3-氨基丙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_3_基]哌啶-1-甲酰胺； 4-[l-(4-氯苯基)-1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[3-( 二甲氨基)丙基]哌啶-1-甲酰胺； 1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)哌嗪；4-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)吗啉；1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H -吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶_1_基}羰基)_1，4_ 二氮杂环庚烷； 1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯； 1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯； 1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_4_甲酸； N-(2-氨基乙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_4_甲酰胺； 4-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_4_基}羰基)吗啉； 1-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基}羰基)哌嗪； {4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉_3_基}甲醇； {4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉_2_基}甲醇； [(3R)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶_3_基]吗啉_3_基]甲醇； 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉_3_甲酸甲酯； N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-甲酰胺； 2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]批啶_3_基]吗啉_3_基}乙-1-醇； 1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_2_甲酸甲酯； N-(2-氨基乙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶_3_基]哌啶-2-甲酰胺； 1-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_2_基}羰基)哌嗪； 4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]吗啉； 1-(4-氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-醇； N- 丁基-1-(4-氯苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-胺； 1-[4_(氟甲基)苯基]-3-(噁烷- 4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶。
2.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物，以及一种或多种可药用载体和/或赋形剂。
3.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗炎症、炎性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病、或者抑制肿瘤生长。
4.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗炎症、炎性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病、或者抑制肿瘤生长的组合物中的应用。
5.一种用于治疗炎症、炎性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病、或者抑制肿瘤生长的方法，包括向患有这样的疾病的受试者给予有效量的权利要求1所述的化合物。
6.根据权利要求1所述的化合物、或根据权利要求4所述的应用、或根据权利要求5所述的方法，其中，所述炎症或炎性疾病或免疫性疾病或自身免疫性疾病为关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、骨关节炎和牛皮癣性关节炎)、滑膜炎、脉管炎、与肠的炎症有关的病症(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病和肠易激综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、炎症性肺部疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征)、纤维化疾病(包括特发性肺纤维化、心肌纤维化和系统性硬化症(硬皮病))、皮肤炎性疾病(包括接触性皮炎、特应性皮炎和牛皮癣)、全身炎症反应综合征、败血症、肝脏的炎性和/或自身免疫病症(包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎)、糖尿病(I型或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括中风和缺血性再灌注损伤)或心肌梗塞和/或其并发症。
7.根据权利要求1所述的化合物、或根据权利要求4所述的应用、或根据权利要求5所述的方法，其中，所述炎性疾 病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎。
8.根据权利要求1所述的化合物、或根据权利要求4所述的应用、或根据权利要求5所述的方法，用于抑制肿瘤生长。
【文档编号】C07D471/04GK103889983SQ201180073402
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2011年9月14日 优先权日:2011年9月14日
【发明者】大卫·埃文斯, 艾莉森·卡利, 艾莉森·斯图沃特, 迈克尔·希金伯特姆, 爱德华·萨沃里, 艾恩·辛普森, 玛丽安·尼尔森, 马丁·哈拉尔德松, 艾瑞克·诺丁, 托比亚斯·库奥梅斯特 申请人:普罗克西梅根有限公司