专利名称：天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物化合物，具体地，涉及一种天冬氨酸酶靶向激活及体内代谢高半衰期的阿霉素衍生物制备方法和用途。
背景技术：
盐酸阿霉素及表阿霉素是一种目前广谱使用的有效的抗肿瘤剂，用于治疗血液和固体肿瘤，如乳腺癌和卵巢癌，肉瘤，和许多其他实体肿瘤。然而，临床上应用这一蒽环类化合物因为具有严重的毒副作用，而被限制其使用剂量。盐酸阿霉素引发多项不良反应，包括骨髓毒性，胃肠疾病，口腔炎，脱发，外渗，急性和累积性心脏毒性。盐酸阿霉素的主要限制是在每个疗程后，大剂量盐酸阿霉素导致骨髓，骨髓和血液中单核细胞和血小板急剧减少。特别令人关切的是累积性心脏毒性能够引发心肌充血性心力衰竭，是不可逆转的。因此，需要提供一种能降低盐酸阿霉素、表阿霉素的毒性，并具有高度药效的和低毒性的阿霉素、表阿霉素衍生物作为抗肿瘤剂。
发明内容
本发明目的是提供一种天冬氨酸酶靶向激活及体内代谢高半衰期阿霉素衍生物，此衍生物由于只在肿瘤部位激活而大大降低了药物的毒性，并且药效也有很大的提高。为了达到上述目的，本发明提供了一种天冬氨酸酶靶向激活的高半衰期阿霉素衍生物，该阿霉素衍生物的结构式为
权利要求
1.一种天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，该阿霉素衍生物的结构式为
2.如权利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，所述的化合物A为阿霉素或表阿霉素，其中，表阿霉素为阿霉素的同分异构体，该表阿霉素的结构式为
3.如权利要求1或2所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，所述的 R6选择
4.一种根据权利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包含以下具体步骤步骤1，制备三肽或四肽R3-Asn-R4-R5 :偶联氨基酸残基，并分离得到所形成的三肽或四肽R3-Asn-R4-R5 ；步骤2，制备化合物B :将步骤I得到的R3-Asn-R4-R5与R6-C1或R6-0H的酰基或羧基反应得到 R3-Asn-R4-R5-R6 ；步骤3，将步骤2所得到的化合物R3-Asn-R4-R5-R6的R3端的羧基与化合物A的氨基共价结合，形成天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物。
5.如权利要求4所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物B中，R3为Leu或没有，R4为Ala，Thr, Val或Ile中的任意一种氨基酸；R5为Ala，Thr, Val或Asn中的任意一种氨基酸；R6为提高药物代谢半衰期的功能 基团，选择基团
6.如权利要求4所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述的R6选择
7.一种根据权利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物在用于制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物、其制备方法和用途，该阿霉素衍生物是由化合物A的氨基与化合物B的羧基缩合制得，其结构式为，化合物A、化合物B的结构为，其中，R3为Leu或没有；R4为Ala,Thr,Val或Ile中的任意一种氨基酸；R5为Ala,Thr,Val或Asn中的任意一种氨基酸；R6为提高药物代谢半衰期的功能基团,选择基团，n=1～20；或基团,R7为取代或未取代的C1～C20的直链或支链饱和或不饱和脂肪烃以及取代或未取代的C6～C20芳香烃。本发明提供的天冬氨酸酶靶向激活阿霉素衍生物与阿霉素相比,同时具有肿瘤特异靶向性和体内代谢的高半衰期的特性,具有高效安全的抗肿瘤作用，能用于抗肿瘤药物的制备。
文档编号C07K1/107GK103044521SQ20121057374
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者刘辰, 刘源 申请人:亚飞(上海)生物医药科技有限公司