高纯度钆布醇的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备纯度(根据HPLC)高于99.7%或99.8%或99.9%的高纯度钆布醇的方法及其在制备用于肠胃外给药的药物制剂中的用途。所述方法使用特别地控制的结晶条件进行。含钆MR造影剂领域的最新进展(EP0448191B1、CA专利1341176、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1)涉及MRT造影剂钆布醇(1.0)，其在欧洲已经批准较长时间，并且近期也在美国批准，商品名为。
【专利说明】高纯度钆布醇的制备
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于制备钆布醇的方法，纯度高于99.7%或99.8%或99.9%的钆布醇及其在制备肠胃外应用的药物制剂中的用途。
【背景技术】
[0002]含钆MR造影剂领域的最新进展(EP0448191B1、美国专利5，980, 864、EP0643705BUEP0986548BUEP0596586B1)涉及 MRT 造影剂钆布醇(Gadovist? 1.0)，其在
欧洲已经批准较长时间，并且近期也在美国批准，商品名为Gadavist?。
[0003]造影作用基于钆布醇，这是一种由钆(III)和大环配体二羟基羟基甲基丙基四氮杂环十二烷三乙酸(布醇，butool)组成的非离子配合物，尤其在临床推荐剂量下导致组织
水的质子更短的弛豫时间。
[0004]
【权利要求】
1.制备高纯度钆布醇(N-(l-羟基甲基-2，3-二羟基丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆配合物)的方法，所述方法包括轮环藤宁(1,4, 7, 10-四氮杂环十二烷)与4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5，1,0]辛烷和氯化锂在醇中于升高的温度下反应，在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在酸性条件下进行后处理，除去盐并加入氧化钆，然后用氢氧化锂调节PH至中性至弱碱性的值，将溶液浓缩并加入醇，在回流下加热，在冷却后分离并干燥粗产物，将粗产物溶于水中并在离子交换剂级联上纯化，然后用活性炭处理，进而无菌过滤，然后在回流下煮沸，冷却并分离产物。
2.权利要求1的方法，其特征在于将原料轮环藤宁(1，4，7，10-四氮杂环十二烷)与4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5，1，0]辛烷和氯化锂在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并且将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，用氢氧化锂将PH调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇，其添加量使水含量优选达到7.0% - 17.0%，然后将混合物在回流下加热至少60分钟，并且将粗产物在冷却后分离并在46°C _48°C下干燥，然后将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后通过碱性离子交换剂，然后将电导为<40μ S/cm的经纯化的溶液浓缩，用活性炭处理，进行无菌过滤，并且通过按计量添加乙醇将水含量调节至7%- 17%的范围，然后在回流下沸腾并且冷却，将产物分离并干燥。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于将原料轮环藤宁(1，4，7，10-四氮杂环十二烷)与4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂双环[5，1,0]辛烷和LiCl在异丙醇中于升高的温度下反应，然后在水上蒸馏，并在碱性介质中用单氯乙酸钠烷基化，并在盐酸条件下进行后处理，通过加入甲醇除去盐，并且将粗配体与氧化钆在水中于升高的温度下反应，然后用氢氧化锂将pH调节至7.1-7.4，将溶液浓缩并加入乙醇，其添加量使水含量优选地达到8.5%，然后将混合物在回流下加热至少60分钟，并且将粗产物在冷却后分离，并在46°C _48°C下干燥，将粗产物溶于水中，并在离子交换剂级联上纯化，其中将溶液首先通过酸性离子交换剂，然后将电导为〈20 μ S/cm的经纯 化的溶液浓缩，用活性炭处理，然后进行无菌过滤，并且通过在120分钟内按计量添加乙醇将水含量优选地调节至10% - 12%的范围，然后在回流下沸腾并冷却，将产物分离并在53 °C -55 °C下干燥。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于使用酸性离子交换剂和碱性离子交换剂。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于使用活性炭。
6.钆布醇，其(根据HPLC)纯度高于99.7%。
7.钆布醇，其(根据HPLC)纯度高于99.8%。
8.钆布醇，其(根据HPLC)纯度高于99.9%。
9.权利要求6或7或8的钆布醇，其包含多晶型物I一水合物I。
10.权利要求6-9中任一项的钆布醇，其包含低于0.01%的游离钆(III)离子。
11.权利要求6-9中任一项的钆布醇，其包含低于200ppm的残留乙醇溶剂含量。
12.权利要求6、7和8中任一项的钆布醇，其包含低于0.03%的比例的布醇配体(N-(1-羟基甲基_2，3- 二羟基丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷)。
13.钆布醇，其(根据HPLC)纯度高于99.7%或99.8%或99.9%，其包含低于0.01%的游离钆(III)离子，包含低于200ppm的残留乙醇溶剂含量，并且包含低于0.03%的比例的布醇配体(N-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烧)。
14.权利要求6、7、8、9和10中任一项的钆布醇，其水含量为3.0%-3.5%。
15.权利要求1-3中任一项的高纯度钆布醇在制备用于肠胃外给药的药物制剂(Gadovist?)中的用途。·
【文档编号】C07D257/02GK103547573SQ201280024781
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年4月17日 优先权日:2011年4月21日
【发明者】J·普拉策克, W·特伦特曼 申请人:拜耳知识产权有限责任公司