一种合成金刚烷胺类药物的中间体及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成金刚烷胺类药物的中间体及其制备方法和应用，所述中间体具有如下式（I）所示的结构：其中，R1为-H或C1-C4的烃基；R1′为-H或C1-C4的烃基；R2为-H或C1-C4的烃基；X为-H或卤素；Y为-H、卤素、苯基或带吸电子基的取代苯基。该中间体的合成是将具有式（I）所示结构母核的金刚烷类化合物和腈基化物反应。该中间体可用于美金刚碱和金刚烷胺及其药学上可接受的盐的合成。本发明中间体合成简单、收率高、原料价廉易得；作为新中间体，在制备美金刚碱和金刚烷胺及其药学上可接受的盐的应用中，克服了现有文献报道合成方法中的缺陷和不足，反应温度低，反应时间短，能耗小，更适合工业化制备。
【专利说明】一种合成金刚烷胺类药物的中间体及其制备方法和应用
一、【技术领域】
[0001]本发明涉及一种合成金刚烷胺类药物的中间体及其制备方法和应用，具体说是涉及三环[3，3，I, I3’7]癸烷-1-取代酰胺类化合物及其制备方法，特别是该化合物可用于合成美金刚碱和金刚烷胺及其药学上可接受的盐。
二、【背景技术】 [0002]盐酸美金刚(memantine hydrocloride,式(VI)),化学名为3，5_ 二甲基三环[3，3，I, I3’7]癸烷-1-胺盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆症治疗药，对N-甲基-D-天冬氨酸受体具有中等亲和力的非竞争性的拮抗作用，可保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用。2003年被FDA批准用于治疗中、重度AD症。
[0003]盐酸金刚烧胺(amantadinehydrochloride,式(IX)),化学名为三环[3，3, I, I3,7]癸烷-1-胺盐酸盐。1964年Davis首先发现其抗病毒作用，可用于亚洲A型流感病毒的预防和早期治疗。1966年在美国上市。目前主要用于预防和治疗病毒感染引起的感冒，缓解帕金森病。
[0004]现有技术制备盐酸美金刚和盐酸金刚烷胺，主要采用的是先合成关键中间体如下式(I)或式(2)特征的化合物，再经水解(式(I))或氢化(式(2))、成盐制得盐酸美金刚或盐
酸金刚烷胺。
[0005]
【权利要求】
1.一种合成金刚烷胺类药物的中间体，其特征在于，具有如下式(I)所示的结构:
2.根据权利要求1所述的中间体，其特征在于: R1 为甲基；R1'为甲基；R2 为 _Η ;Χ 为-H、-F、-Cl、-Br 或-1 ;Υ 为-H、-F、-Cl、-Br、-1、苯基、卤代苯基或硝基苯基。
3.根据权利要求1所述的中间体，其特征在于: R1 为-H ;R/ 为-H ；R2 为-H ;X 为-H、-F、-Cl、-Br 或-1 ;Y 为-H、-F、-Cl、-Br、-1、苯基、卤代苯基或硝基苯基。
4.根据权利要求1或2所述的中间体，其特征在于所述合成金刚烷胺类药物的中间体包括:1- 二氯乙酰氨基-3，5- 二甲基二环[3，3, I, I3,7]癸烧、1- 二溴乙酰氨基-3，5- 二甲基二环[3，3, I, I3’7]癸烧、1-二氯乙酰氨基-3，5-二甲基二环[3，3, I, I3’7]癸烧、1-二溴乙酰氨基_3，5-二甲基二环[3，3, I, I3，7]癸烧、1-苯乙酰氨基-3，5-二甲基二环[3，3, I, I3，7]癸烧、1-对_硝基苯乙酰氨基-3，5- 二甲基二环[3，3, I, I3,7]癸烧。
5.根据权利要求1或3所述的中间体，其特征在于:所述合成金刚烷胺类药物的中间体包括:1-三氯乙酰氨基三环[3，3，I, I3’7]癸烷、1-三溴乙酰氨基三环[3，3，I, I3’7]癸烷、1- 二氯乙酰氨基二环[3, 3, I, I3’7]癸烧、1- 二溴乙酰氨基二环[3, 3, I, I3’7]癸烧、1_苯乙酰氨基二环[3，3, I, I3，7]癸烧或1-对-硝基苯乙酰氨基二环[3，3, I, I3，7]癸烧。
6.根据权利要求4所述的中间体，其特征在于:所述合成金刚烷胺类药物的中间体为1- 二氯乙酰氨基_3，5- 二甲基二环[3，3, I, I3’7]癸烧、1- 二氯乙酰氨基-3，5- 二甲基二环[3，3,1,13'7]癸烷。
7.根据权利要求5所述的中间体，其特征在于:所述合成金刚烷胺类药物的中间体为1-三氯乙酰氨基三环[3，3,1,13'7]癸烷、1-二氯乙酰氨基三环[3，3,1,13'7]癸烷。
8.—种权利要求1所述的合成金刚烷胺类药物的中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤: 将具有式(I)所示结构母核的金刚烷类化合物和腈基化物按摩尔比1:1-3的比例溶于有机酸中，滴加质量浓度70%-98%的硫酸溶液，其中H2SO4与具有式(I)所示结构母核的金刚烷类化合物的摩尔比为2-5: 1，控温50-60°C，滴加完毕，于20-90°C搅拌1_4小时，反应结束后将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌析晶，过滤、干燥得式(I)化合物； 所述具有式(I)所示结构母核的金刚烷类化合物的结构通式如下式(II)所示:
9.一种权利要求1所述的合成金刚烷胺类药物的中间体的应用，其特征在于，用来制备盐酸美金刚，具体方法如下: 向低沸点醇中加入无机碱的饱和水溶液以及中间体，于50-90°C搅拌反应4-6小时，反应结束后过滤，滤液浓缩后加入水不溶性有机溶剂萃取，合并有机相，加干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩后得到美金刚碱；向得到的美金刚碱中加乙醇溶解，然后滴加盐酸溶液成盐，过滤后向滤液中加入沉淀剂，于-5-10°C搅拌析晶，过滤并干燥后得到盐酸美金刚； 所述中间体的结构通式如下式(IV)所示:
10.一种权利要求1所述的合成金刚烷胺类药物的中间体的应用，其特征在于，用来制备盐酸金刚烷胺，具体方法如下: 向低沸点醇中加入无机碱的饱和水溶液以及中间体，于50-90°C搅拌反应4-6小时，反应结束后过滤，滤液浓缩后加入水不溶性有机溶剂萃取，合并有机相，加干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩后得到金刚烷胺；向得到的金刚烷胺中加乙醇溶解，然后滴加盐酸溶液成盐，过滤后向滤液中加入沉淀剂，于-5-10°C搅拌析晶，过滤并干燥后得到盐酸金刚烷胺； 所述中间体的结构通式如下式(V)所示:
【文档编号】C07C205/56GK103539690SQ201310475689
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月12日 优先权日:2013年10月12日
【发明者】吴标, 凌林, 张严金 申请人:合肥久诺医药科技有限公司