羧酸化合物的制作方法
【专利摘要】本公开涉及至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其中变量基团X、R1、R2、R3、m、n和p如本文所定义。本公开还涉及用于制备至少一种这样的实体的方法、可用于其制备的中间体、含有至少一种所述实体的药物组合物、至少一种所述实体在制备药物中的用途，和至少一种所述实体在治疗病况例如过敏性疾病、自身免疫疾病、病毒疾病和癌症中的用途。 (I)
【专利说明】竣酸化合物
【技术领域】
[0001] 本公开涉及新的羧酸化合物，更具体地，本公开涉及可用作TLR7激动剂并且同时 可呈现有利的相对于TLR8和hERG的选择性的某些羧酸化合物。本公开还涉及用于制备所 述化合物的方法和可用于其制备的中间体、含有所述化合物的药物组合物、所述化合物在 制备药物中的用途和所述化合物在治疗TLR7介导的病况（例如过敏性疾病、自身免疫疾 病、病毒疾病，以及特别是癌症）中的用途。
【背景技术】
[0002] Toll-样受体（TLR)在包括巨噬细胞和树突细胞（DC)在内的多种免疫细胞上表 达DC。TLR识别称为病原体-相关的分子模式（PAMP)的病原体上的分子基序。迄今为止， 在人中已鉴定13种TLR，这些包括局限于细胞表面的TLR 1、2、4、5和6以及在内体中表达 的TLR 3、7、8和9。不同的TLR识别不同的病原体-衍生的配体，例如：TLR2 (细菌脂蛋 白）、TLR3 (双链 RNA/聚（I:C))、TLR4 (脂多糖）、TLR5 (鞭毛蛋白）、TLR7 (单链 RNA) 和TLR9 (含有CpG的DNA)。抗原呈递细胞（例如DC)上TLR的连接导致产生促炎细胞因 子、DC成熟和对适应性免疫系统的引发。TLR7和TLR9由浆细胞样树突细胞（pDC)表达，并 且配体识别导致分泌干扰素 -a (INF- α )。使用作为单一治疗投药和/或与抗肿瘤剂联用 的细菌或病毒组分研究TLR的激活效果的临床前研究已在多种鼠肿瘤模型中显示肿瘤生 长抑制。
[0003] 已描述已用于治疗多种皮肤病况（例如，生殖器疣、传染性软疣和黑素瘤）的若干 小分子TLR7激动剂（包括咪唑并喹啉、咪喹莫特）。在黑素瘤的情况下，局部施用的咪喹莫 特（ALDARA?，Graceway Pharmaceuticals, Bristol, TN)证明在皮肤转移性黑素瘤和恶性 雀斑样痣中的治疗反应，并且已批准用于治疗表面基底细胞癌（BCC)。临床前和临床研究表 明，咪喹莫特可能通过诱导1型IFN和IFN诱导型基因起作用，进而可对肿瘤细胞生长和/ 或适应性免疫系统的调节组分（harness component)具有直接作用。852A为另一种咪唑并 喹啉，与咪喹莫特不同，其适合系统性给予。目前，852A在多种癌症适应症（包括黑素瘤） 中处于II期临床试验。
【发明内容】
[0004] 技术问题 然而，仍然需要开发另外的TLR7激动剂，由于它们与其它已知的TLR7激动剂（例如 852A)相比具有优异的效能和/或有利的物理性质（例如，较高的溶解度和/或较低的血浆 蛋白结合）和/或有利的毒性概况和/或有利的代谢概况，期望它们更有效治疗疾病（例 如癌症）。
[0005] 解决问题的技术方案 如本文证明的，本公开的羧酸化合物能体外激活TLR7。由于该活性，本公开的化合物可 作为单一治疗或与其它化疗剂或放疗方案联用，而在预防和/或治疗人疾病（例如，癌症） 中具有价值。
[0006] 发明的有益效果 此外，本公开的化合物可具有出乎意料的有利的相对于TLR8的TLR7选择性。TLR7 和TLR8的细胞表达不同，因此使用选择性激动剂刺激诱导不同的细胞因子概况。TLR8刺 激（作为TLR8选择性激动剂或TLR7/8双重激动剂）导致增强水平的促炎细胞因子，包括 TNF a、IL-I β 和 IL-6 (Gorden 等人（2005) J. Immunol. 174,1259-1268)。相反，TLR8 刺激可导致较低水平的IFNa。因此，TLR7选择性激动剂可有利于诱导IFNa，这对于抑 制在过敏性疾病中升高的Th2细胞因子是重要的（Huber等人（2010) J. Immunol. 185; 813-817)。此外，与TLR8相比，通过使得化合物对TLR7具有选择性，可降低对促炎细胞因 子的诱导，因此避免人的炎性反应。
[0007] 此外，本公开的化合物可具有出乎意料地有利的hERG概况。针对hERG离子通道 具有显著活性的化合物是不利的，因为这样的活性意味着发展尖端扭转型室性心动过速和 心脏死亡。
【专利附图】
【附图说明】
[0008] 图1为实施例18的化合物（晶形B)的差示扫描量热法（DSC)迹线图。X-轴显示 温度（°C )，y_轴显示热流（瓦/g)。
[0009] 图2为实施例19的化合物（晶形A)的差示扫描量热法（DSC)迹线图。X-轴显示 温度（°C )，y_轴显示热流（瓦/g)。
[0010] 图3为实施例20的化合物（晶形E)的差示扫描量热法（DSC)迹线图。X-轴显示 温度（°C )，y-轴显示热流（瓦/g)。
[0011] 图4为实施例21的化合物（晶形A)的差示扫描量热法（DSC)迹线图。X-轴显示 温度（°C )，y-轴显示热流（瓦/g)。
[0012] 图5为实施例18的化合物（晶形B)的X-射线粉末衍射图案。X-轴显示2 Θ值， y-轴显示强度。
[0013] 图6为实施例19的化合物（晶形A)的X-射线粉末衍射图案，X-轴显示2 Θ值， y-轴显示强度。
[0014] 图7为实施例20的化合物（晶形E)的X-射线粉末衍射图案，X-轴显示2 Θ值， y-轴显示强度。
[0015] 图8为实施例21的化合物（晶形A)的X-射线粉末衍射图案，X-轴显示2 Θ值， y-轴显示强度。
[0016] 图9显示实施例3的化合物对鼠同系肾癌：Renca的肿瘤生长抑制活性结果（平 均值和SD)。X-轴：接种后的天数，Y-轴：肿瘤体积，空心菱形：经0. 5%甲基纤维素治疗的 组，实心圆：经实施例3的化合物治疗的组，* :p〈0. 05,相对于溶媒。
[0017] 图10显示实施例4化合物对鼠同系肾癌=Renca的肿瘤生长抑制活性结果（平均 值和SD)。X-轴：接种后的天数，Y-轴：肿瘤体积，空心菱形：经0.5%甲基纤维素治疗的组， 实心圆：经实施例4的化合物治疗的组，* :p〈0. 05,相对于溶媒。
[0018] 图11显示LM8肿瘤生长抑制活性的转移研究的结果（平均值和SD)。X-轴：NT指 没有治疗，RT指辐射（2Gy X连续5天），Y-轴：在第36天的肺重量，* :p〈0. 05,相对于溶 媒，# :ρ〈0·05,相对于 RT。
[0019] 图12显示在CT26中存活率研究的结果。NT指没有治疗，RT指辐射（2GyX连续 5天）。实心圆：NT，实心正方形：RT，实心三角形：RT和实施例3化合物的组合。
[0020] 图13显示在CT26中存活率研究的结果。NT指没有治疗，RT指辐射（2GyX连续 5天）。实心圆：NT，实心正方形：RT，实心三角形：RT和实施例4化合物的组合。
【具体实施方式】
[0021] 根据本公开的第一方面，因此提供至少一种选自式（I)化合物及其药学上可接受 的盐的这样的实体：
【权利要求】
1. 至少一种选自式（I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体： 其中：
η为0、1或2 ; m为1或2 ; p为1、2或3,条件是当X为氧时p为2或3,而当X为单键时p为1 ; X为氧或单键； R1选自氢、Ch烷基、其中Ci_3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的Ci_3烷基-(CH 2)-基 团、被氛基取代的Cp4烧基、(^_3烧氧基_C2_4烧基、C 3_6环烧基、Ci_4烧基撰基和甲醜基； R2选自氢和(V4烷基； 或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、0和S的其它杂原子 的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被(V3烷基任选取代； R3选自氢、羟甲基和2-羟基乙基。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
3. 权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为2-羟基乙基。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或Ci_4烷基。
5. 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
6. 权利要求4或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为单键并且p为1。
7. 权利要求4或5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧并且p为3。
8. 权利要求4-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0或1。
9. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接 的氮原子和碳原子共同形成任选含有选自Ν、0和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元 至6-元杂环基环，其中所述Ν杂原子可被Ci_ 3烷基任选取代。
10. 权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接的氮原子和 碳原子共同形成任选含有选自N、0和S的其它杂原子的饱和的4-元至6-元杂环基环，其 中所述N杂原子可被Ci_ 3烷基任选取代。
11. 权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述饱和的4-元至6-元杂环 基环为吡咯烷、哌啶或吗啉。
12. 权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接的氮原子和 碳原子共同形成选含有选自N、0和S的其它杂原子的不饱和的5-元或6-元杂环基环，其 中所述N杂原子可被Ci_ 3烷基任选取代。
13. 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述不饱和的5-元或6-元杂 环基环为咪唑。
14. 权利要求9-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0。
15. 权利要求9-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧并且ρ为3。
16. 权利要求9-14中任一项的化合物，其中X为单键并且ρ为1。
17. 权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为(V4烷基、其 中Q_ 3烷基被1、2或3个氟原子取代的(V3烷基-(CH2)-、被氰基取代的Ci_ 4烷基、Ci_3烷氧 基C2_4烧基、C 3_6环烧基、(^_4烧基撰基或甲醜基。
18. 权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基、2-单氟乙基、2, 2-二 氟乙基、2, 2, 2-三氟乙基或乙酰基。
19. 权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基、2, 2-二氟乙基、 2, 2, 2_二氣乙基或乙醜基。
20. 权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
21. 权利要求1的至少一种实体，其中m为1。
22. 权利要求1的至少一种实体，其中R3为2-羟基乙基。
23. 权利要求1的至少一种实体，其中R2选自Ch烷基。
24. 权利要求1的至少一种实体，其中R2为氢。
25. 权利要求1的至少一种实体，其中X为单键并且ρ为1。
26. 权利要求1的至少一种实体，其中X为氧并且ρ为3。
27. 权利要求1的至少一种实体，其中η为0或1。
28. 权利要求1的至少一种实体，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成 任选含有选自Ν、0和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述 Ν杂原子可被(ν 3烧基任选取代。
29. 权利要求28的至少一种实体，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形 成任选含有选自Ν、0和S的其它杂原子的饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述Ν杂原 子可被Q_ 3烷基任选取代。
30. 权利要求29的至少一种实体，其中所述饱和的4-元至6-元杂环基环为吡咯烷基、 哌啶基、吗啉代或哌嗪基。
31. 权利要求28的至少一种实体，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形 成选含有选自N、0和S的其它杂原子的不饱和的5-元或6-元杂环基环，其中所述N杂原 子可被Q_ 3烷基任选取代。
32. 权利要求31的至少一种实体，其中所述不饱和的5-元或6-元杂环基环为咪唑基。
33. 权利要求1的至少一种实体，其中η为0。
34. 权利要求1的至少一种实体，其中X为氧并且ρ为3。
35. 权利要求1的至少一种实体，其中X为单键并且ρ为1。
36. 权利要求1的至少一种实体，其中R1选自（V4烷基、其中Ci_3烷基部分被1、2或3 个氟原子取代的Ci_3烷基-(CH2)_基团、被氰基取代的(V4烷基、Ci_ 3烷氧基-C2_4烷基、C3_6 环烧基、烧基撰基和甲醜基。
37. 权利要求36的至少一种实体，其中R1选自乙基、2-单氟乙基、2, 2-二氟乙基、 2, 2, 2_二氣乙基和乙醜基。
38. 权利要求37的至少一种实体，其中R1选自乙基、2, 2-二氟乙基、2, 2, 2-三氟乙基 和乙酰基。
39. -种药物组合物，其包含： 至少一种选自权利要求1-38中任一项的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和 至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
40. -种治疗有需要的对象单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况的方法，所述 方法包括：给予所述对象治疗有效量的至少一种选自权利要求1-38中任一项的化合物及 其药学上可接受的盐的实体。
41. 权利要求40的方法，其中所述单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况为癌 症。
42. 权利要求41的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、 子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组 织增生肿瘤。
43. 权利要求40的方法，其中所述单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况为哮 喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤 病。
44. 一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括： 给予所述对象治疗有效量的至少一种选自式（I)的化合物及其药学上可接受的盐的 实体， 其中：
η为0、1或2 ; m为1或2 ; p为1、2或3,条件是当X为氧时p为2或3,而当X为单键时p为1 ; X为氧或单键； R1选自氢、Ch烷基、其中Ci_3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的Ci_3烷基-(CH 2)-基 团、被氛基取代的Cp4烧基、(^_3烧氧基_C2_4烧基、C 3_6环烧基、Ci_4烧基撰基和甲醜基； R2选自氢和(V4烷基； 或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、0和S的其它杂原子 的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被(V3烷基任选取代；和 R3选自氢、羟甲基和2-羟基乙基。
45. 用作药物的权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
46. 用于治疗癌症的权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
47. 权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的 药物的用途。
48. -种治疗需要这种治疗的温血动物例如人的癌症的方法，所述方法包括给予所述 动物有效量的权利要求1-38中任一项所定义的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐。
49. 一种制备权利要求1-38中任一项的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括步骤 ⑴和⑵： (1) 在碱存在下使式（Π)的化合物与式（III)的化合物接触：
其中η为0、1或2 ; ρ为1、2或3,条件是当X为氧时ρ为2或3,而当X为单键时ρ为1 ; X为氧或单键； R1为氢、（V4烷基、其中k烷基被1、2或3个氟原子取代的(V3烷基-(CH 2)-、被氰基 取代的Ci_4烧基、(^_3烧氧基C2_4烧基、C 3_6环烧基、Ci_4烧基撰基或甲醜基； R2为氢或Q_4烧基； 或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、0和S的其它杂原子 的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被(V3烷基任选取代；
LG1为离去基团；和 PG1为羧酸的保护基团； (III) 其中m为1或2 ;和R3为氢、轻甲基或2-轻基乙基，和 (2) 除去在步骤（1)中得到化合物的保护基团，和 (3) 视需要形成药学上可接受的盐。
50. 式（IV)的化合物或其盐：
其中： η为0、1或2 ; ρ为1、2或3,条件是当X为氧时ρ为2或3,而当X为单键时ρ为1 ; X为氧或单键； R1为氢、（V4烷基、其中k烷基被1、2或3个氟原子取代的(V3烷基-(CH 2)-、被氰基 取代的Ci_4烧基、(^_3烧氧基C2_4烧基、C 3_6环烧基、Ci_4烧基撰基或甲醜基； R2为氢或Q_4烧基； 或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、0和S的其它杂原子 的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被(V3烷基任选取代； Y为羟基或离去基团；和 PG1为羧酸的保护基团。
【文档编号】C07D239/48GK104302628SQ201380025654
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2012年5月18日
【发明者】堀诚治, 长谷川太志, 浦边大辅, 红林宏臣 申请人:大日本住友制药株式会社, 阿斯利康(瑞典)有限公司