一种制备盐酸普拉格雷的新工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了普拉格雷的新型合成工艺，提出了以4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氢化钠为起始原料先经苄基保护生成5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。再与氢溴酸溴化得到2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。然后以醋酸钯为催化剂，XPhos为配体催化合成2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。再经加氢脱苄，最后与α-溴代邻氟苄基环丙基酮偶联得到目标分子2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐，即盐酸普拉格雷。此方法路线简便新颖、原料易得、条件温和、操作方便，总收率80-90％，适合放大生产。
【专利说明】一种制备盐酸普拉格雷的新工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种盐酸普拉格雷的制备方法。
【背景技术】
[0002]血栓可使主要器官发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷和阿西单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。
[0003]普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5-( α -环丙基羰基_2_氟苄基)_4，5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，日本Sankyo公司在中国的专利ZL92111584.9公开了一种普拉格雷的合成方法，该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶和α -溴代邻氟苄基环丙基酮2为原料，碱性条件下偶联得到5-( α -环丙基羰基_2_氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7 α-六氧喔吩并[3, 2-c]吡唳3,然后经酸基化得到2-乙酸氧基-5-( α -环丙基擬基-2-氣苄基)-4, 5,6, 7_四氧喔吩并[3,2_c]吡唳。上述方法的缺陷在于2-氧-2，4，5，6，7，70-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶作为制备普拉格雷的重要原料，目前在市场上并没有廉价的工业品可买。美国专利US470510公开的现有技术中，其合成方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2_c]吡唆，最后与甲酸反应得到的。其反应条件比较苛刻，需要_40°C的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给放大生产带来危险。
[0004]鉴于普拉格雷良`好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全、简便的制备普拉格雷的新方法。
【发明内容】
[0005]本发明提供了一种普拉格雷的制备方法，该制备方法在制备中间体时使有催化量的金属催化剂醋酸钯一步合成2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，克服了传统工艺中原料采购难、反应条件苛刻、路线繁琐等缺陷，采用本路线合成普拉格雷，总收率达到80-90%，比现有的方法高。此外，原料易得、催化剂可回收、操作简单，适合于工业放大生产。
[0006]本发明是通过以下技术方案实现的:
[0007]本发明普拉格雷的制备方法包括如下步骤:
[0008]I)以4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氢化钠为起始原料，二氯甲烷为溶剂，经还原胺化合成5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶。
[0009]
【权利要求】
1.一种盐酸普拉格雷的新合成工艺，其特征在于:路线简单，总收率达到80-90%。
2.如权利要求1所述一种盐酸普拉格雷的新和成工艺，其特征在于依次包括如下步骤: 1).4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶经还原胺化合成5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，收率 85-95% ；
3.根据权利要求2所述的盐酸普拉格雷的合成工艺，其特征在于以4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氢化钠为起始原料，二氯甲烷为溶剂，经还原胺化合成5-苄基-4，5,6, 7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，其为物料的摩尔比为:4，5,6, 7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与苯甲醛的摩尔比为1:1~3，4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_c]吡啶和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:1~5，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯等。反应温度为-10~10°C，反应时间为2~5小时。
4.根据权利要求2所述的盐酸普拉格雷的合成工艺，其特征在于2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，用5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶、氢溴酸、双氧水为原料，乙酸、甲醇为溶剂，5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和氢溴酸的摩尔比为1:1~4，5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和双氧水的摩尔比为1:1~5，反应时间5~10小时，反应温度为20-30°C。
5.根据权利要求2所述的盐酸普拉格雷的合成工艺，其特征在于2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，在以2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶为原料，以醋酸钯为催化剂，XPhos为配体，醋酸钠为碱和乙酰氧基化试剂，DMF为溶剂，2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶与醋酸钯摩尔比为I: 0.01~0.10，2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与XPhos摩尔比I: 0.01~0.20，反应温度为50~100°C，反应时间为5~15小时。
6.根据权利要求2所述的盐酸普拉格雷的合成工艺，其特征在于2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，反应原料为2-乙酰氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，反应溶剂为乙醇、甲醇，催化剂为氢氧化钯碳，2-乙酰氧基-5-苄基_4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和氢氧化钯碳的质量比为1: 0.1，反应时间为6~15小时，反应温度为20~30°C。
7.根据权利要求2所述的盐酸普拉格雷的合成工艺，其特征在于以2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶和α -溴代邻氟苄基环丙基酮为原料，氢化钠做碱，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷，2-乙酰氧`基-4，5,6, 7-四氢噻吩并[3，2_c]吡啶和α-溴代邻氟苄基环丙基酮的摩尔比为1: 0.9~1.1，2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶和氢化钠的摩尔比为1:1~3，反应温度为20~30°C，反应时间为2~10小时。
【文档编号】C07D495/04GK103694251SQ201410002939
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2014年1月6日 优先权日:2014年1月6日
【发明者】袁宇, 陶义华, 陈端腾 申请人:南京简成医药科技有限公司