氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法

氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
【专利摘要】本发明提供了氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法。该化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。此外，本发明还提供了一种包含所述化合物的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病以及用于调节蛋白激酶活性的用途。
【专利说明】氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法。

【背景技术】
[0002] 蛋白激酶（PKs)代表了一大类在细胞功能的控制和各种细胞病变的调控中起重 要作用的蛋白质，可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶（PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶（STKs)。 蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到蛋白质底物上的酪氨酸残基的酶，其 在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过 程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者 过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病一癌。 生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为 非控制的或细胞异常生长的疾病。
[0003] 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种受体 型酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织的细胞膜上，是鸟类成红细胞白血病病毒（avian erythroblastic leukemia viral, v-erb-b)致癌基因同源体。人 EGFR/HERl/ErbB-l 与 HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/pl85, HER3/ErbB-3, HER4/ErbB-4等被归于HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶（PTKs)。它们均为单一多肽 链，分别由位于不同染色体上的基因所编码。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞 癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达，它们的表达 与癌细胞增殖、转移等现象相关。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内 激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER-2家族激 活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡而发挥治疗作用。
[0004] EGFR与配体结合后，与HER家族亚型形成二聚体，然后与ATP结合激活EGFR自身 酪氨酸激酶活性，使细胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。Pan-HER酪氨酸激 酶抑制剂通过同时作用于EGFR、HER2/4,抑制HER家族激活，起到良好的抑制肿瘤生长的作 用。
[0005] 研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4 具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还 减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用。
[0006] 目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 (Gefitinb, Iressa, ZD1839)、埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva, 0SI-774)以及 EGFR/HER2 双重 抑制剂拉帕替尼（Lapatiniba，Tykerb，GW572016)等。这三个药物均为可逆性EGF受体酪 氨酸磷酰化激酶抑制剂。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个 月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。例如，服用吉非替尼或厄洛替尼的患者中约 有一半产生耐药性，使治疗无法达到预期的效果。而研究表明，选择性EGFR酪氨酸激酶抑 制剂耐药性的产生与EGFR的突变有关。
[0007] EGFR基因的突变多位于络氨酸激酶区域（Tyrosing kinase coding domain，TK，18-21外显子），主要是对药物敏感的19外显子的缺失突变和21外显子的点突 变，还有少数发生18外显子的点突变和20外显子的插入突变。T790M突变是EGFR20外显 子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一，其主要机制是苏氨酸残基790区域 发生二次突变，转变为甲硫氨酸（T790M)，导致EGFR结构发生变化，阻碍了 EGFR与其抑制 剂的结合或大大增加了 EGFR与ATP的亲和力，使ATP亲和力恢复到EGFR野生水平，从而导 致耐药。进一步的研究表明，治疗前的EGFR突变型肿瘤样本中同样含有T790M突变，说明 T790M突变不只与耐药性相关，其本身也可能具有致癌潜能。
[0008] 不可逆抑制剂可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，这样，药物就能作用到表皮 生长因子信号转导通路的整个环节，并提高药物的阻断效率。许多临床研究表明，目前 开发中的不可逆抑制剂可对抗T790M突变，克服了 T790M引起的耐药；同时，已上市的药 物阿法替尼（Afatinib，BIBW2992)以及正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂（例如 Dacomitinib，PF00299804)，可以抑制EGFR受体家族的多个成员，特别是针对EGFR和HER-2 的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果（Oncol ogist，2009, 14(11):1116-1130)。
[0009] 本发明在研发具有优良的抗肿瘤作用、减少耐药性产生并同时具有良好耐受性的 药物，并发现了一类具有Pan-HER不可逆抑制作用的氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂。 发明摘要
[0010] 本发明一方面提供一种化合物，其为式（I)所示的氨基喹唑啉类化合物或其立体 异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的 盐或前药：
[0011]

【权利要求】
1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、几何异构 体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R为以下子结构：
其中，各X和乂13独立地为o、s、s( = o)、s( = 〇)2或殿3; xlbS〇、s、s( = o)、s( = 〇)2或殿31; 父1[;为 S、S( = 0)或 s( = 0)2 ; 各 Y、Y1 和 Y2 独立地为 0、S、S ( = 0)、S ( = 0) 2、NRa 或 CRbRb' ； YlaS 0、S、S( = 0)、S( = 0)2、NRal 或 CRbRb' ； Y3 为 CRb" 或 N; 其中，各Ra独立地为H、D或(V3烷基； 各Ral独立地为D、乙基、正丙基或异丙基； 各 Rb、Rb' 和 Rb" 独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、Q_3 烷基、Q_3 烷氧基 或Q_3烷氨基； 各 R7 独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-N02、-NH2、-CN、-C00H、（V 6 烷基、Ch 杂烷 基、Ci_6烧氣基、Ci_6烧氧基、C2_6烯基、C 2_6块基、C3_8环烧基、C2_ 1(l杂环基、C6_1(l芳基、C6_1(l芳 基(^6烷基、C6_1(l芳氧基、C6_ 1(l芳基(^6烷氧基或Ci_9杂芳基； 各d独立地为0、1、2、3、4或5 ; e 为 0、1、2 或 3 ; f为0或1 ; L 为一个键、0、NRa、S、S( = 0)、S( = 0)2或以=0); R1 为 H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、Ch 烷基、卤代(V6 烷基、（V6 烷氧基(V6 烧基、C2_6稀基、C2_6块基、Ci_ 6烧氣基Ci_6烧基、C3_8环烧基、C3_ 8环烧基Ci_6烧基、C3_8环烧 基C2_6稀基、C3_8环烧基C2_ 6块基、C3_8环烧基氧基C2_6块基、C 2_1(l杂环基、C2_1(l杂环基Ci_6烧 基、C 2_1(l杂环基C2_6稀基、C2_ 1(l杂环基C2_6块基、C5_12桐合双环基、C 5_12桐合双环基Ci_6烧基、 C5_12稠合双环基c2_6烯基、c5_ 12稠合双环基c2_6炔基、c5_12稠合杂双环基、c 5_12稠合杂双环基 (V6烷基、c5_ 12稠合杂双环基c2_6烯基、c5_12稠合杂双环基c 2_6炔基、c5_12螺双环基、c5_ 12螺 双环基(^6烷基、c5_12螺双环基c 2_6烯基、c5_12螺双环基c2_ 6炔基、c5_12螺杂双环基、c5_12螺 杂双环基(^ 6烷基、c5_12螺杂双环基c2_6烯基、c 5_12螺杂双环基c2_6炔基、c6_ 1(l芳基、C6_1Q芳 基(^6烷基、(V 9杂芳基或(V9杂芳基(^6烷基； R2 为 H、F、Cl、Br、I、-NH2、-N02、-CN 或(V6 烷基； R3和R4各自独立地为H、D或(V4烷基； R5为H、D、F、Cl、Br、I、(^烷基、(V6烷氧基、烷氨基或C3_ 8环烷基； Ar为以下子结构：
其中，各 R6 独立地为 H、D、F、C1、&、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、Ch 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔 基、(V6烷氧基、c6_1(l芳氧基、Ci_9杂芳氧基、c 6_1(l芳基(V6烷基、c6_1(l芳基(V 6烷氧基、Ci_9杂 芳基(^6烷基、Ci_9杂芳基(^ 6烷氧基、Cm烷硫基、Cm烷氨基、C6_1(l芳氨基、Cm烷基羰基、 (V 6烷基酰胺基、(^_6烷基磺酰基或(^_6烷基亚磺酰基； k 为 0、1、2、3、4 或 5 ;和 Ry为Η、(^6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_8环烷基、C3_ 8环烷基(^_6烷基、C6_1(l芳基(^_6烷 基或Ci_9杂芳基(^6烷基； 其中，所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷 基、环烧基烧基、环烧基稀基、环烧基块基、环烧基氧基块基、杂环基、杂环基烧基、杂环基稀 基、杂环基块基、桐合双环基、桐合双环基烧基、桐合双环基稀基、桐合双环基块基、桐合杂 双环基、稠合杂双环基烷基、稠合杂双环基烯基、稠合杂双环基炔基、螺双环基、螺双环基烷 基、螺双环基烯基、螺双环基炔基、螺杂双环基、螺杂双环基烷基、螺杂双环基烯基、螺杂双 环基炔基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧 基、杂芳氧基、烧硫基、烧基撰基、烧基醜胺基、烧基横醜基、齒代烧基和烧基亚横醜基均可 任选地被一个或多个选自 D、F、Cl、Br、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、-COOH、(V3 烷基、(^_3 烷氧 基、(V3烷氨基、Ci_3烷硫基、C6_1(l芳基、C 6_1(l芳氧基、C6_1(l芳氨基、(V9杂芳基、Cg杂芳基氧 基、C 3_8环烧基、C3_8环烧基氧基、C2_ 1(l杂环基或C5_12桐合杂双环基的基团所取代；上述取代 基中的烷基、Ch烷氧基、Ch烷氨基、Ch烷硫基、c 6_1(l芳基、c6_1(l芳氧基、c6_ 1(l芳氨基、 (V9杂芳基、Ci_9杂芳基氧基、c3_ 8环烷基、c3_8环烷基氧基、c2_1(l杂环基或c 5_12稠合杂双环基 均可以进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-N0 2、-NH2、-CN、-COOH、Ci_3烷基、氘代 CV3烧基、齒代(V3烧基或轻基取代的Ci_3烧基的基团所取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R为以下子结构：
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R为以下子结构：

4.根据权利要求1所述的化合物,其中， R1 为 H、D、F、Cl、fc、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、Q_6 烷基、C2_6 炔基或 Q_6 烷氧基 Q_6 烷基， 其中所述k烷基、C2_6炔基和(^_6烷氧基k烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、 Br、I、-0H、-N02、-NH2、 -CN、-COOH、Ci_3 烧基、氣代 Ci_3 烧基、齒代 Ci_3 烧基、Ci_3 烧氛基、氣代 (V3烷氨基、q_3烷氧基、氘代k烷氧基、c6_ 1(l芳基、cv9杂芳基、c3_8环烷基、c3_ 8环烷基氧 基或C2_1(l杂环基的基团所取代；或 R1为以下子结构：
其中，六、63和了各自独立地为0^妒'、顺3、0、5、5( = 0)或5( = 0)2; K 为 NRa、0、S、S( = 0)或 S( = 0)2 ; L1为一个键、Ch亚烷基、C2_4亚烯基或C2_ 4亚炔基，其中所述(^4亚烷基、C2_4亚烯基或 C2_4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-N02、-NH 2、-CN、-C00H或Q_3烷 基的基团所取代；和 各 R8 独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-N02、-NH2、-CN、-COOH、（V 6 烷基、Ch 杂 烧基、（V6烧氣基、Ci_6烧氧基、C2_6稀基、C 2_6块基、C3_8环烧基、C2_ 1(l杂环基或C5_12桐合 杂双环基；其中所述(^6烷基、（^6杂烷基、（^6烷氨基、（V 6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、 C3_8环烷基、C2_1(l杂环基或(： 5_12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、 I、-OH、-SH、-N02、-NH2、-CN、-COOH、(V3烷基或卤代（V 3烷基的基团所取代； g 为 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 ; m 为 0、1、2、3 或 4 ; 各η独立地为0、1或2 ; 各ρ独立地为1或2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 R1 为 H、D、F、C1、&、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、Q_3 烷基、C2_3 炔基或 Q_3 烷氧基 Q_3 烷基， 其中所述Q_3烷基、C2_3炔基和Ci_3烷氧基k烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、C1、 Br、I、-0H、-N02、-NH2、 -CN、-C00H、Ci_3 烧基、氣代 Ci_3 烧基、齒代 Ci_3 烧基、Ci_3 烧氛基、氣代 (V3烧氣基、Ci_3烧氧基、氣代Ci_3烧氧基或C 3_8环烧基氧基的基团所取代；或 R1为以下子结构：

6. 根据权利要求1所述的化合物，其中， 各 R6 独立地为 H、D、F、C1、&、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、Ch 烷基、C2_4 炔基、Ch 烷氧基、 c6_10 ^s>c6_10 c^3 c2_5杂芳基Ci_3烷氧基； Ry为H、Ci_3烷基、C6_1(l芳基Ci_ 3烷基或C2_5杂芳基Ci_3烷基； 其中，所述(V3烷基、C2_4炔基、Ci_3烷氧基、C 6_1(l芳氧基、C6_1(l芳基Ci_3烷基、c 6_1(l芳基 Ci_3烷氧基、c2_5杂芳氧基、c2_ 5杂芳基Ci_3烷基或c2_5杂芳基Ci_3烷氧基均可任选地被一个 或多个选自 D、F、Cl、Br、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、-COOH、Ch 烷基、氘代 Ch 烷基、卤代(V3 烧基、(V3烧氣基、氣代Ci_3烧氣基、Ci_3烧氧基、氣代Cg烧氧基或C 3_8环烧基氧基的基团所 取代。
7. 根据权利要求1所述的化合物,其为式la所示的化合物：
其中，R1 为 H、D、F、C1、&、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、Ch 烷基、C2_6 炔基或(V6 烷氧基(V6 烷基，其中所述(^_6烷基、C2_6炔基和(V6烷氧基(^_ 6烷基均可任选地被一个或多个选自D、 F、Cl、Br、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、-COOH、(V3 烷基、氘代(V3 烷基、卤代 Ch 烷基、Ch 烷氨 基、氘代Q_3烷氨基、Ci_3烷氧基、氘代Ci_3烷氧基、C 6_1(l芳基、(V9杂芳基、C3_8环烷基、C 3_8环 烧基氧基或C2_1(l杂环基的基团所取代；或 R1为以下子结构：

其中，六、63和了各自独立地为0^妒'、顺3、0、5、5( = 0)或5( = 0)2; K 为 NRa、0、S，S( = 0)或 S( = 0)2 ; L1为一个键、Q_4亚烷基、C2_4亚烯基或C 2_4亚炔基，其中所述(V4亚烷基、C2_4亚烯基或 C2_4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、C1、&、I、-OH、-N0 2、-NH2、-CN、-C00H或Q_3烷 基的基团所取代； 各 R8 独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-N02、-NH2、-CN、-C00H、（V 6 烷基、Ch 杂 烧基、（V6烧氣基、Ci_6烧氧基、C2_6稀基、C 2_6块基、C3_8环烧基、C2_ 1(l杂环基或C5_12桐合 杂双环基；其中所述(^6烷基、（^6杂烷基、（^6烷氨基、（V 6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、 C3_8环烷基、C2_1(l杂环基或(： 5_12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、 I、-OH、-SH、-N02、-NH2、-CN、-C00H、(V3烷基或卤代（V 3烷基的基团所取代； g 为 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 ; m 为 0、1、2、3 或 4 ; 各η独立地为0、1或2 ; 各ρ独立地为1或2 ; Ar为以下子结构： 其中，各 R6 独立地为 H、U、r、L1、β?·、1、-Lin、
-1N(J2、_池2、-LIN、L卜 3 阮￥、C2_4 炔基、Ch 烧 氧基、c6_1(l芳氧基、C6_1(l芳基Ci_ 3烷氧基、C2_5杂芳氧基或C2_5杂芳基Ci_ 3烷氧基，其中所述 (V3烷基、C2_4炔基、Ci_ 3烷氧基、C6_1(l芳氧基、C6_1(l芳基Ci_ 3烷氧基、C2_5杂芳氧基或C2_5杂 芳基Ch烷氧基均可任选地被一个或多个选自D、F、C1、&、I、-OH、-N0 2、-NH2、-CN、-C00H、 (V3烷基、卤代(V3烷基、Ch烷氨基或(V 3烷氧基的基团所取代；k为0、1、2、3、4或5 ; 烷基或卤代苄基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中， R1为烷基、C2_3炔基或k烷氧基L烷基，其中所述(V3烷基、C 2_3炔基和(V3 烷氧基Ch烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、&、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、-C00H、 (V 3烧氧基或C3_8环烧基氧基的基团所取代；或 R1为以下子结构：
9.根据权利要求1所述的化合物,其为式lb所示的化合物：
其中，R1为H、D、k烷基、C2_3炔基或k烷氧基(V3烷基，其中所述k烷 基、C2_3炔基和（V3烷氧基Ci_3烷基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、 I、-0H、-NCI _NH2、_CN、-COOH、Ci_3 烧基、氣代 Ci_3 烧基、齒代 Ci_3 烧基、Ci_3 烧氛基、氣代 Q_3 烧氣基、CV3烧氧基、氣代Ci_3烧氧基、C3_8环烧基、C 3_8环烧基氧基或C2_1(l杂环基的基团所 取代；或 R1为以下子结构：
其中，六、63和了各自独立地为0^妒'、顺3、0、5、5( = 0)或5( = 0)2; K 为 NRa、0、S、S( = 0)或 S( = 0)2 ; L1为一个键、Q_4亚烷基、C2_4亚烯基或C 2_4亚炔基，其中所述(V4亚烷基、C2_4亚烯基或 C2_4亚炔基可任选地被一个或多个选自D、F、C1、&、I、-OH、-N0 2、-NH2、-CN、-C00H或Q_3烷 基的基团所取代； 各 R8 独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-N02、-NH2、-CN、-C00H、（V 6 烷基、Ch 杂 烧基、（V6烧氣基、Ci_6烧氧基、C2_6稀基、C 2_6块基、C3_8环烧基、C2_ 1(l杂环基或C5_12桐合 杂双环基；其中所述(^6烷基、（^6杂烷基、（^6烷氨基、（V 6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、 C3_8环烷基、C2_1(l杂环基或(： 5_12稠合杂双环基可进一步被一个或多个选自D、F、Cl、Br、 I、-OH、-SH、-N02、-NH2、-CN、-C00H、(V3烷基或卤代（V 3烷基的基团所取代； g 为 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 ; m 为 0、1、2、3 或 4 ; 各η独立地为0、1或2 ; 各ρ独立地为1或2 ; 各 R6 独立地为 H、D、F、C1、&、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、Ci_3 烷基、C2_4 炔基、Ci_3 烷氧基； 或 各R6独立地为以下子结构：
其中，各X2独立地为CR1(I或N，其中各R1(l独立地为Η或Ci_ 3烷基； 各q独立地为〇、1、2或3; 各 R9 独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-N02、-NH2、-CN、(V3 烷基、C2_4 炔基或 Ch 烷氧 基； 各h独立地为0、1、2、3、4或5。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中，R1为h、d、-ch3、-cd3、-ch 2ch3、-ch2cf3、-cd2ch 3、-CD2CD3、-CH2CH2OCH 3、-CH2CD2OCH3、-CH2CH 2OCD3、-CH2CH2OCD2CH 3、-c ξ CCH20CH2CH3、
11. 根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：





12. 、一种药物组合物，其包含权利要求1-11任意一项所述的化合物。
13. 根据权利要求12所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀 释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
14. 根据权利要求12所述的药物组合物，进一步包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选 自化学治疗药物、抗增殖剂、用于非小细胞肺癌及表皮癌的药物的至少一种。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸 氮芥（chlorambucil)、美法仑（melphalan)、环憐酸胺（cyclophosphamide)、异 环磷酰胺（ifosfamide)、白消安（busulfan)、卡莫司汀（carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、链月尿佐菌素（streptozocin)、J頓 f白（cisplatin)、卡 f白（carboplatin)、 奥沙利钼（oxaliplatin)、达卡巴嗪（dacarbazine)、替莫唑胺（temozolomide)、丙 卡巴餅（procarbazine)、甲氨蝶呤（methotrexate)、氟尿啼陡（fluorouracil)、阿 糖胞苷（cytarabine)、吉西他滨（gemcitabine)、巯基 票呤（mercaptopurine)、氟达 拉滨（fludarabine)、长春碱（vinblastine)、长春新碱（vincristine)、长春瑞滨 (vinorelbine)、紫杉醇（paclitaxel)、多西紫杉醇（docetaxel)、拓扑替康（topotecan)、 伊立替康（irinotecan)、依托泊苷（etoposide)、曲贝替定（trabectedin)、更生 霉素（dactinomycin)、多柔比星（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、道诺霉 素（daunorubicin)、米托蒽醌（mitoxantrone)、博来霉素（bleomycin)、丝裂霉素 C(mitomycin)、伊沙匹隆（ixabepilone)、他莫昔芬（tamoxifen)、氟他胺（flutamide)、戈 那瑞林类似物（gonadorelin analogues)、甲地孕丽（megestrol)、强的松（prednidone)、 地塞米松（dexamethasone)、甲泼尼龙（methylprednisolone)、沙利度胺（thalidomide)、 干扰素 α (interferonalfa)、亚叶酸|丐（leucovorin)、西罗莫司（sirolimus)、西罗莫 司脂化物（temsirolimus)、依维莫司（everolimus)、阿法替尼（afatinib)、alisertib、 amuvatinib、阿帕替尼（apatinib)、阿西替尼（axitinib)、硼替佐米（bortezomib)、波舒替 尼（bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼布（cediranib)、crenolanib、克卓替尼 (crizotinib) Λ?ΒΒΓΒΓθη?ΒΛ?Βοοπι--?η?ΒΛ?ΒηυβθΓ--ΒΛ^^^Μ (dasatinib) Λ?ον--?η?ΒΛ 厄洛替尼（erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼（gefitinib)、ibrutinib，埃克 替尼（icotinib)、伊马替尼（imatinib)、iniparib、拉巾白替尼（lapatinib)、lenvatinib、 linifanib、linsitinib、马赛替尼（masitinib)、momelotinib、莫替沙尼（motesanib)、 来那替尼（neratinib)、尼罗替尼（nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、巾白 P坐 中白 尼(pazopanib)、pictilisib、ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、 rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼（saracatinib)、saridegib、索拉非尼（sorafenib)、 舒尼替尼（sunitinib)、tasocitinib、telatinib、tivantinib、tivozanib、tofacitinib、 trametinib、凡德他尼（vandetanib)、veliparib、威罗菲尼（vemurafenib)、vismodegib、 volasertib、阿仑单抗（alemtuzumab)、贝伐单抗（bevacizumab)、brentuximab vedotin、 卡妥索单抗（catumaxomab)、西妥昔单抗（cetuximab)、地诺单抗（denosumab)、吉妥 珠单抗（gemtuzumab)、伊匹单抗（ipilimumab)、尼妥珠单抗（nimotuzumab)、奥法木 单抗（ofatumumab)、帕尼单抗（panitumumab)、利妥昔单抗（rituximab)、托西莫单抗 (tositumomab)、曲妥珠单抗（trastuzumab)或它们的组合。
16. 权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12-15任意一项所述的药物组合 物在制备药物中的用途，其中所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病或动脉 粥样硬化、肺纤维化。
17. 根据权利要求16所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌、结肠癌、胃腺癌、 膀胱癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、中枢神经系统癌 症、恶性胶质瘤或骨髓增生病。
18. 权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12-15任意一项所述的药物组合 物在制备药物中的用途，所述药物用于调节蛋白激酶活性。
19. 根据权利要求18所述的用途，其中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
20. 根据权利要求19所述的用途，其中，所述受体酪氨酸激酶为EGFR和HER-2的至少 之一。
21. -种药物联合，其包括权利要求1-11任意一项所述的化合物以及附加治疗剂，所 述附加治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于非小细胞肺癌及表皮癌的药物的至少一 种，其中，任选地，所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥（chlorambucil)、美法仑（melphalan)、 环磷酰胺（cyclophosphamide)、异环磷酰胺（ifosfamide)、白消安（busulfan)、卡 莫司汀（carmustine)、洛莫司汀（lomustine)、链脲佐菌素（streptozocin)、顺钼 (cisplatin)、卡f白（carboplatin)、奥沙利f白（oxaliplatin)、达卡巴P秦（dacarbazine)、 替莫唑胺（temozolomide)、丙卡巴餅（procarbazine)、甲氨蝶呤（methotrexate)、 氟尿啼陡（fluorouracil)、阿糖胞苷（cytarabine)、吉西他滨（gemcitabine)、巯 基 P票呤（mercapt〇purine)、氟达拉滨（fludarabine)、长春喊（vinblastine)、长春 新碱（vincristine)、长春瑞滨（vinorelbine)、紫杉醇（paclitaxel)、多西紫杉醇 (docetaxel)、拓扑替康（topotecan)、伊立替康（irinotecan)、依托泊苷（etoposide)、 曲贝替定（trabectedin)、更生霉素（dactinomycin)、多柔比星（doxorubicin)、表柔 比星（epirubicin)、道诺霉素（daunorubicin)、米托蒽醌（mitoxantrone)、博来霉素 (bleomycin)、丝裂霉素 C(mitomycin)、伊沙匹隆（ixabepilone)、他莫昔芬（tamoxifen)、 氟他胺（flutamide)、戈那瑞林类似物（gonadorelin analogues)、甲地孕酮（megestrol)、 强的松（prednidone)、地塞米松（dexamethasone)、甲泼尼龙（methylprednisolone)、 沙利度胺（thalidomide)、干扰素 a (interferon alfa)、亚叶酸|丐（leucovorin)、西罗 莫司（sirolimus)，西罗莫司脂化物（temsirolimus)、依维莫司（everolimus)、阿法替 尼（afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿巾白替尼（apatinib)、阿西替尼（axitinib)、 硼替佐米（bortezomib)、波舒替尼（bosutinib)、brivanib、cabozantinib、西地尼 布（cediranib)、crenolanib、克卓替尼（crizotinib)、dabrafenib、dacomitinib、 danusertib、达沙替尼（dasatinib)、dovitinib、厄洛替尼（erlotinib)、foretinib、 ganetespib、吉非替尼（gefitinib)、ibrutinib、埃克替尼（icotinib)、伊马替尼 (imatinib)、iniparib、拉巾白替尼（lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛 替尼（masitinib)、momelotinib、莫替沙尼（motesanib)、来那替尼（neratinib)、尼罗替 尼（nilotinib)、niraparib、oprozomib、olaparib、巾白 P坐巾白尼（pazopanib)、pictilisib、 ponatinib、quizartinib、regorafenib、rigosertib、rucaparib、ruxolitinib、塞卡替尼 (saracatinib)、saridegib、索拉非尼（sorafenib)、舒尼替尼（sunitinib)、tasocitinib、 telatinib、tivantinib，tivozanib、tofacitinib、trametinib、凡德他尼（vandetanib)、 veliparib、威罗菲尼（vemurafenib)、vismodegib、volasertib、阿仑单抗（alemtuzumab)、 贝伐单抗（bevacizumab)、brentuximab vedotin、卡妥索单抗（catumaxomab)、西妥昔单抗 (cetuximab)、地诺单抗（denosumab)、吉妥珠单抗（gemtuzumab)、伊匹单抗（ipilimumab)、 尼妥珠单抗（nimotuzumab)、奥法木单抗（ofatumumab)、帕尼单抗（panitumumab)、利妥昔 单抗（rituximab)、托西莫单抗（tositumomab)、曲妥珠单抗（trastuzumab)或它们的组合。
【文档编号】C07D491/056GK104119350SQ201410175636
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年4月28日 优先权日:2013年4月28日
【发明者】张英俊, 刘兵, 刘金雷, 张健存, 郑常春 申请人:广东东阳光药业有限公司