一种化合物给药前体及药物载体制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于透膜的化合物给药前体，以及基于该前体的药物载体制剂。本发明制备的化合物给药前体和药物载体制剂，可以有效提高难透膜化合物的透膜性，为临床用药提供了新的选择。
【专利说明】一种化合物给药前体及药物载体制剂
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种化合物给药前体及药物载体制剂。
【背景技术】
[0002]药物的有效性和安全性与其体内药动学特征(如药物在体内的运送、活性或毒性的表达、代谢等)密切相关，而这些特征很大程度上取决于药物的体内跨膜转运过程，因此多数学者认为膜通透性是决定药物安全性和有效性的重要因素之一 [1]。随着组合化学、基因技术、高通量筛选技术等在药物研发中的广泛应用，大量具有活性的候选药物被发现，但是由于药物透膜性差的缺陷，使很多候选药物不能进入细胞内，以至于无法发乎其应有的作用。而实际上，许多透膜性差的候选药物有着很强的生物活性，在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病等领域有着良好疗效。因此，如何提高药物透膜效率，成为新药研究的热点与难点，迫切需要发展新的技术来解决这一问题。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种用于透膜的化合物给药前体，以及基于该前体的药物载体制剂。
[0004]本发明提供了一种化合物给药前体，所述给药前体的结构式如下:
[0005]X-1inker-DNA /RNA
[0006]式I
[0007]其中，X为不能透过细胞膜的化合物，linker为X与DNA或RNA之间的连接基团。
[0008]本发明中，X选择不能透过细胞膜的化合物，该化合物在常规使用时不能透过细胞膜，很有可能在研发过程中被弃去，或者，在使用过程中无法发挥最佳的活性，这一化合物不限于本发明实施例中使用的具体化合物。本发明研究表明，该化合物通过linker与DNA或RNA连接以后，即可具备透过细胞膜的条件，辅以基因转运方法，即可实现化合物X的透膜转运。
[0009]所述“基因转运”是指使用物理、化学或者生物方法将核酸转移到细胞内的过程。本发明所述基因转运方法，是不造成明显细胞损伤的所有转运方法，可以使用目前已知的阳离子脂质体转染，磷酸钙法转染，纳米颗粒转染，电穿孔转染以及其他能将核酸物质转入细胞内部等生物学方法中的一种或多种的方法的组合。
[0010]进一步地，所述DNA或RNA为单链或双链。
[0011]更进一步地，所述DNA或RNA的单链或双链的长度为不小于5个碱基对或碱基。
[0012]更进一步地，所述DNA或RNA为在定义的长度范围内的任意序列。例如，长度为5~38个碱基对或碱基的单链或双链DNA或RNA。
[0013]在一个具体的实施方式中，DNA或RNA可以为:5bp的polyA、19bp的的polyA，38bp的polyA、19bp的单链随机序列或19bp的双链随机序列。进一步地，所述DNA或RNA为具有一个用于共价连接的官能团。
[0014]进一步地，所述X的分子量为100~4000Da。
[0015]更进一步地，所述X为难以透过细胞膜的非肽类化合物或肽类化合物。
[0016]进一步地,所述linker在化合物X上的连接位点不影响X的生物活性。
[0017]进一步地，所述linker为“任意用于化合物X与DNA或RNA连接反应兼容的共价连接”，或者也可以为“任意能够连接化合物和DNA/RNA的饱和与非饱和的共价基团。”
[0018]在具体的实施方式中，Linker的连接方式为与化合物X直接共价连接或通过预先修饰的化合物X进行连接。
[0019]在一个具体的实施方式中，本发明制备的化合物给药前体结构式可以是:
[0020]
【权利要求】
1.一种化合物给药前体，其特征在于:所述给药前体的结构式如下:
X-linker-DNA/RNA 式I 其中，X为难以透过细胞膜的化合物，linker为X与DNA或RNA之间的连接基团。
2.根据权利要求1所述的化合物给药前体，其特征在于:所述DNA或RNA为单链或双链。
3.根据权利要求2所述的化合物给药前体，其特征在于:所述DNA或RNA的单链或双链的长度为不小于5个碱基对或碱基。
4.根据权利要求3所述的化合物给药前体，其特征在于:所述DNA或RNA为在定义的长度范围内的任意序列。
5.根据权利要求1所述的化合物给药前体，其特征在于:所述DNA或RNA具有一个用于共价连接的官能团。
6.根据权利要求1~5任意一项所述的化合物给药前体，其特征在于:所述DNA或RNA标记有生物素、荧光、同位素或其它用于示踪的标记。
7.根据权利要求1所述的化合物给药前体，其特征在于:所述X的分子量为100~4000Dao
8.根据权利要求7所述的化合物给药前体，其特征在于:所述X为难以透过细胞膜的非肽类化合物或肽类化合物。
9.根据权利要求1所述的化合物给药前体，其特征在于:所述linker在化合物X上的连接位点不影响X的生物活性。
10.根据权利要求1所述的化合物给药前体，其特征在于:所述linker为任意用于化合物X与DNA或RNA连接反应兼容的共价连接。
11.根据权利要求10所述的化合物给药前体，其特征在于:所述linker与化合物X直接共价连接或通过预先修饰的化合物X进行连接。
12.权利要求1所述化合物给药前体的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)取原料:取化合物X以及带有一个反应官能团的DNA或RNA； (2)化合物X共价连接准备:将化合物X选择性地与双官能团试剂的一个官能团进行反应，得化合物Xl ; (3)DNA或RNA共价连接准备:对带有一个反应官能团的DNA或RNA用双官能团试剂修饰，以得到具有与步骤(2)中化合物X的共价连接相匹配的修饰DNA或RNA ； (4)共价连接:将化合物Xl与之相匹配的修饰DNA或RNA进行共价连接，分离纯化得到化合物给药前体；或者将化合物Xl与步骤(1)中带有一个反应官能团的DNA或RNA进行共价连接，分离纯化得到化合物给药前体；或者将化合物X与步骤(3)中的修饰DNA或RNA进行共价连接，分离纯化得到化合物给药前体。
13.一种基于化合物给药前体的药物载体制剂，其特征在于:它是由权利要求1-12任意一项所述的化合物给药前体加上载体制备而成。
14.根据权利要求13所述的基于化合物给药前体的药物载体制剂，其特征在于:所述载体为DNA或RNA转运生物材料。
15.权利要求13所述的基于化合物给药前体的药物载体制剂的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)取原料:以1:10-100(w/ν)的比例取化合物给药前体以及药物载体； (2)孵育:取化合物给药 前体，与缓冲液混合均匀得溶液A;取药物载体，加入缓冲液混合均匀得溶液B ;将溶液A和溶液B混合，用枪头吹打，室温孵育，即得药物载体制剂。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，室温孵育的时间为20mino
【文档编号】C07H21/02GK104177465SQ201410215068
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年5月21日 优先权日:2013年5月21日
【发明者】李进, 杨本艳姿, 窦登峰, 葛啸虎, 宋宏梅, 万金桥, 张艳, 胡晓, 王星, 冯静超, 钟国庆 申请人:成都先导药物开发有限公司