本发明涉及抗真菌药物领域，特别是涉及一种抗念珠菌的多肽及其用途、抗念珠菌的药物。
背景技术：
念珠菌(candidaspp)属于条件致病菌，存在于正常人体的口腔中、胃肠道和阴道粘膜上。对于健康的人体来说，念珠菌不会导致任何感染，可是对于免疫功能低下的人群，念珠菌会引起严重的感染。近年来，由于接受化疗的癌症患者和艾滋病患者的增多，免疫功能低下的人口不断上升，再加上入侵性微创诊疗的广泛应用和器官移植手术的增多，使得念珠菌感染的个案也逐年增加。念珠菌也成为了最常见的院内感染病原菌之一，有很高的发病率和死亡率。
关于念珠菌药物敏性的调查结果表明，100.0％的光滑念珠菌，4.9％的热带念珠菌，2.9％的平滑念珠菌和0.8％的白色念珠菌对氟康唑有抗药性；9.8％的热带念珠菌，7.6％的近平滑念珠菌，5.0％的克柔念珠菌和0.6％的白色念珠菌对伏立康唑有抗药性。如今，所有的棘白菌素都能有效的抑制大多数念珠菌，有报道称发现只有38.1％的光滑念珠菌对卡泊芬净是敏感的。
在浙江绍兴市人民医院的调查结果显示，在2011年度住院病人分离出的1003株致病真菌，其中白色念珠菌为58.9％；其次为热带念珠菌，占23.4％。热带念珠菌对伏立康唑敏感率仅为0.9％，对氟康唑、5-氟胞嘧啶、伊曲康唑有不同程度的耐药；光滑念珠菌对氟康唑、伊曲康唑的敏感率为79.8％；在四川川北医学院附属医院和川大华西医院检测的396份医院感染念珠菌标本中，白色念珠菌为(川北医附院/华西医院68.1％/70.2％)、热带念珠菌为(14.9％/9.0％)、光滑念珠菌为(5.7％/12.2％)、克柔念珠菌为(3.4％/2.4％)、近平滑念珠菌为(2.1％/1.6％)。这些真菌对两性霉素b的敏感性最高，而对氟康唑有不同程度的耐药。一项在广西桂林医学院附属医院的调查指出，被测的498念珠菌菌株中，白色念珠菌占59.84％，平滑念珠菌占18.27％。念珠菌菌属对氟康唑、伊曲康唑的耐药率较高，分别为22.8％和56.8％，而两性霉素b、5-氟胞嘧啶的耐药率较低，分别为7.9％和7.3％。
抗药性菌株的出现是全世界都要面对的问题。由于目前没有有效的抗真菌疫苗，治疗真菌感染主要依靠各种抗菌素。在没有新药投入市场时，医生多数的做法就是加大用药剂量和混合用药。不幸的是，所有的抗真菌药物都具有细胞毒性，越高浓度越为明显，混合用药正在被热烈讨论。近年来，由于抗菌肽拥有特殊的作用机理，不容易产生耐药性，再加上化学合成工艺的改善，备受各国研究人员的关注。这些抗菌肽包括防御素，cathelicidins，histatins(富组蛋白)和植物环蛋白。因此，开发抗念珠菌的新药是一个有效解决抗药菌株的方法。
技术实现要素：
本发明提出一种抗念珠菌的多肽及其用途、抗念珠菌的药物。
本发明的技术问题通过以下的技术方案予以解决：
一种抗念珠菌的多肽，所述多肽的氨基酸序列包含选自以下的氨基酸序列中的任一条：
seqidno:1：lystrplysleuargtrpcyslysglyglyphevalcyslystrparg；
seqidno:2：lystrplysleuargtrpargcyslysglyglyphevalcyslystrparg；seqidno:3：lystrplysleuargtrpcyslysproprophevalcyslystrparg；
seqidno:4：lystrplysleuargtrpargcysargserserglyvalcyslystrparg；seqidno:5：lystrplysleuargtrpargcysargargserserglyvalcyslystrparg；
seqidno:6：lysglylystrpargglyargcysargargserserglyvalcyslystrparg
seqidno:7：lystrplysleuargtrpargcysargargserserglyvalcyslysproarg
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seqidno:11：lysleuargpheargcysargargserserglyvallystrpargphelys； seqidno:12：lysleuargtrpargargargserserglyvalcyslystrparg。
优选地，所述念珠菌为白色念珠菌、克柔念珠菌和光滑念珠菌中的至少一种。
一种所述的多肽在制备用于治疗念珠菌感染的药物中的用途。
一种抗念珠菌的药物，所述药物中的活性成分为所述的多肽。
本发明的有益效果包括：实验表明，本发明设计的多肽结构简单，具有抑制念珠菌的作用，同时该多肽具有人红细胞溶血率低的优点。
附图说明
图1～图3是本发明具优选实施例中的多肽对人红细胞的溶血试验结果图。
具体实施方式
下面对照附图并结合优选的实施方式对本发明作进一步说明。
本发明提供一种抗念珠菌的多肽，在具体的实施方式中，所述多肽的氨基酸序列包含seqidno:1～seqidno:12所示的氨基酸序列中的任一条。在优选的实施例中，所述多肽的氨基酸序列可以是seqidno:1～seqidno:12所示的氨基酸序列中的任一条。在另一些优选的实施例中，所述多肽的氨基酸序列也可以是在具有seqidno:1～seqidno:12所示的任一连续氨基酸序列的基础上，在n端和/或c端再连接至少一个不影响其抗念珠菌活性的氨基酸残基。
以下，以所述多肽的氨基酸序列选自以下表一的氨基酸序列中的任一条的优选实施例进行说明。
表一：本发明优选实施例的氨基酸序列
同时，本实施例中，还提供了一组比较例，该比较例中的多肽选自以下表二的氨基酸序列中的任一条。
表二：比较例中的氨基酸序列
采用固相多肽合成技术分别合成以上20条多肽，具体来说，首先使用dcm(二氯甲烷)溶胀活化2-氯三苯甲基氯树脂，将含有fmoc(芴甲氧羰酰基)保护基的氨基酸通过酰胺键形成的方法连接到树脂上，然后脱去fmoc保护基，重复数次以上步骤，按照各个氨基酸序列将特定的氨基酸连接到树脂上，最后将多肽从树脂上剪切 下来，通过hplc(高效液相色谱)分离纯化，再利用质谱分析分子量。
将以上20条多肽进行如下抗真菌活性实验：参照美国国家临床实验室标准化委员会(nccls)m27-a的研究方案，首先将被测多肽溶到100μlpbs缓冲液中，然后加入96孔板中两倍稀释，再加入2000个/ml菌体的悬液100ml，37℃培养48小时，以无菌生长的最小稀释浓度作为该多肽的mic(最低抑菌浓度)。测得的以上20条多肽的抗菌活性如下表三所示。
表三：多肽的抗菌活性(mic)(单位：μm)
注：*样品不溶于rpmi溶液；**该菌株为临床耐氟康唑菌株；
-没有进行测试；
candidaalbicans为白色念珠菌；candidakrusei为克柔念珠菌；candidaglabrata为光滑念珠菌。其中，mya-2876，90028，6258，90030为该菌的atcc号码；11b67479-5为香港威尔斯亲王医院菌株档案编号。
将本发明优选实施例中的多肽(即以上氨基酸序列seqidno:1～seqidno:12)进行对人红细胞的溶血实验，具体如下：首先，将50μl各多肽用pbs在 96孔板上进行连续二倍稀释，再在每个孔中加入50μl用pbs稀释到人红细胞的体积分数为1.5％的人红细胞。将96孔板置于37℃，体积分数为5％co2的环境中24小时。培养结束后，把96孔板离心，吸取上清到另一个96孔板中，测量414nm下的吸光率。计算出不同浓度下各多肽的人红细胞溶血率。图1-3是多肽对人红细胞的溶血试验结果图，其中，实验结果为平均值±标准差，实验重复三次。在图1的柱状图中，每个横坐标值对应的柱子从左至右即c1、c2、c3和c4分别表示seqidno:1～seqidno:4所示的多肽的试验结果；在图2的柱状图中，每个横坐标值对应的柱子从左至右即c7、c8、c9和c10分别表示seqidno:7～seqidno:10所示的多肽的试验结果；在图3的柱状图中，每个横坐标值对应的柱子从左至右即c5、c6、c11和c12分别表示seqidno:5、seqidno:6、seqidno:11和seqidno:12所示的多肽的试验结果。
本发明的具体实施方式中的多肽具有20个左右的氨基酸，多肽链较短，容易合成，且多肽的二级结构较为简单，具有抑制念珠菌的作用，同时具有人红细胞溶血率低的优点，而现有的部分抗菌肽，例如cathelicidin，虽具有抗菌性，但是同时它溶血率较高，这样的多肽细胞毒性较大。
本发明还提供一种上述具体实施方式中的任一多肽在制备用于治疗念珠菌感染的药物中的用途。
另外，本发明还提供一种抗念珠菌的药物，其活性成分为上述具体实施方式中的任一多肽。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干等同替代或明显变型，而且性能或用途相同，都应当视为属于本发明的保护范围。