一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法与流程

本发明涉及依鲁替尼及其中间体的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术：

依鲁替尼的化学名称为1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，cas号为936563-96-1，是一种布鲁顿酪氨酸激酶（btk）抑制剂，2013年2月被fda授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为套细胞淋巴瘤(mcl)和白血病(cll)的治疗药物。

依鲁替尼的合成路线较长，目前文献报道的路线主要有以下两条：

1.4-苯氧基苯甲酰氯和丙二腈作用，得到中间体im2。中间体im2和tmsch2n2反应得到中间体3，它和水合肼反应得到咪唑中间体im5。化合物im5在甲酰胺中加热成环得到中间体im6。im6和哌啶醇进行mitsunobu缩合得中间体4，再脱保护得中间体im7。im7与丙烯酰氯酰胺化反应得到依鲁替尼（pan，z.，chemmedchem.，2007，2，58-61）。

2.化合物5为起始原料，用碘代丁二酰亚胺进行碘代反应得到碘代物6，碘代物6与化合物7进行suzuki偶联反应，得到中间体im6。中间体im6与哌啶醇缩合反应得到中间体4，然后脱boc保护得到中间体im7，再与丙烯酰氯反应得依鲁替尼（honigberg，l.，us7514444，2009）。

上述路线主要存在如下问题:

1.路线1用到三甲基硅重氮甲烷（tmsch2n2）,此物具有一定危险性，工业化较为困难（叶锋，cn201210310343.9）；且该路线操作比较繁琐。

2.路线2suzuki偶联反应条件较为苛刻，需要严格的无水无氧操作；且化合物5，以及所用偶联催化剂价格昂贵，成本较大。

技术实现要素：

本发明的目的是为了解决上述方法存在的一些问题，降低成本，简化操作，开发适于工业化生产的合成工艺。

本发明提供了一种依鲁替尼及其关键中间体的合成新方法，具体采用以下步骤进行：

（1）

化合物im4的合成采用一锅化法：（a）四氢呋喃为溶剂，化合物im1与丙二腈在缚酸剂三乙胺的作用下低温反应1-2h；（b）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加三氯氧磷，滴加完毕继续反应1-2h；（c）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加25%-28%的氨水，滴加完毕继续反应1-2h，后滴加水，抽滤所得固体，干燥，可得化合物im4；

其特征在于，步骤（a）（b）（c）为一锅化反应，中间无需任何后处理；步骤（a）中，化合物im1，丙二腈与三乙胺的摩尔比为1：1：1，所述低温为-5-5^oc。步骤（b）中，三氯氧磷滴加的量为1.5摩尔当量，所述低温为-5-5^oc。步骤（c）中，氨水滴加量为5摩尔当量，所述低温为-5-20^oc。

（2）化合物im4与水合肼在溶媒中回流得到im5；其特征在于，化合物im4与水合肼的摩尔比为1：3；溶媒为低级醇类溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇等，优选甲醇，乙醇。

（3）im5与甲酰胺高温反应得到im6。

（4）im6与n-boc羟基哌嗪经mitsunobu缩合，盐酸脱boc保护反应得到中间体im7，中间不需要提纯。

（5）im7与丙烯酸在缩合剂hbtu的作用下酰胺化反应得到依鲁替尼。

具体实施方式：

以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但并不将此理解为本发明的上述内容仅限于以下实施例。

实施例1依鲁替尼及其关键中间体的制备

（1）向250ml三口瓶中加入im1（15.3g，0.066mol），丙二腈（4.4g，0.066mol），四氢呋喃60ml，冰浴冷却至內温-5-5^oc，搅拌下慢慢滴加三乙胺（6.7g，0.066mol），控制內温不超过5^oc，滴完继续搅拌1h。

（2）向上述反应液慢慢滴加三氯氧磷（15.2g，0.099mol），控制內温不超过5^oc，滴完继续搅拌1h。

（3）向上述反应液慢慢滴加25%-28%氨水（47ml），控制內温不超过20^oc，滴完继续搅拌1h，然后滴加水（100ml），滴完继续搅拌0.5h，抽滤，水洗（30mlx3），真空干燥（45^oc，-0.09mpa）过夜，得im4为黄色固体（10.4g，三步总收率60%）。

（4）向50ml圆底烧瓶中加入im4（8.8g，0.034mol），85%水合肼（6.0g，0.102mol）和甲醇（18ml），加热至回流反应1h，冷却至室温，析出固体，过滤，真空干燥（45^oc，-0.09mpa）过夜，得im5（6.0g，64%）。

（5）向100ml圆底烧瓶中加入im5（5.3g，0.019mol）和甲酰胺（60ml），加热至180^oc反应4h，冷却至室温，加入水（60ml），析出固体，过滤，真空干燥（45^oc，-0.09mpa）过夜，得im6（3.8g，66%）。hplc纯度：99.45%。

（6）向250ml三口瓶中依次加入im6（4.5g,0.015mol），n-boc羟基哌嗪（3.6g，0.018mol），三苯基膦（7.9g，0.03mol）和四氢呋喃（45ml），冰浴冷却，搅拌下滴加diad（6.1g，0.03mol），控制温度不超过20摄氏度，滴加完毕后，常温搅拌约5h。往反应瓶中加入45ml浓盐酸，常温搅拌约5h。浓缩除去四氢呋喃，倒入150ml水中，二氯甲烷洗涤，水层用碳酸钾调节ph至中性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得im7（4.0g，69%）。

（7）向100ml三口瓶中依次加入im7（1.5g，0.004mol），丙烯酸（0.3g，0.004mol），hbtu（1.8g，0.005mol），dipea（1.0g，0.008mol）以及二氯甲烷（45ml），常温搅拌约4h，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，异丙醇重结晶得依鲁替尼（0.8g，45%）。