化合物的制备方法与流程

技术特征：

1.一种式I所示化合物的制备方法，其具体制备过程如下：

其中，R¹和R²各自独立地为氢、氯、溴或碘；

步骤1)：化合物II与化合物III在酸/唑类配合物的作用下制备得到中间产物IV的溶液；

步骤2)：向步骤1)制备的溶液中加入化合物V，在酸/唑类配合物的作用下制备得到中间产物VI溶液；

步骤3)：向步骤2)的溶液中缓慢加入过氧化丁酮溶液，制得中间产物VII溶液；

步骤4)：向步骤3)的溶液中缓慢加入乙酸肼溶液，制得化合物VIII；

步骤5)：化合物VIII在酸/唑类配合物作用下与化合物III反应制得化合物I。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述酸/唑类配合物中，所述酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、高氯酸、三氟乙酸、四氟硼酸或六氟磷酸；

所述唑类包括咪唑、N-甲基咪唑、N-苯基咪唑、N-(p-乙酰苯基)-咪唑、2-甲基咪唑、2-苯基咪唑、4-甲基咪唑、4-苯基咪唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-苯基苯并咪唑、4,5-二氰基咪唑或四氮唑。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述酸/唑类配合物包括咪唑三氟甲磺酸盐、N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、N-苯基咪唑三氟甲磺酸盐、4,5-二氰基咪唑或四氮唑。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤1)中化合物II和化合物III溶于溶剂DCM中在0～5℃温度下，加入溶于乙腈的咪唑三氟甲磺酸盐，搅拌反应0.5～1h后得中间产物IV溶液；其中化合物II与化合物III的摩尔比为1:0.8～1.5；化合物II与咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.6～3.0。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2)中，将步骤1)所得中间产物IV溶液升至室温，加入化合物V搅拌均匀后，再加入N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的乙腈溶液，在室温反应1～4h后制备得到中间产物VI溶液；

所述步骤3)中，步骤2)所制备的中间产物VI溶液的温度降至0～5℃，缓慢滴加过氧化丁酮的DCM溶液，制得中间产物VII溶液；

所述步骤4)中，步骤3)所制备的中间产物VII溶液中缓慢加入乙酸肼的甲醇溶液后，缓慢升至室温反应8～12h，经过后处理制备得到化合物VIII；

其中，化合物II与化合物V的摩尔比为1:0.9～1.8；化合物II与N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.6～3.0；化合物II与过氧化丁酮的摩尔比为1:0.7～2；化合物II与乙酸肼的摩尔比为1:1～5。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤5)中，化合物VIII、DCM、乙腈、酸/唑类配合物依次加入反应容器中，溶解后加入化合物III在室温反应0.5～1h，经后处理制得化合物I；其中化合物VIII与化合物III的摩尔比为1:0.8～1.5；化合物VIII与酸/唑类配合物的摩尔比为1:0.6～3.0；

所述酸/唑类配合物为N-苯基咪唑三氟甲磺酸盐、咪唑三氟甲磺酸盐或4,5-二氰基咪唑。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤5)中，所述后处理是指向反应液中加入DCM稀释后，用水洗，水相用DCM萃取后，两步的有机相合并，有机相干燥浓缩后柱层析分离制得化合物I。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤1)中，化合物II的制备过程如下：

步骤11)：化合物II-1与苯甲醛反应制得化合物II-2；

步骤12)：化合物II-2与乙酰丙酸反应制得化合物II-3；

步骤13)：化合物II-3通过脱保护反应制得化合物II-4；

步骤14)：化合物II-4与DMTCl反应制得化合物II。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述步骤11)中，化合物II-1、TsOH溶于THF后，缓慢滴加苯甲醛，在室温反应8～12h后，制得化合物II-2；其中化合物II-1与苯甲醛的摩尔比为1:0.9～1.5；

所述步骤12)中，化合物II-2、DCC、DMAP溶于DCM中，降至0～5℃，缓慢滴加乙酰丙酸，继续反应1～2h，制得化合物II-3；其中化合物II-2与乙酰丙酸的摩尔比为1:1.0～1.5；化合物II-2与DCC的摩尔比为1:1.0～2.0；

所述步骤13)中，化合物II-3在盐酸和甲醇中室温反应1.5～3h脱保护，制得化合物II-4；

所述步骤14)中，化合物II-4在TEA、DMAP存在的条件下，缓慢加入DMTCl的DCM溶液，反应8～12h，后处理制得化合物II，其中化合物II-4与DMTCl的摩尔比为1:0.8～1.5。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，在步骤14)中，所述后处理步骤如下：反应液分别用水、5％碳酸氢钠溶液洗涤后，水相合并，水相用DCM萃取；有机相浓缩柱层析分离得到化合物II。